Přeskočit na obsah

Transdermální náplasti – nová metoda kombinované hormonální kontracepce

I v současnosti zustávají neplánovaná těhotenství problémem v celém světě. V USA je z přibližně 6 milionu otěhotnění ročně polovina považována za neplánovaná, a tudíž i nechtěná, a přibližně 1,2 milionu těchto těhotenství končí přerušením. Kombinovaná perorální kontraceptiva (COC) jsou i přes svoji bezpečnost a spolehlivost příčinou až 1 milionu otěhotnění, která jsou zpusobena spíše selháním uživatelky nežli metody samotné. Nejčastěji se jedná o nesprávné nebo nepravidelné užívání nebo o náhlé vysazení tablet bez náhrady jinou účinnou kontracepční metodou [1,2,3]. Kombinovaná perorální kontraceptiva byla zavedena do širokého používání v USA před více než 40 lety; vubec první COC bylo uvedeno do praxe pod názvem Enovid již v roce 1956 [4]. Vysoká obliba COC se v poslední době začíná postupně snižovat. Např. v roce 1982 používalo COC 31 % žen, zatímco v roce 1995 používalo tuto metodu kontracepce již pouze 27 % žen. Podobně se také snižuje používání jiných kontracepčních metod, jako např. nitroděložních tělísek (IUD). Toto snížené používání ruzných forem kontracepce je také duvodem, proč se počet nechtěných těhotenství začíná postupně zvyšovat [5,6]. V poslední době se objevily nové kontracepční hormonální metody upřednostňované ženami, které perorální podávání z jakéhokoliv duvodu odmítají. Jedná se o kombinované injekční přípravky, jejichž účinnost přetrvává několik měsícu, podkožní implantáty s účinností přetrvávající až několik let a vaginální kroužky obsahující oba pohlavní hormony. Nejnovější metodou plánovaného rodičovství jsou kombinované transdermální náplasti. Jejich účinnost a spolehlivost je srovnatelná s COC, a ani rasa ani věk spolehlivost neovlivňují. Udává se však, že tento druh kontracepce častěji selhává u obézních žen s tělesnou hmotností vyšší než 90 kg [7,8]. Protože se jedná o zcela novou metodu, bylo potřeba sledovat její spolehlivost.

I v současnosti zustávají neplánovaná těhotenství problémem v celém světě. V USA je z přibližně 6 milionu otěhotnění ročně polovina považována za neplánovaná, a tudíž i nechtěná, a přibližně 1,2 milionu těchto těhotenství končí přerušením. Kombinovaná perorální kontraceptiva (COC) jsou i přes svoji bezpečnost a spolehlivost příčinou až 1 milionu otěhotnění, která jsou zpusobena spíše selháním uživatelky nežli metody samotné. Nejčastěji se jedná o nesprávné nebo nepravidelné užívání nebo o náhlé vysazení tablet bez náhrady jinou účinnou kontracepční metodou [1,2,3].

Kombinovaná perorální kontraceptiva byla zavedena do širokého používání v USA před více než 40 lety; vubec první COC bylo uvedeno do praxe pod názvem Enovid již v roce 1956 [4].  Vysoká obliba COC se v poslední době začíná postupně snižovat. Např. v roce 1982 používalo COC 31 % žen, zatímco v roce 1995 používalo tuto metodu kontracepce již pouze 27 % žen. Podobně se také snižuje používání jiných kontracepčních metod, jako např. nitroděložních tělísek (IUD). Toto snížené používání ruzných forem kontracepce je také duvodem, proč se počet nechtěných těhotenství začíná postupně zvyšovat [5,6].

V poslední době se objevily nové kontracepční hormonální metody upřednostňované ženami, které perorální podávání z jakéhokoliv duvodu odmítají. Jedná se o kombinované injekční přípravky, jejichž účinnost přetrvává několik měsícu, podkožní implantáty s účinností přetrvávající až několik let a vaginální kroužky obsahující oba pohlavní hormony. Nejnovější metodou plánovaného rodičovství jsou kombinované transdermální náplasti. Jejich účinnost a spolehlivost je srovnatelná s COC, a ani rasa ani věk spolehlivost neovlivňují. Udává se však, že tento druh kontracepce častěji selhává u obézních žen s tělesnou hmotností vyšší než 90 kg [7,8]. Protože se jedná o zcela novou metodu, bylo potřeba sledovat její spolehlivost. 

