Sildenafil citrát v léčbě plicní hypertenze

Plicní hypertenze je definována zvýšením středního tlaku v plicnici a zvýšením plicní cévní rezistence. Při specifické léčbě plicní arteriální hypertenze se dosud používaly především látky ze skupiny prostanoidů a antagonistů endotelinových receptorů. Sildenafil je prakticky selektivní inhibitor fosfodiesterázy-5, která se významně vyskytuje v plicním oběhu. Podání sildenafilu vede k inhibici degradace cyklického guanosinmonofosfátu, který je druhým poslem v regulační kaskádě NO. Důsledkem je relaxace buněk hladkého svalstva v cévní stěně a vazodilatace. Sildenafil byl s úspěchem zkoušen v menších nerandomizovaných studiích u různých typů plicní hypertenze a recentně i v randomizované dvojitě slepé klinické studii SUPER-1. Sildenafil bude nepochybně standardní součástí terapeutického schématu u plicní arteriální hypertenze.

Úvod

Plicní hypertenze je syndrom charakterizovaný zvýšením středního tlaku v plicnici nad 25 mmHg v klidu nebo nad 30 mmHg při zátěži a současně zvýšením plicní cévní rezistence nad 3 WU (Woodovy jednotky). Plicní hypertenze může vznikat jako důsledek řady stavů, od prostého přenesení zvýšených tlaků v levém srdci až po komplikovaná rychle progredující primární onemocnění plicních cév s velmi nepříznivou prognózou. Poslední, tzv. Benátská klasifikace dělí chronickou plicní hypertenzi na plicní arteriální hypertenzi (PAH), plicní žilní hypertenzi, plicní hypertenzi při plicních onemocněních, chronickou tromboembolickou plicní hypertenzi a plicní hypertenzi z jiných příčin [1]. Klinické jednotky v každé z pěti uvedených skupin mají do jisté míry podobnou patogenezi, klinický obraz a léčbu.

Přes rozdílné příčiny vzniku plicní hypertenze se na jejím rozvoji podílí jen několik mechanismů, které se vzájemně prolínají. Vazokonstrikce hraje pravděpodobně zásadní iniciální roli. Je důsledkem nadprodukce vazokonstriktorů (serotonin, endotelin-1, tromboxan) a nedostatečné produkce vazodilatátorů (NO, prostacyklin) při poruše funkce cévního endotelu. Vazokonstrikce je následována cévní remodelací s fibrózou intimy a hypertrofií medie plicních arteriol a konečně vznikem trombóz in situ v důsledku ztráty tromborezistence a fibrinolytické kapacity endotelu. Morfologické změny při cévní remodelaci se ve svém konečném stadiu označují jako plexiformní léze. Jsou progresivní a postupně vedou k obstrukci a restrikci plicního cévního řečiště [2].

S farmakoterapií chronické plicní hypertenze jsou zkušenosti především u plicní arteriální hypertenze (PAH). Jedná se o závažné onemocnění charakterizované rychle progredující prekapilární plicní hypertenzí v důsledku primárního postižení plicních arteriol. Vyskytuje se zejména u mladších žen. V histologickém obrazu bývá nález plexiformní arteriopatie. Do skupiny PAH je řazena idiopatická a familiární forma onemocnění a dále řada stavů, v jejichž patogenezi se pravděpodobně uplatňují podobné patofyziologické mechanismy a které jsou podobným způsobem ovlivnitelné farmakoterapií (PAH při systémových onemocněních pojiva, v důsledku zkratových srdečních vad, při jaterních onemocněních, infekci HIV nebo jako následek abúzu anorektik). V poslední době existují rovněž sdělení o možnostech farmakoterapeutické intervence u nemocných s chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí, kteří nejsou indikováni k chirurgické endarterektomii plicnice, nebo u pacientů s hypoxickou plicní hypertenzí.

