Tiotropium (bromid tiotropia, tiotropium bromid)

CHOPN je jedním z mála onemocnění, u kterých se v pruběhu dalších 20 let celosvětově i v české republice (čR) očekává stále rostoucí morbidita a bohužel i mortalita. Na světě trpí CHOPN přibližně 600 000 000 osob a ročně má CHOPN na svědomí 3 000 000 úmrtí. Kvalifikovaný odhad počtu pacientu s CHOPN v čR se pohybuje kolem 800 000, v čR v posledních 5 letech na CHOPN ročně zemřelo kolem 2 000 pacientu. CHOPN se tak stala nejenom medicínským, ale také sociálním a ekonomickým celosvětovým problémem.

Úvod

CHOPN je jedním z mála onemocnění, u kterých se v pruběhu dalších 20 let celosvětově i v české republice (čR) očekává stále rostoucí morbidita a bohužel i mortalita. Na světě trpí CHOPN přibližně 600 000 000 osob a ročně má CHOPN na svědomí 3 000 000 úmrtí. Kvalifikovaný odhad počtu pacientu s CHOPN v čR se pohybuje kolem 800 000, v čR v posledních 5 letech na CHOPN ročně zemřelo kolem 2 000 pacientu. CHOPN se tak stala nejenom medicínským, ale také sociálním a ekonomickým celosvětovým problémem.

CHOPN je nemoc teoreticky snadno preventabilní (nikdy nezačít kouřit a vyhnout se možným škodlivinám v pracovním prostředí) a poměrně snadno diagnostikovatelná (stačí anamnéza a prukaz ireverzibilní bronchiální obstrukce), ale i přes pokroky současné medicínské vědy je dosud obtížně léčitelná. Již z těchto duvodu vznikla celosvětová iniciativa GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), která v roce 2001 vydala svuj základní písemný dokument [1], jehož česká verze byla díky čOPN (české občanské sdružení proti chronické obstrukční plicní nemoci) záhy vydána [2]. GOLD vydala v roce 2003 novelizaci svého základního dokumentu [3], ve kterém zohlednila na základě medicíny založené na dukazech nové poznatky za poslední 3 roky. I v čR byly recentně publikovány základní změny ve strategii diagnostiky, léčby a prevence CHOPN [4,5]. Z medicíny založené na dukazech vycházející a zároveň velmi didaktický pohled na komplexní problematiku CHOPN přináší expertní systém britských lékařu NICE (National Institute for Clinical Excellence) [6].

Komplexní revize celého základního dokumentu GOLD je plánována na rok 2006. Hlavními cíli léčby CHOPN jsou a zustávají prevence progrese nemoci, odstranění příznaku, zlepšení tolerance fyzické námahy, zlepšení kvality života, prevence a léčba komplikací, prevence a léčba exacerbací a redukce úmrtnosti. Novelizace GOLD v roce 2003 přinesla pro praxi srozumitelnější rozdělení stadií CHOPN na lehké stadium – I, střední stadium – II, těžké stadium – III a velmi těžké stadium – IV. Klasifikace CHOPN do čtyř stadií umožňuje jednotný léčebný přístup (tab. 1) [3–6], který je však nutno prosadit do široké medicínské praxe i v čR.

Diagnostika a klasifikace CHOPN je založena na zhodnocení tíže obstrukce dýchacích cest na základě spirometrického vyšetření, které je časově nenáročné, široce dostupné a navíc relativně levné. Stanovují se postbronchodilatační hodnoty usilovné vitální kapacity (FVC), usilovně vydechnutého objemu za 1. sekundu (FEV1) a poměr FEV1 /FVC v % (Tiffeneauuv index). Přitěžující okolností při stanovení tíže CHOPN je prukaz nejzávažnějších komplikací CHOPN, tj. prukaz plicní hypertenze (PH), cor pulmonale (CP) a chronické respirační insuficience (RI). Na opakovaných měřeních FEV1 je dosud založena monitorace CHOPN, ale i prukaz reverzibility obstrukce, a tím i účinek jednotlivých farmak, ať se jedná o bronchodilatancia či o inhalační kortikosteroidy. Meziroční pokles hodnoty FEV1 slouží jako vhodný prediktivní ukazatel akcelerace progrese CHOPN. Progrese bronchiální obstrukce a pokles plicní elasticity má za následek zhoršení mechaniky plicní ventilace vedoucí ke statické a dynamické plicní hyperinflaci. Pro hyperinflaci svědčí zvýšení hodnoty funkční reziduální kapacity (FRC) s recipročním snížením hodnoty inspirační vitální kapacity (IVC), kterou mužeme měřit přímo ze spirometrie. Hyperinflace se výrazně podílí na zhoršení tolerance fyzické zátěže a vede ke zhoršení kvality života nemocných s CHOPN. Pokud dojde ke snížení plicní hyperinflace chirurgickou (volum-reduktivní operace) nebo farmakologickou cestou, dojde ke zlepšení tolerance fyzické zátěže [7,8].

