Účinnost molnupiraviru u hospitalizovaných a ambulantních pacientů s COVID‑19
Druhé číslo nově vydávaného časopisu The New England Journal of Medicine Evidence (NEJM Evidence) přineslo výsledky dvou klinických studií fáze II/III s perorálním molnupiravirem. Tomuto antivirotiku účinnému proti infekci SARS‑CoV‑2 byla udělena podmíněná registrace jak americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), tak Evropskou lékovou agenturou (EMA). Molnupiravir je dostupný pod komerčním názvem Lagevrio i v České republice. Podle posledních údajů výrobce (leden 2022, MSD) je molnupiravir účinný i proti variantě omikron.
Druhé číslo nově vydávaného
časopisu The New England Journal of Medicine Evidence (NEJM
Evidence) přineslo výsledky dvou klinických studií fáze II/III
s perorálním molnupiravirem. Tomuto antivirotiku účinnému
proti infekci SARS CoV 2 byla udělena podmíněná
registrace jak americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv
(FDA), tak Evropskou lékovou agenturou (EMA). Molnupiravir je
dostupný pod komerčním názvem Lagevrio i v České
republice. Podle posledních údajů výrobce (leden 2022, MSD) je
molnupiravir účinný i proti variantě omikron.
Molnupiravir snižuje schopnost replikace viru SARS CoV 2 tím, že zvyšuje počet mutací virové RNA. Účinky molnupiraviru zkoumaly (kromě dalších) dvě randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studie fáze II/III. Studie MOVe OUT sledovala celkem 302 nehospitalizovaných pacientů s infekcí SARS CoV 2, studie MOVe IN se zabývala 304 hospitalizovanými nemocnými vždy s laboratorně potvrzenou infekcí. Studie probíhaly od října 2020 do srpna 2021.
MOVe OUT
Ve studii MOVe OUT dostávalo 302 nehospitalizovaných pacientů s mírným až středně závažným onemocněním COVID 19 do sedmi dnů od nástupu příznaků 200 mg, 400 mg nebo 800 mg molnupiraviru nebo placebo dvakrát denně po dobu pěti dnů. Pozorované nežádoucí účinky byly srovnatelné v aktivně léčené skupině s placebem. Primárním cílovým ukazatelem byl počet úmrtí/hospitalizací do 29. dne po randomizaci. Ve skupině s molnupiravirem bylo hospitalizováno nebo zemřelo do 29. dne sedm osob z celkového počtu 225 (3,1 %), zatímco v placebové skupině zemřeli/byli hospitalizováni čtyři lidé (5,4 %). Největší klinický přínos byl pozorován u pacientů starších 60 let (3,6 % vs. 21,4 %) a u pacientů se zvýšeným rizikem závažného onemocnění, jejichž léčba byla zahájena méně než pět dnů od nástupu příznaků (3,7 % vs. 11,8 %).
MOVe IN
Ve studii MOVe IN byla podávána stejná léčba molnupiravirem nebo placebo jako v ambulantní studii 304 hospitalizovaným pacientům. Taktéž nebyla zjištěna závažnější bezpečnostní rizika. Z 304 randomizovaných pacientů jich 218 dostalo alespoň jednu dávku molnupiraviru a 75 pacientů obdrželo placebo. Na začátku mělo 74,0 % pacientů alespoň jeden rizikový faktor závažného onemocnění COVID 19. Nežádoucí účinky byly hlášeny u 121 z 218 (55,5 %) účastníků léčených molnupiravirem a u 46 ze 75 (61,3 %) ve skupině s placebem. Z 16 potvrzených úmrtí měla většina pacientů těžký průběh onemocnění COVID 19 (75,0 %) s preexistujícími komorbiditami (87,5 %), většina byla starší 60 let (81,3 %) a/nebo symptomy v době randomizace trvaly déle než pět dní (75,0 %). V aktivně léčené skupině došlo k 14 úmrtím (6,4 %), v placebové skupině ke dvěma (2,7 %).
Střední doba do trvalého zotavení byla devět dní v obou skupinách, přičemž podíl pacientů zotavených 29. den se ve skupinách statisticky nelišil. Dokonce ani v podskupině hospitalizovaných pacientů, kteří měli příznaky méně než pět dnů od zahájení léčby, kdy je antivirová léčba účinnější, nebyl pozorován terapeutický efekt.
Žádný z účastníků nebyl očkován; těhotné a imunosuprimované osoby byly vyloučeny. Limitací studie je nízký počet účastníků. Dříve než bude lék možno široce používat, je zapotřebí více údajů o bezpečnosti ze studie fáze III.
Poznámka editorů
V komentáři uvádějí autoři (Almeida NEC, Kalil AC), že perorální antivirotika nemusejí mít dostatečnou penetraci v plicním parenchymu (na rozdíl od intravenózních) u pacientů s progresí onemocnění do pneumonie. Výsledky studií MOVe OUT a MOVe IN naznačují, že molnupiravir se zdá být nejúčinnější, když je léčba zahájena časně v průběhu onemocnění u pacientů, kteří nevyžadují hospitalizaci (ambulantně) a mají mírný až středně těžký průběh COVID 19.
Limitující faktor, který brání personalizovanému přístupu k různým léčebným intervencím, souvisí se skutečností, že nosní virová nálož SARS CoV 2 nekoreluje ani se závažností onemocnění z hlediska symptomatologie, ani s progresí do závažnějšího infekčního procesu; proto není překvapivé, že mezi léčebnými rameny ve studii s molnupiravirem nebyl prokázán žádný zjevný účinek na nosní titry RNA SARS CoV 2. Kromě toho virová nálož v jednom místě (např. nazální) nekoreluje s jiným místem (např. plíce). Ve skutečnosti jsme při progresi do těžkého průběhu pneumonie COVID 19 pozorovali, že u některých pacientů se může vyvinout negativní výsledek nazální PCR, zatímco ve vzorku bronchoalveolární laváže je zjištěna velmi vysoká virová zátěž.
Jedním z hlavních problémů, jimž čelíme během této pandemie, je pochopení, kudy vede hranice mezi replikací viru SARS CoV 2 a lidskou imunitní odpovědí. Víme, že primárně intenzivní virová replikace může být následována buď imunitní odpovědí, která může přiměřeně eliminovat SARS CoV 2 a zabránit progresi onemocnění (regulovaná imunitní odpověď), nebo imunitní odpovědí, která nemůže eliminovat SARS CoV 2 nebo zabránit progresi virového onemocnění (dysregulovaná imunitní odpověď) a ve skutečnosti může být pro hostitele škodlivá. miš
Zdroj: Almeida NEC, Kalil AC. Molnupiravir: Is It Time to Move In or Move Out? NEJM Evid 2022; 1(2); DOI: 10.1056/EVIDe2100048.