V léčbě PAH se uplatňuje jednak konvenční farmakoterapie (antikoagulace, léčba srdečního selhání blokátory kalciových kanálů u nemocných se zachovalou vazoreaktivitou) a pak zejména specifická farmakoterapie [3]. Ta zasahuje do patofyziologie onemocnění prostřednictvím ovlivnění působení prostacyklinu (intravenózní, subkutánní, inhalační, případně perorální prostanoidy), endotelinu-1 (perorální antagonisté endotelinových receptorů) a NO (inhibitory fosfodiesterázy). Účinek endogenních vazodilatátorů je zprostředkován cyklickými nukleotidy jako druhými posly. Prostacyklin působí prostřednictvím cAMP (cyklický adenosinmonofosfát), NO prostřednictvím cGMP (cyklický guanosinmonofosfát). Cyklické nukleotidy jsou degradovány hydrolýzou, která je katalyzována fosfodiesterázou. V současné době je známo 11 izoforem fosfodiesterázy s rozdílným výskytem v jednotlivých tkáních [4]. Aktivita jednotlivých izoforem je ovlivnitelná prostřednictvím inhibitorů (tab. 1). Právě zesílení a prodloužení vazodilatačního působení prostanoidů a NO působením inhibitorů fosfodiesteráz se u plicní hypertenze jeví jako slibná terapeutická možnost.

Mechanismus účinku

K objevu sildenafilu v roce 1989 vedla snaha nalézt látku ovlivňující fosfodiesterázu-5 (PDE-5) u nemocných s ischemickou chorobou srdeční. Klinické studie v této indikaci však nebyly úspěšné a objev antiimpotentního působení sildenafilu vedl k jeho využití u poruch erektilní dysfunkce. Úvahy o dalším terapeutickém využití sildenafilu přineslo zjištění, že PDE-5 je exprimována vedle kavernózních těles v řadě dalších tkání, zejména v plicní cirkulaci, koronárních cévách, cévách systémového oběhu, kosterním a viscerálním svalstvu nebo v krevních destičkách [5].

Sildenafil je potentní a prakticky selektivní inhibitor PDE-5 specifické k cGMP. Selektivita k PDE-5 proti PDE-6 je desetinásobná, proti PDE-1 osmdesátinásobná, proti PDE-3 specifické k cAMP a zapojené do kontroly srdeční kontraktility je selektivita 4000násobná. Inhibice degradace cGMP jako druhého posla v regulační kaskádě NO zesiluje zejména relaxaci hladkých svalových vláken a vazodilataci navozenou cGMP (obr. 1) [6].

Díky vysoké selektivitě k PDE-5 ve srovnání s PDE-3 nedochází při podání sildenafilu k elevaci intracelulárního cAMP a tak k nežádoucímu ovlivnění kontraktility myokardu jako u selektivních inhibitorů PDE-3 (milrinon, vesnarimon, enoximon). Sildenafil vede k mírnému poklesu systémového krevního tlaku bez navození reflexní tachykardie a zvyšuje tonus sympatiku v klidu i při zátěži.

V plicní cirkulaci se na regulaci cévní rezistence podílejí izoformy fosfodiesterázy typu 1, 2, 3, 4 a 5. U zdravých dobrovolníků sildenafil významně snižuje plicní hypertenzi indukovanou inhalací hypoxické směsi bez významnějšího ovlivnění systémové krevní tenze. Sildenafil zesiluje a prodlužuje účinek podaného NO. Současné užití sildenafilu a systémově podaných látek schopných uvolňovat NO (amylnitrit) nebo nitrátů je kontraindikováno pro nebezpečí zesílení hypotenzního působení těchto farmak. Vliv sildenafilu na rozvoj plexiformní arteriopatie při plicní hypertenzi není znám.

Farmakokinetické vlastnosti

Sildenafil se vstřebává rychle. Pokud je podán současně s jídlem, dochází k mírnému poklesu absorpce. Maximálních plazmatických hladin je dosaženo průměrně za 60 minut po perorálním podání nalačno. Na plazmatické bílkoviny se sildenafil a jeho hlavní cirkulující metabolit vznikající N-demetylací váže z 96 %. Sildenafil je degradován prostřednictvím cytochromu P-450 izoenzymy CYP3A4 (hlavní cesta) a CYP2C9. Inhibitory těchto mikrozomálních izoenzymů mohou clearance sildenafilu snižovat, induktory naopak zvyšovat. Středně silným induktorem obou zmíněných izoenzymů CYP je rovněž bosentan, duální antagonista receptorů pro endotelin-1, který se používá v léčbě PAH. Kombinace těchto léků vede ke zvýšení clearance sildenafilu a k signifikantnímu snížení jeho plazmatické koncentrace. Nedochází však k významnému ovlivnění systémového krevního tlaku [7].