CHOPN je navíc onemocněním postihujícím nejenom dýchací cesty a plicní parenchym, ale je onemocněním, které má i systémové, tj. extrapulmonální projevy, kde dominuje ztráta hmoty příčně pruhovaných svalu s jejich sníženou výkonností, což má další negativní vliv na toleranci fyzické zátěže. Celkovou toleranci fyzické zátěže lze měřit mj. šestiminutovým testem chuzí (6-MWT). Sledování plicní hyperinflace a míry tolerance fyzické zátěže spolu s mírou dyspnoe při běžných denních aktivitách (TDI – transition dyspnea index) by mělo být součástí nejenom dlouhodobého sledování pacientu s CHOPN [9], ale i mírou účinnosti farmak pro léčbu CHOPN. Dalším longitudinálním ukazatelem účinnosti farmakologické i nefarmakologické léčby je sledování frekvence exacerbací a zhodnocení kvality života pacientu s CHOPN.

Od stadia II – středně těžká CHOPN – je indikováno pravidelné podávání bronchodilatancií. Přednost je dávána inhalačním bronchodilatanciím; pokud tato nejsou k dispozici nebo nemocný dobře nezvládá inhalační techniku, je nutno perorálně podávat methylxantiny (teofyliny) s prodlouženým účinkem. Inhalační bronchodilatancia s krátkodobým účinkem, tj. b2-mimetika (fenoterol, salbutamol, terbutalin) a anticholinergikum (ipratropium bromid) je nutno podávat 4x denně, neboť doba jejich účinku je 4, resp. 6 hodin. Klinickými studiemi bylo prokázáno, že podávání inhalačních bronchodilatancií s dlouhodobým účinkem, kam se řadí inhalační b2-mimetika s dlouhodobým účinkem (LABA, tj. formoterol a salmeterol) a nové inhalační anticholinergikum s dlouhodobým účinkem (tiotropium), je účinnější. Přechod z bronchodilatancií s krátkodobým účinkem na bronchodilatancia s dlouhodobým účinkem je doporučen, pokud má pacient při dobré compliance a dobré adherenci k léčbě obtíže a pokud má časté exacerbace, tj. dvě a více exacerbací ročně [6]. Od stadia III – těžká CHOPN – se ke stávající léčbě bronchodilatancii přidávají inhalační kortikosteroidy (IKS). Od stadia II – středně těžká CHOPN – je doporučována rehabilitace. Dlouhodobá domácí oxygenoterapie a eventuální chirurgická léčba jsou určeny pro stadium IV – velmi těžká CHOPN. Pro všechna stadia CHOPN je základní a imperativní podmínkou účinné léčby zanechání kouření tabáku.