V multicentrické studii Ziemana a kol. sledující 3 190 žen ve 22 155 cyklech bylo zaznamenáno 15 selhání. Korigovaný a nekorigovaný Pearluv index byl významně nižší (0,7), než je obvyklé u COC (0,9). Pokud jde o selhání, ve třech případech se jednalo o chybu uživatelky. U zbývajících 12 selhání bylo dalších pět zaznamenáno u žen s tělesnou hmotností vyšší než 90 kg, zatímco u žen s nižší hmotností nebyly zaznamenány žádné rozdíly ve spolehlivosti [7].

Medikované náplasti se lepí na očištěnou pokožku horní poloviny těla jednou týdně. Pro jeden cyklus jsou tedy potřeba tři náplasti; po poslední z nich následuje jeden týden bez náplasti [8].

Morfologie epidermis

Tloušťka epidermis je ruzná podle lokalizace (např. rty, víčka, trup, paže), obvykle se pohybuje v rozmezí od 0,06 do 0,8 mm. Nejsilnější je na chodidle, kde dosahuje až 2 mm [9,10].

Normální epidermis je tvořena vrstevnatým dlaždicovým rohovějícím epitelem, který je tvořen epitelovými buňkami keratinocyty, dále mezenchymovými buňkami (tzv. Langerhansovými buňkami) a buňkami neuroektodermálního puvodu (melanocyty a buňkami Merkelovými).

V epidermis je možno rozlišit 4 vrstvy. Od báze k povrchu jsou označovány stratum basale, stratum spinosum, stratum granulosum a stratum corneum. První tři vrstvy jsou také označovány jako stratum Malpighii. Každá z těchto vrstev je charakterizovaná přítomností diferencovaných buněk v daném stadiu zralosti. Stratum corneum je tvořeno několika vrstvami bezjaderných, plochých, hustě na sebe kladených a zrohovatělých, mrtvých buněk, tzv. korneocytu, které se na povrchu neustále olupují [10,11].

Nedělitelnou součástí kuže jsou také vlasové folikuly, ekrinní a apokrinní potní žlázy a mazové žlázy. Proces přeměny sférických buněk ve stratum basale do plochých, keratinem naplněných mrtvých buněk ve stratum corneum se nazývá keratinizace. Bylo zjištěno, že normální migrační čas buněk od dermoepidermální hranice v stratum basale až k buňkám ve stratum corneum  je asi 13 dní. Dalších 13 dní setrvávají buňky ve stratum corneum, na jehož povrchu se konečně odlupují. Znamená to tedy, že lidská kuže se obnoví za přibližně 26 dní [11].

Buněčné mitózy v bazální vrstvě jsou zpomalovány hormonem chalonem, jehož účinnost je zvyšována přítomností adrenalinu. Protože se adrenalin nejvíce tvoří během dne, má kuže tendenci „rust" rychleji během noci.

I když doba výměny celé epidermis trvá 26 dní, není možné ponechat jednu náplast (v níž by byl dostatečný obsah obou hormonu) po celou potřebnou dobu, tj. 21 dní. V tomto případě by se totiž vytvořila prakticky další vrstva nalepená na náplasti, která by byla tvořena pouze nalepenými odloupnutými buňkami.

Charakteristika náplasti

Kontracepční náplast (kombinace ethinylestradiol/norelgestromin – Evra, Janssen) je transdermální systém o ploše 20 cm2, který je složen ze tří vrstev: zevní (ochranné) vrstvy, medikované adhezivní vrstvy a krycí vrstvy, která se odstraní těsně před aplikací. Medikovaná adhezivní vrstva obsahuje jak estrogen, tak progestin. Adhezivní vrstva dobře přilne ke kuži a vydrží ve výborném funkčním stavu přilepená na pokožce více než týden. Vzhledem k lepší compliance se však vyměňuje každý týden [7,12].