U nemocných s PAH při dávkování sildenafilu 3x denně 20 mg dosahují plazmatické koncentrace N-demetylovaného cirkulujícího metabolitu zhruba 72 % koncentrace sildenafilu. Profil fosfodiesterázové aktivity tohoto metabolitu je podobný jako u mateřské látky a účinek na PDE-5 ve srovnání se sildenafilem asi 50%. Metabolity sildenafilu jsou vylučovány především stolicí, méně močí. Terminální poločas eliminace je přibližně 4 hodiny.

U zdravých starších jedinců dochází ve srovnání s mladšími dobrovolníky k vzestupu volné plazmatické koncentrace zhruba o 40 %. U nemocných s mírnou a středně těžkou renální insuficiencí nebyla farmakokinetika sildenafilu zásadně změněna, v případě těžké renální insuficience dochází ke snížení clearance přípravku. Pravděpodobně také snížená clearance sildenafilu je odpovědná za zvýšení plazmatické koncentrace o 20–50 % u nemocných s PAH ve srovnání se zdravou populací dobrovolníků. U pacientů s mírnou a středně závažnou jaterní cirhózou je clearance sildenafilu rovněž snížena.

Klinické zkušenosti

Účinek sildenafilu byl u nemocných s plicní hypertenzí prokázán jak při testování akutní vazoreaktivity, tak dlouhodobě. Pokud byl sildenafil podáván současně s NO, vedl k zesílení a prodloužení účinku NO na plicní cirkulaci, k poklesu tlaku v zaklínění, ke zvýšení srdečního výdeje, k poklesu plicní cévní rezistence a bránil vzniku rebound fenoménu po vysazení inhalace NO. Ve srovnání s akutním účinkem iloprostu (analog prostacyklinu) vede samotný sildenafil k méně významnému poklesu středního tlaku v plicnici a plicní cévní rezistence, při podání v kombinaci je však pokles obou hemodynamických parametrů významnější a delší než při samotném iloprostu nebo sildenafilu [8].

Několik menších nerandomizovaných studií dokládá účinek sildenafilu při chronickém podání u pacientů s plicní arteriální hypertenzí. Podání dávek 25–100 mg 3x denně vede ke zlepšení vzdálenosti dosažené při testu šestiminutovou chůzí a k mírnému snížení neinvazivně stanoveného systolického tlaku v plicnici [9].

Sildenafil byl rovněž podáván nemocným s chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí. U některých těchto nemocných kromě mechanické příčiny obstrukce plicního řečiště organizovaným trombotickým materiálem totiž předpokládáme podobně jako u PAH podíl cévní remodelace v neembolizovaných oblastech plicního oběhu. Šestiměsíční podávání sildenafilu vedlo k poklesu středního tlaku v plicnici o 15 %, k poklesu plicní cévní rezistence o 30 % a k vzestupu srdečního výdeje o 17 %. Došlo rovněž ke zlepšení vzdálenosti při testu šestiminutovou chůzí [10].

Sildenafil byl zkoušen také u nemocných s hypoxickou plicní hypertenzí. Tříměsíční perorální léčba sildenafilem u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí a plicní hypertenzí vedla ke zlepšení hemodynamických parametrů a funkční zdatnosti. U pacientů vystavených výškové hypoxii bránil sildenafil rozvoji plicní hypertenze [11].

Existují údaje o kombinační léčbě parenterálními prostanoidy a sildenafilem. Je dokumentováno klinické zlepšení nemocných s PAH léčených kontinuální infuzí epoprostenolu a treprostinilu po přidání sildenafilu, pravděpodobně v důsledku zesílení účinku prostacyklinu [12, 13]. Sildenafil rovněž zlepšuje funkční zdatnost a hemodynamické parametry v kombinaci s inhalačním iloprostem u nemocných, u nichž docházelo ke klinickému zhoršení při léčbě samotným iloprostem [14].

Klíčová data o účinku sildenafilu u dospělých nemocných s PAH přinesla recentně publikovaná randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie SUPER-1 (Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension) [15]. Studie zahrnula celkem 278 nemocných s PAH z 53 center především ve třídě NYHA II a III. Po dobu 12 týdnů byl podáván sildenafil v dávce 3x denně 20 mg, 40 mg, 80 mg, nebo placebo k bazální terapii (diuretika, antikoagulace, blokátory kalciového kanálu, digoxin, případně kyslík). Nemocní byli do jednotlivých skupin randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 : 1. Léčba prostanoidy nebo antagonisty endotelinových receptorů nebyla dovolena. Charakteristika studované populace je uvedena v tab. 2.