Mechanismus účinku

Cholinergní teorie bronchiální obstrukce je známa 200 let, ale přírodní anticholinergika byla v léčbě dušnosti užívána již před 2000 lety [10]. Dnes je u nemocných s CHOPN prokázáno, že pouze cholinergní mechanismus bronchokonstrikce je plně reverzibilní [11]. U lidí byly v plicích identifikovány tři subtypy muskarinových receptoru (M1, M2 a M3) s odlišnými fyziologickými funkcemi [12] (obr. 1). Muskarinové receptory M1, které jsou lokalizovány v parasympatických gangliích, usnadňují neurotransmisi acetylcholinu. Jejich aktivace usnadňuje cholinergní přenos, jejich blokáda neurotransmisi zastavuje. Muskarinové receptory M2, které byly nalezeny v myokardu a v hladkých svalech, pusobí negativní zpětnou vazbou na uvolňování acetylcholinu. Jejich aktivace tlumí uvolňování acetylcholinu, jejich blokáda zpusobuje zvýšení produkce acetylcholinu v dýchacích cestách, což má za následek pěti- až osminásobné zvýšení bronchokonstrikce navozené vagem. Aktivace muskarinových receptoru M3 v dýchacích cestách navozuje konstrikci hladkých svalu a zvýšení sekrece hlenových žlázek. Blokádou tohoto výkonného receptoru dojde ke snížení vagového tonu v dýchacích cestách. V humánních pruduškách byl ještě indentifikován muskarinový receptor M4, ale jeho funkce dosud není známa. Ideální anticholinergikum pro léčbu CHOPN bude preferenčně antagonizovat činnost receptoru M1 a M3, či pouze činnost receptoru M3, a současně bude mít minimální afinitu k receptoru M2 [12]. V léčbě CHOPN je široce používaným inhalačním anticholinergikem ipratropium bromid, který je neselektivním antagonistou všech muskarinových receptoru, což přináší interferenci bronchodilatačního účinku se zvýšeným uvolňováním acetylcholinu z M2-receptoru. Účinek ipratropia bromidu trvá maximálně 6 hodin, proto je nutno podávat jej 4x denně. Inhalační cestou podávaný tiotropium bromid je selektivní, kompetitivní reverzibilní antagonista M1- a M3-receptoru s pusobením 24 hodin. Tiotropium má stejnou vazebnou afinitu ke všem typum muskarinových receptoru (disociační konstanta je 0,014–0,041 nmol/l), ale jeho disociace z M2-receptoru je rychlá (t1/2 – poločas disociace – je 3,6 h), kdežto z M1- a M3-receptoru je disociace pomalá (t1/2 pro M1 je 14,6 h a pro M3 je 34,7 h). Tiotropium je tedy kineticky selektivní [12,13] (viz tab. 2), což přináší ve srovnání s ipratropiem větší a delší účinek umožňující jeho podávání 1x za 24 hodin.

Farmakokinetické vlastnosti

Tiotropium je achirální kvarterní amoniová sul. Bílý až žlutobílý krystalický prášek tiotropia je špatně rozpustný ve vodě, volně rozpustný v dimethylsulfoxidu, rozpustný v methanolu, je opticky inaktivní. Tiotropium se podává ve formě prášku k inhalaci v tvrdých tobolkách, které obsahují 5,5 mg krystalické laktózy. Pro inhalaci tiotropia byl vyvinut nový inhalační systém HandiHaler (obr. 3), jehož výhodou je velmi nízký vnitřní odpor, jenž umožňuje dosáhnout optimální inhalace léčiva i při nízkých hodnotách inspiračního prutoku (PIF) již nad 25 l/min. Studiemi in vitro je prokázáno, že dodaná dávka tiotropia představuje kolem 60 % nominální dávky s podílem respirabilní frakce (FPF) kolem 20 % nominální dávky. Maximum dodané dávky tiotropia je deponováno do gastrointestinálního traktu a menší část do pruduškového stromu. Tiotropium se špatně vstřebává z gastrointestinálního traktu, celková biologická dostupnost zkoumaná na zdravých dobrovolnících představuje pouze 2–3 % z perorálně podaného roztoku. Absolutní biologická dostupnost 19,5 % po inhalaci prášku tiotropia u mladých zdravých dobrovolníku naznačuje, že podíl, který se dostává do plic, má vysokou biologickou dostupnost. Maximální plazmatické koncentrace tiotropia 17–19 pg/ml je dosaženo za 5 minut po inhalaci dávky 18 mg. Absorpce tiotropia není ovlivnitelná potravou. Tiotropium je ze 72 % vázáno na plazmatické proteiny a jeho distribuční objem je 32 l/kg. Tiotropium neproniká hematoencefalickou bariérou.

Rozsah biotransformace tiotropia je nízký, po intravenózním podání mladým zdravým dobrovolníkum je 74 % podané dávky v nezměněné podobě vylučováno močí. Ester tiotropia je neenzymaticky štěpen na N-methylskopin a na kyselinu dithienylglykolovou. Oba produkty biotransformace jsou biologicky inaktivní a již dále nepusobí na muskarinové receptory. Méně než 20 % intravenózně podané dávky tiotropia je metabolizováno oxidací závislou na cytochromu P-450 a následnou konjugací s glutathionem na metabolity II. řádu. Tuto enzymatickou cestu lze inhibovat inhibitory CYP 2D6 a 3A4, jako je chinidin, ketoconazol a gestogen. Celková clearance tiotropia po intravenózním podání mladým zdravým dobrovolníkum je 880 ml/min. s 22% interindividuální variabilitou.