V kontrolované studii Abramse a kol. [13] byla studována přilnavost náplasti k pokožce. Bylo sledováno 70 552 náplastí a bylo zjištěno, že z tohoto množství muselo být nahrazeno pouze 4,7 % náplastí; z toho 1,8 % kvuli úplnému odlepení a 2,9 % kvuli částečnému odlepení. U dalších 4 877 náplastí, které byly používány v horkém a vlhkém klimatu, muselo být nahrazeno 1,7 % kvuli úplnému odlepení a 2,6 % kvuli částečnému odlepení. Pouze jedna náplast z 87 (tj. 1,1 %)  musela být nahrazena kvuli mimořádné námaze spojené se značným pocením. Lze tudíž uzavřít, že přilnavost náplastí je velmi dobrá a teplota, vlhkost ani fyzická zátěž ji neovlivňují [13,14].

I v případě, že je náplast ponechána na kuži déle, je plazmatická koncentrace obou hormonu udržována v konstantních účinných mezích po celých deset dnu, což poskytuje určitou rezervu pro opožděnou výměnu náplasti. Tyto účinné koncentrace nejsou ovlivněny ani umístěním náplasti na těle (např. břicho, hýždě, horní paže a hrudník, s výjimkou kuže prsu, kam se náplast nikdy nelepí), ani měnícími se podmínkami prostředí, jako např. horkem v sauně, vlhkostí, námahou nebo ponořením do chladné vody apod. [14,15]. Z uvedeného je zřejmé, že žena používající tuto formu kontracepce není nikterak omezována ve své denní aktivitě a hygienických zvyklostech. Kromě toho dochází jen k nepatrné (£20%) akumulaci obou hormonu při kontinuálním používání náplasti [16].

Dávková proporcionalita při ruzných velikostech náplasti

V jedné studii [17] byly srovnávány  plochy tří náplastí. Plocha náplasti první skupiny byla 10 cm2, druhé 15 cm2 a třetí 20 cm2. Dávkově normalizovaný AUC poměr pro náplasti uvedených ploch byl 80–125 %, což potvrzuje dávkovou proporcionalitu. To znamená, že množství ethinylestradiolu a norelgestrominu je absorbováno z náplasti proporcionálně k velikosti plochy náplasti. V případě náplasti s touto kombinací je velikost plochy náplasti 20 cm2. Tato náplast uvolňuje standardně do systémové cirkulace každý den 150 mg

norelgestrominu a 20 mg ethinylestradiolu. Po jednorázové i opakované aplikaci náplasti byla denní sérová koncentrace norelgestrominu i ethinylestradiolu vyjádřena jako AUC srovnatelná s perorální aplikací jedné tablety, tj. 250 mg norgestimatu a 35 mg ethinylestradiolu s tím rozdílem, že nebylo pozorováno žádné koncentrační maximum, které vždy charakteristicky nastupuje po aplikaci perorální. Kromě toho je profil plazmatických koncentrací hormonu uvolňovaných z náplasti, na rozdíl od perorální formy, pro kterou je charakteristické kolísání hladin v pruběhu jednoho dne, velmi stabilní [18].

Klinicko-farmakologická charakteristika

Kontracepční náplast, podobně jako současná COC, obsahuje oba ženské pohlavní hormony. Jedná se o jediný v současnosti používaný syntetický estrogen, ethinylestradiol, a současně s ním obsahují tyto kontracepční náplasti nejnovější progestin norelgestromin. Zatímco kinetika ethinylestradiolu po perorálním nebo injekčním podání je dobře prostudována [19],  kinetika norelgestrominu je dosud velmi málo známa. Navíc kinetické parametry obou těchto hormonu po aplikaci ve formě náplastí nejsou dosud známy vubec.

Norelgestromin je vlastně nejduležitějším primárním aktivním metabolitem parentní látky norgestimatu. Norgestimat je totiž v organismu velmi rychle metabolizován, zvláště ve sliznici žaludku a tenkého střeva, stejně jako v endoplazmatickém retikulu hepatocytu, na tři účinné metabolity [20,21]. Norelgestrominu jako primárního aktivního metabolitu  norgestimatu se tvoří největší množství (přibližně 80 % všech aktivních metabolitu). Výrazně méně (asi 20 %) se tvoří sekundárního aktivního metabolitu norgestrelu, resp. levonorgestrelu, který se na farmakologické aktivitě norgestimatu podílí jen málo, a posledního aktivního metabolitu, tzv. levonorgestrel-17b-acetátu, se tvoří pouhé jedno procento, takže jeho příspěvek ke kontracepčním účinkum norgestimatu je zcela zanedbatelný.