Jako primární cíl byla hodnocena změna tolerance fyzické zátěže hodnocená vzdáleností dosaženou při testu šestiminutovou chůzí. Sekundárními cíli byla změna středního tlaku v plicnici, změna stupně dušnosti podle Borgovy škály, změna funkční klasifikace modifikované podle NYHA a doba od randomizace do klinického zhoršení (definováno jako úmrtí, transplantace, hospitalizace pro základní onemocnění nebo nutnost zahájit agresivnější specifickou terapii).

Studii ukončilo celkem 265 nemocných. Prodloužení vzdálenosti při testu šestiminutovou chůzí bylo patrno již ve čtvrtém týdnu a přetrvávalo i v osmém a dvanáctém týdnu. Ve dvanáctém týdnu byla vzdálenost korigovaná placebem ve skupině léčené sildenafilem 3 x 20 mg prodloužena o 45 m, ve skupině léčené sildenafilem 3 x 40 mg byla prodloužena o 46 m a ve skupině léčené dávkou 3 x 80 mg byla prodloužena o 50 m. Zlepšení se týkalo nejen celé populace, ale také jednotlivých analyzovaných podskupin. Aktivně léčené skupiny se zásadně nelišily proti placebové skupině ve změně stupně dušnosti podle Borgovy škály. Sildenafil rovněž signifikantně snížil střední tlak v plicnici a plicní vaskulární rezistenci a vedl ke zvýšení srdečního indexu (tab. 3).

Doba od randomizace do klinického zhoršení se u léčených nemocných signifikantně nelišila proti placebu. Většina příhod spojených s nežádoucími účinky byla nevýznamná. Pouze dvě závažné příhody zaznamenané během studie byly dány do souvislosti s podáváním sildenafilu: dysfunkce levé komory srdeční a posturální hypotenze. Ve studii nebyla pozorována korelace mezi dávkou sildenafilu a hodnocenými ukazateli. Vysvětlením může být kompletní inhibice PDE-5 již nižšími chronicky podávanými dávkami sildenafilu.

Z 265 nemocných, kteří ukončili zaslepenou dvanáctitýdenní fázi, vstoupilo 259 do pokračující prospektivní fáze studie. Pacienti dosud užívající placebo byli vytitrováni na dávku sildenafilu 3 x 80 mg. Celkem 222 nemocných užívalo sildenafil jako monoterapii alespoň 12 měsíců. Vzdálenost při testu šestiminutovou chůzí byla ve 12. týdnu prodloužena průměrně o 48 m proti randomizaci, ve 12. měsíci průměrně o 51 m proti randomizaci.

Perspektivně očekáváme zveřejnění dat o vlivu sildenafilu na prognózu nemocných a o účinku sekvenční kombinační léčby epoprostenolem a sildenafilem.

Indikace

Sildenafil (Revatio™) je určen k perorální léčbě nemocných s plicní arteriální hypertenzí ve funkčním stadiu III modifikované NYHA klasifikace s cílem zlepšit funkční zdatnost. Doporučené dávkování je 3x denně 20 mg v intervalu zhruba 6–8 hodin s jídlem nebo nalačno.

Závěr

Účinek sildenafilu byl ověřován u nemocných s různými formami chronické plicní hypertenze. Donedávna se však jednalo o relativně malé soubory pacientů. Randomizovaná klinická studie SUPER-1 prokázala u nemocných s PAH podobné zlepšení funkční zdatnosti hodnocené testem šestiminutovou chůzí jako při léčbě prostanoidy nebo bosentanem. Studované populace užívající jednotlivá farmaka však nejsou zcela srovnatelné. U pacientů léčených sildenafilem je rovněž dokumentováno zlepšení hemodynamiky. Jak výsledek testu šestiminutovou chůzí, tak hemodynamické parametry jsou nezávislými prediktory prognózy. Lze proto očekávat, že sildenafil se stane pro část nemocných s plicní arteriální hypertenzí lékem volby.