Terminální biologický poločas eliminace tiotropia nastává mezi 5.–6. dnem po inhalaci. Po inhalačním podání tiotropia je močí vyloučeno 14 % dávky, zbytek představující nevstřebaný lék ze střeva je vyloučen stolicí. U pacientu s CHOPN je farmakokinetického rovnovážného stavu dosaženo za 2–3 týdny bez jeho další kumulace. Vylučování tiotropia močí je sníženo u pacientu s CHOPN v seniorském věku, avšak beze změny jeho plazmatických koncentrací. Proti tomu u pacientu se středně těžkou až těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu pod 50 ml/min.) dochází po intravenózním i po inhalačním podání tiotropia až ke zdvojnásobení plazmatických koncentrací léčiva. Jaterní insuficience nemá významný vliv na farmakokinetiku tiotropia.

Klinické zkušenosti

V prvých klinických studiích, ve kterých byl zkoumán u nemocných s astmatem účinek tiotropia v závislosti na dávce, byl prokázán bronchodilatační a protektivní účinek tiotropia v dávce 10, 40 a 80 mg proti metacholinem navozené bronchokonstrikci. Bronchodilatační účinek tiotropia nastupuje do 30 minut po podání první dávky, bronchoprotektivní účinek před metacholinem nastupuje za 2 hodiny po podání dávky a přetrvává nejméně 24 hodin [14]. Další dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, zkřížená studie u nemocných s CHOPN prokázala, že maximálního účinku tiotropia je dosaženo za 4 hodiny po jeho aplikaci a účinek přetrvával i po 72 hodinách po podání [15]. V jiné studii byl srovnáván bronchodilatační účinek tiotropia v dávkách 9–36 mg [16]. Závěry studie vedly k doporučení používat dávku 18 mg tiotropia pro další studie.

Do 92denní randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie bylo zařazeno 470 pacientu s CHOPN, ve kterých byla primární proměnnou změna FEV1 měřená za 24 hodin po podání dávky tiotropia (trough FEV1). Studie prokázala signifikantní zlepšení trough FEV1 u pacientu léčených tiotropiem ve srovnání s placebem. Do dvou identických randomizovaných dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií trvajících 1 rok bylo zařazeno celkem 921 pacientu se stabilizovanou středně těžkou CHOPN. Bylo prokázáno, že tiotropium je schopno zastavit progresi obstrukce u CHOPN, díky snížení hyperinflace plic zlepšuje toleranci fyzické zátěže, snižuje četnost a tíži exacerbací CHOPN a zlepšuje kvalitu života nemocných [18,19].

Do 13týdenní randomizované, dvojitě zaslepené studie srovnávající účinnost a bezpečnost tiotropia s ipratropiem bylo zařazeno 288 pacientu s CHOPN [20]. Výsledky studie prokázaly signifikantní zlepšení výchozích hodnot FEV1 a snížení dávek salbutamolu, který byl podáván jako záchranný inhalační lék u pacientu dostávajících tiotropium ve srovnání s pacienty dostávajícími ipratropium. četnost exacerbací i četnost nejčastějšího nežádoucího účinku, kterým je suchost v ústech, byly u obou skupin stejné. Pacienti zařazení do výše zmíněné studie pokračovali ve studii v celkové délce 1 rok a výsledky byly kombinovány s výsledky další studie se stejným uspořádáním srovnávajícím účinnost tiotropia podávaného 356 pacientum v dávce 18 mg/den a ipratropia podávaného 179 pacientum v dávce 40 mg 4x denně [21]. Roční podávání tiotropia vedlo ve srovnání s podáváním ipratropia k signifikantnímu zlepšení dušnosti hodnocené indexem přechodné dušnosti (TDI), ke zlepšení kvality života a ke snížení pravděpodobnosti další exacerbace.