Prvním metabolitem je tedy norelgestromin, který byl puvodně nazýván

17-deacetylnorgestimat nebo správněji chemickým označením levonorgestrel-3-oxim. V současné době je obecně akceptován název norelgestromin, čímž byla častá záměna s levonorgestrelem po stránce terminologické i farmakologické konečně překonána [21–23].

Farmakologická aktivita obou hormonu v náplasti je vztahována k množství speciálního globulinu SHBG (sex hormone-binding globulin), který cirkuluje v organismu. Ethinylestradiol zpusobuje význačné zvýšení hladin SHBG, čímž se zvyšuje množství progestinu vázaného na SHBG v závislosti na jeho afinitě k této bílkovině a snižuje se množství volného progestinu. Snížené množství progestinu nevázaného na SHBG vede ke snížení jeho farmakologické aktivity a naopak.

Je známo [18,19,24], že norelgestromin je primárním hlavním aktivním metabolitem norgestimatu, který má nízkou afinitu k SHBG. Na druhé straně norgestrel je sekundární minoritní aktivní metabolit, který je zodpovědný za pouze malý stupeň farmakologické aktivity parentní látky a jeho afinita k SHBG je vysoká. Aktivita norelgestrominu k norgestrelu muže být vztahována k vazbě těchto hormonu na SHBG. Zatímco sexuální hormony včetně norgestrelu se extenzivně vážou na SHBG, norelgestromin se neváže. Větší množství norelgestrominu je tudíž nevázáno na protein, a je proto „dostupnější“ pro biologickou aktivitu, zatímco norgestrel je primárně vázán na SHBG, a tedy není v dostatečném množství přítomen v cílové tkáni. Proto norelgestromin zásadně přispívá k progestinové aktivitě této kontracepční náplasti [25].

O norelgestrominu je známo, že jeho farmakologická aktivita vykazuje výrazné odlišnosti od levonorgestrelu. Levonorgestrel má výrazný androgenní a anabolický účinek, stejně jako účinek antigonadotropní. Látka nepodléhá „first-pass“ efektu, a jeho biologická dostupnost je proto téměř stoprocentní [20]. Norelgestromin se liší také od jiných novějších progestinu. Vykazuje totiž velmi mírné, pokud vubec nějaké, androgenní vlastnosti. Tím se do jisté míry podobá dienogestu, u něhož se androgenní vlastnosti nevyskytují vubec. Bylo proto navrženo, že jak náplast, tak třífázový přípravek COC obsahující norgestimat mohou být s úspěchem využity i u dívek a žen trpících zvýšenou androgenní aktivitou, která se muže projevovat např. kožními afekcemi typu acne vulgaris [19].

Při srovnání relativní vazebné afinity norgestimatu a některých jeho duležitých metabolitu se ukáže, že nejvyšší afinitu k progesteronovému receptoru lidské dělohy (HUPR) vykazuje levonorgestrel, zatímco nejnižší afinitu vykazuje norgestimat, resp. norelgestromin (tab. 1). Z tabulky je zřejmé, že afinita levonorgestrelu k HUPR je více než 30krát větší než afinita norelgestrominu. I když afinita parentního norgestimatu je ještě o řád nižší než afinita norelgestrominu, nemá tato afinita z praktického hlediska žádný význam vzhledem k tomu, že plazmatická koncentrace mateřské látky je nízká a její biologický poločas eliminace je mimořádně krátký, takže se tato látka na farmakologickém účinku ani klinickém použití nemuže nijak významně podílet. Podobné vztahy je možné předpokládat také u afinity jednotlivých derivátu k SHGB, i když jejich přímý kvantitativní vztah není dosud znám vzhledem k nedávnému zavedení norelgestrominu do hormonální kontracepce.