Účinnost tiotropia byla srovnávána v šestiměsíční placebem kontrolované studii se salmeterolem, do které bylo randomizováno 623 pacientu se středně těžkou až těžkou CHOPN [22,23]. Tiotropium bylo podáváno v dávce 18 mg/den, salmeterol v dávce 50 mg 2x denně pomocí aerosolového dávkovače. Po šestiměsíční léčbě byla ve skupině dostávající tiotropium hodnota trough FEV1 signifikantně větší než ve skupině dostávající salmeterol. Zlepšení skóre dušnosti přineslo podávání tiotropia, ne však podávání salmeterolu. Rovněž signifikantně větší zlepšení hodnoty večerní PEF a signifikantně větší zlepšení kvality života bylo prokázáno ve skupině dostávající tiotropium ve srovnání se skupinou dostávající salmeterol. Při dlouhodobém podávání tiotropia nedochází k rozvoji tolerance na jeho účinky. Recentně publikované výsledky krátkodobých (28, resp. 42 dní trvajících) klinických studií potvrzují, že tiotropium v dávce 18 mg/den ve srovnání s placebem redukuje statickou i dynamickou plicní hyperinflaci a zlepšuje toleranci fyzické zátěže [24,25].

Z výsledku klinických studií s pacienty s CHOPN vyplývá, že tiotropium zlepšuje funkci plic, redukuje exacerbace, přináší klinicky významné zlepšení dušnosti, zlepšení kvality života a zlepšení celkového zdravotního stavu ve srovnání s placebem a ipratropiem. Tiotropium též signifikantně zlepšuje plicní funkci ve srovnání se salmeterolem. Tiotropium významně zlepšuje toleranci fyzické zátěže. Z těchto duvodu tiotropium v reálném životě nemocných s CHOPN zásadním zpusobem redukuje progresi jejich celoživotní nemoci, a tím přispívá ke snížení invalidizace handicapovaných nemocných s CHOPN [26].

Indikace

Tiotropium je indikováno jako bronchodilatační lék k udržovací léčbě všech forem CHOPN dospělých od 18 let věku.

V české republice má v současné době tiotropium preskripční omezení. Tiotropium je povoleno jen pro léčbu nemocných s CHOPN stadia III–IV. Navíc je jeho preskripce omezena lékařskou odborností (pneumolog) a základní podmínkou jeho indikace je současné nekuřáctví pacientu. Nový návrh čPFS na limitaci preskripce tiotropia („P") zní: „Léčbu tiotropiem indikuje pneumolog (TRN) u nemocných s diagnózou CHOPN stadia II, III, IV, kteří dodržují léčebný režim včetně zákazu kouření. Návrh vychází z celosvětových doporučení [3,6] a umožnění léčby tiotropiem pacientu se středně těžkou CHOPN (stadium II) příznivě ovlivní pruběh nemoci u pacientu, kteří jsou většinou ještě v produktivním věku."

Nežádoucí účinky

Inhalačně podané tiotropium má minimální nežádoucí účinky typické pro všechna inhalační anticholinergika. Nejčastějším nežádoucím účinkem je suchost v ústech, která se vyskytovala nejčastěji v pruběhu 3.–5. týdne léčby u 14 % pacientu zařazených do klinických studií. Suchost v ústech byla většinou mírná a často vymizela v pruběhu léčby. Mezi časté nežádoucí účinky patří zácpa, kandidóza, faryngitida a sinusitida. Jako vzácný nežádoucí účinek se vyskytla supraventrikulární tachykardie a fibrilace síní, obtíže při močení a retence moči postihující starší muže s dispozičními faktory, jako je hyperplazie prostaty.

Tiotropium nemá nežádoucí interakce s ostatními léčivy podávanými při léčbě CHOPN nebo u komorbidit. Při léčbě tiotropiem však není vhodné pravidelné podávání jiných přípravku obsahujících inhalační anticholinergika. Toto omezení se ovšem netýká léčby exacerbace CHOPN.

Opatrnosti je třeba pouze u nemocných s těžkým postižením funkce ledvin (clearance kreatininu pod 50 ml/min.).

Dávkování

Je doporučeno inhalovat obsah jedné tobolky s odměřenou dávkou 18 mg tiotropia 1x denně vždy ve stejnou denní dobu pomocí inhalační pomucky HandiHaler (obr. 3). Uvolněná dávka tiotropia je 10 mg.

Závěr

Tiotropium bromid je inhalačně podávané anticholinergikum s dlouhodobým 24hodinovým účinkem. Tiotropium je zatím jediné léčivo, které je schopno zpomalit progresi CHOPN, čímž zlepšuje reálný život pacientu s CHOPN. Proto je indikováno pro léčbu CHOPN od středně těžkého stadia. Tiotropium lze podávat s ostatními léčivy užívanými v léčbě CHOPN s výjimkou pravidelného podávání ostatních anticholinergik.