Farmakokinetická charakteristika

Farmakokinetické parametry obou hormonu, které jsou podávány formou náplasti, jsou dosud poměrně málo známé. Nejduležitějším parametrem je v případě perorálního podání  maximální plazmatická koncentrace cmax. Po perorálním podání vždy dochází k postupnému zvyšování hladiny, která po určité době dosáhne svého vrcholu, tedy cmax. Od tohoto okamžiku převáží v kinetice látky eliminační děje a plazmatická koncentrace se snižuje, přičemž tvar deklinace je v podstatě identický bez ohledu na to, zda látka byla podána perorálně, nebo intravenózně. Při aplikaci medikované náplasti se pruběh plazmatických hladin zásadně liší od charakteristické křivky po podání perorálním. V případě, že je látka podávána ve formě náplasti, přičemž kontinuita uvolňování látky do cirkulace je po určitou, relativně dlouhou dobu prakticky konstantní, je distribuce a eliminace látky uvolněné z náplasti neustále stejná. To má za následek změnu tvaru křivky plazmatické koncentrace, která ztrácí svuj charakteristický koncentrační vrchol. Proto je v tab. 2 uvedena hodnota cave, čímž se myslí pruměrná koncentrace obou hormonu, jíž je dosaženo u 90 % subjektu užívajících perorální kontracepci denně v tabletách obsahujících 250 mg norgestimatu a 35 mg ethinylestradiolu [18,23,26]. V této tabulce jsou ještě uvedeny pro srovnání další dva duležité parametry, a to jednak AUC0–24h, a jednak biologický poločas eliminace (t1/2), který je vhodným parametrem pro srovnání zpusobu aplikace.

V tab. 3 je uveden biologický poločas eliminace obou hormonu po podání intravenózní infuze a po aplikaci ve formě náplasti. Poločas eliminace je po obou zpusobech podání norelgestrominu prakticky stejný a v případě ethinylestradiolu není poněkud nižší hodnota biologického poločasu eliminace u náplasti statisticky významná.

Biologická dostupnost obou hormonu z ruzných míst aplikace náplasti byla hodnocena v další studii [28]. U jedné skupiny byly náplasti nalepeny po 7 dní na břiše a u druhé skupiny po stejnou dobu na hýždích. Ukázalo se, že absorpční rychlostní konstanty norelgestrominu, podobně jako ethinylestradiolu, se podle místa aplikace významně nelišily a kontracepční náplasti měly za následek pruměrné koncentrace 150 mg/d norelgestrominu a 20 mg/d ethinylestradiolu. Po jedné aplikaci kontracepční náplasti byla sérová koncentrace obou hormonu prakticky konstantní a lišila se od perorálního podání pouze nepřítomností vrcholu, které jsou charakteristické vždy pro perorální podání [29].

Nežádoucí účinky

V několika centrech byla sledována compliance mezi severoamerickými ženami ve věku mezi 18–45 roky. Ukázalo se, že věk neovlivňuje compliance, která byla signifikantně lepší než při používání kombinované perorální kontracepce ve formě tablet [12].

Výskyt nežádoucích účinku byl u kontracepční náplasti a u COC podobný, s výjimkou vyššího výskytu místních kožních reakcí, které se příležitostně objevily pod kontracepční náplastí anebo v jejím blízkém okolí. Tyto reakce se vyskytovaly ve 20 % případu a byly většinou mírné, pouze ve 2,6 % vedly až k vysazení [30,31]. Při porovnání náplasti se steroidem a náplasti s vehikulem byla iritace kuže přibližně ekvivalentní [32]. V pruběhu používání transdermálních náplastí nebo COC docházelo k občasnému výskytu nežádoucích účinku, jako jsou např. bolesti hlavy a nauzea, a k infekcím horního respiračního traktu. Infekce horního respiračního traktu se vyskytovaly významně častěji u žen užívajících COC než u transdermálních náplastí (17,9 % vs. 13,3 %). V prvních dvou cyklech, ale ne později, docházelo u žen užívajících náplasti k vyššímu výskytu dysmenorey (13,3 % vs. 9,6 %) a k napnutí a bolestivosti prsu oproti ženám, které užívaly COC [30,31]. Napnutí a bolestivost prsu se podobně objevovaly v prvních dvou cyklech, kde frekvence byla vysoce statisticky významná u uživatelek náplastí, tj. 18,7 % vs. 5,8 % u uživatelek COC. Ve třetím cyklu poklesla incidence na 3 % nebo méně a nebyla významná oproti skupině s COC. Analýza ukázala, že většina aplikačních nežádoucích reakcí (92 %) a symptomu pramenících z bolestivosti a napětí v prsech (86 %)  byla mírná nebo středně závažná a jen 1–2 % žen byla nucena přerušit užívání náplastí kvuli těmto problémum. Pouhé 0,2 % respondentek vykazovaly závažné nežádoucí účinky, které byly vztahovány k aplikaci kontracepční náplasti a vynutily si ukončení účasti ve studii [30,31].

Změny tělesné hmotnosti v pruběhu podávání COC nebo kontracepčních náplastí byly mírné, a to v pruměru o 0,3 kg [33].

Výskyt krvácení z pruniku a výskyt špinění u žen byl nízký a nelišil se u žen užívajících COC nebo kontracepční náplast. V jedné skupině bylo sledováno 1 664 cyklu a v druhém případě 1 417 cyklu. V cyklech 1–3 se prunikové krvácení vyskytovalo pouze ve 3,7 %  s náplastí ve srovnání s 4,2 % u žen s COC [31,32].

Používání transdermálních kontracepčních náplastí nebylo spojeno ani s fototoxicitou, ani s fotoalergií [34].

Závěr

Všechny ženy, které nevykazují žádné kontraindikace pro COC, tvoří skupinu potenciálních uživatelek kontracepčních náplastí. Na druhé straně ženy, které mají v anamnéze kožní alergii nebo exfoliativní dermatitidu, nejsou vhodnými kandidátkami pro tuto metodu. Také obézní ženy s hmotností nad 90 kg si musí být vědomy snížené účinnosti kontracepčních náplastí.

Transdermální kontracepční náplasti představují novou možnost hormonální kontracepce. Systém je dobře snášen s účinností a nežádoucími účinky, které jsou identické s perorální kontracepcí. Vzhledem k tomu, že systém udržuje konstantní a účinné koncentrace hormonu po dobu nejméně sedmi dnu a vzhledem k výborné compliance, představuje tato metoda nový zpusob používání kontracepce pro většinu žen v reprodukčním věku.

Seznam použité literatury

  • [1] Zieman M. The introduction of a transdermal hormonal contraceptive (Ortho Evra/Evra). Steril Fertil 2002;77(Suppl. 2):S1–S2.
  • [2] Henshaw SK. Unintended pregnancy in the United States. Fam Plann Perspect 1998;30: 24–9.
  • [3] Rosenberg MJ, Waugh MS, Long S. Unintended pregnancies and use, misuse and discontinuation of oral contraceptives. J Reprod Med 1995;40:355–60.
  • [4] Bowman WC, Rand MJ. Textbook of Pharmacology, 2nd ed. Oxford: Blackwell Scientific Publications 1984:20–30.
  • [5] Peterson LS, Oakley D, Potter LS, et al. Women‘s effort to prevent pregnancy: consistency of oral contraceptive use. Fam Plann Perspect 1988;30:19–23.
  • [6] Burkman RT. The transdermal contraceptive patch: A new approach to hormonal contraception. Int J Fertil 2002;47:69–76.
  • [7] Zieman M, Guillebaud J, Weisberg E, et al. Integrated summary of contraceptive efficacy with the Ortho EvraTM/EvraTM transdermal system. Fertil Steril 2001;76:519.
  • [8] Zieman M, Guillebaud J, Weisberg E, et al. Contraceptive efficacy and cycle control with the Ortho EvraTM/EvraTM transdermal system: the analysis of pooled data. Fertil Steril 2002;77(Suppl. 2): S13–S18.
  • [9] Fanta M. Transdermální forma kombinované hormonální atikoncepce (EVRA®). česká Gynekologie 2003;68(5):in press.
  • [10] Novotný F, et al. Obecná dermatologie. Praha: Avicenum, 1989:15–28.
  • [11] Knowlton J, Pearce S. Handbook of Cosmetic Science and Technology, 1st Edition, Elsevier, Oxford 1993.
  • [12] Archer DF, Bigrigg A, Smallwood GH, et al. Assessment of compliance with a weekly contraceptive patch (Ortho EvraTM/EvraTM) among North American women. Fertil Steril 2002: 77(Suppl. 2):S27–S31.
  • [13] Abrams LS, Skee DM, Natarajan, et al. Pharmacokinetics of norelgestromin and ethinyl estradiol delivered by a contraceptive patch (Ortho EvraTM/EvraTM) under conditions of heat, humidity, and exercise. J Clin Pharmacol 2001;41:1301–1309.
  • [14] Zacur HA, Hedon B, Mansour D, et al. Integrated summary of OrthoEvra/Evra contraceptive patch adhesion in varied climates and conditions. Fertil Steril 2002:17(suppl 2): S32–5
  • [15] Abrams LS, Skee DM, Natarajan, et al. Pharmacokinetics of a contraceptive patch (Evra/Ortho Evra) containing norelgestromin and ethinyl estradiol at four application sites. Br J Pharmacol 2003. In press.
  • [16] Abrams LS, Skee DM, Wong FA, et al. Pharmacokinetics of norelgestromin and ethinyl estradiol from two consecutive contraceptive patches. J Clin Pharmacol 2001;41: 1232–1237.
  • [17] Abrams LS, Skee DM, Natarajan, et al. Dose proportionality study of a contraceptive patch. Clin Pharmacol Ther 2000;67:105.
  • [18] Abrams LS, Skee D, Natarajan J, et al. Pharmacokinetic overview of Ortho Evra/Evra. Fertil Steril 2002;77(Suppl. 2): S3–S12.
  • [19] Fendrich Z. Farmakokinetika progestinu často používaných pro orální kombinovanou kontracepci. část I. Základní progestiny (norethisteron a levonorgestrel). Gynekolog 1996;5: 49–51.
  • [20] Fendrich Z, Štaud F. Norgestimat – perorální kontraceptivum. Remedia 2002;12:343–347.
  • [21] Madden S, Back DJ. Metabolism of norgestimate by human gatrointestinal mucosa and liver microsomes in vitro. J Reprod Biochem Molec Biol 1990;38:497–503.
  • [22] Fendrich Z. Farmakokinetika progestinu často používaných pro orální kombinovanou kontracepci. část II. Progestiny nové generace (desogestrel, gestoden, norgestimat a dienogest). Gynekolog 1996;5:108–114.
  • [23] Philips A. The selectivity of a new progestin. Acta Obstet Gynecol Scand 1990;152:(Suppl), 21–24.
  • [24] Cibula D. Perorální kombinovaná hormonální antikoncepce. Remedia 1999:9:203–307.
  • [25] McGuire JL, Phillips A, Hahn DW, et al. Pharmacologic and pharmacokinetic characteristics of norgestimate and its metabolites. Am J Obstet Gynecol 1990;163:27–31.
  • [26] Phillips A, Hahn DW, McGuire JL. Relative binding affinity of norgestimate and the progestines for human sex hormone-binding globuline. Steroids 1990;55:373–375.
  • [27] Stanczyk FZ. Introduction: Structure function relationships, metabolism, pharmacokinetics and potency of progestins. Drugs of Today 1996;32(Suppl. H):1–14.
  • [28] Abrams LS, Skee DM, Talluri K, et al. Bioavailability of 17-deacetyl-norgestimate (17D-NGM) and ethinyl estradiol (EE) from a contraceptive patch. FASEB J 2000;14: A1479.
  • [29] Abrams LS, Skee D, Bridson WE, et al. Pharmacokinetics of a contraceptive patch. Clin. Pharmacol Ther 2000;67:106.
  • [30] Audet MC, Moreau M, Koltun WD, et al. Evaluation of contraceptive efficacy and cycle control of a transdermal contraceptive patch vs an oral contraceptive: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:2347–2354.
  • [31] Smallwood GH, Meador ML, Lenihan JP, et al. Efficacy and safety of transdermal contraceptive system. Obstet Gynecol 2001;98: 799–805.
  • [32] Roach J, Thorne EG, Hall N, et al. Evaluation of skin irritation in humans from a contraceptive patch. Fed Am Soc Exp Biol J 2000;14:A1341.
  • [33] Sibai BM, Odlind V, Meador ML, et al. A comparative and pooled analysis of the safety and tolerability of the contraceptive patch (Ortho EvraTM/Evra(TM)). Fertil Steril 2002;77Suppl 2,S19–S26.
  • [34] Thorne EG, Roach J, Hall N, et al. Lack of phototoxicity and photoallergy with a contraceptive patch. Fed Am Soc Exp Biol J 2000:14:A1341.

Sdílejte článek

Doporučené