Vedolizumab v léčbě ulcerózní kolitidy a Crohnovy nemoci

Souhrn:
Ve dnech 18.–20. února 2015 se v Barceloně uskutečnil 10. kongres ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation), který je největším setkáním odborníků zabývajících se problematikou idiopatických střevních zánětů (IBD). Největší gastroenterologická akce planety se každoročně koná v USA, obvykle v květnu, a má název Digestive Disease Week (DDW). V tomto roce se kongres DDW uskutečnil ve dnech 19.–22. května ve Washingtonu. Jedním z hlavních témat obou konferencí, které vzbudilo mimořádnou pozornost, byla nová biologická léčba Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy. Hlavním protagonistou řady přednášek, posterů a sympozií byl vedolizumab, humanizovaná monoklonální protilátka IgG1, která byla již v květnu 2014 povolena k léčbě obou nemocí v Severní Americe i v zemích Evropské unie.

Key words: vedolizumab, GEMINI I–III, biological treatment, Crohn’s disease, ulcerative colitis.

Summary:
Between February 18th and 20th, 2015, the 10th ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) Congress took place in Barcelona, representing the biggest meeting of gastroenterologists specialized in inflammatory bowel disease (IBD). The biggest gastroenterological meeting whatsoever takes place in the U.S.A. each year, usually in May, being referred to as Digestive Disease Week (DDW). This year, the DDW Congress was held between May 19th and 22nd in Washington. One of the main topics of both conferences, attracting much attention, was a new biological treatment for Crohn’s disease and ulcerative colitis. Many lectures, posters, and symposia thus dealt with vedolizumab, humanized monoclonal antibody IgG1, licensed in North America and European Union for the treatment of both above mentioned diseases since May 2014.v

Úvod

Zavedení vedolizumabu do klinické praxe je provázeno řadou nových skutečností, které se týkají mechanismu účinku, účinnosti a bezpečnosti léčby, a je spojeno s velkými očekáváními. Až dosud byla biologická léčba Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy, pomyslný vrchol terapeutické pyramidy střevních zánětů, reprezentována výhradně monoklonálními protilátkami proti solubilnímu a membránově vázanému tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (TNFα). Proto je celá skupina těchto léčiv (infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol) označována jako léčba anti‑TNFα. Silný protizánětlivý účinek, jeho rychlý nástup a vysoká účinnost, a to především u nemocných s Crohnovou nemocí, jsou hlavními výhodami těchto léčiv. Limity léčby přípravky anti‑TNFα představuje relativně krátkodobý protizánětlivý účinek a poměrně často se vyskytující nežádoucí účinky, které jsou podmíněny výrazným celkovým imunosupresivním působením těchto látek. Vedolizumab jako představitel první generace nové biologické léčby ze skupiny antiintegrinových protilátek má odlišný mechanismus účinku, jenž spočívá v ovlivnění výstupu aktivovaných bílých krvinek z krevního řečiště skrze kapilární stěnu do střevní tkáně. Přilnutí aktivovaného leukocytu ke stěně kapiláry se děje na základě interakce integrinových receptorů α4β7 s ligandem (adresinem – MAdCAM‑1), který je exprimován na povrchu aktivovaných endoteliálních buněk v místě zánětu. Antiintegrinové protilátky vykazují významný pokrok v léčbě, a to s ohledem na výrazně vyšší bezpečnost léčby, která je podmíněna selektivním působením pouze na trávicí trakt. Vývoj antiintegrinových protilátek probíhal již od konce osmdesátých let minulého století a vyvrcholil uvedením natalizumabu, monoklonální protilátky IgG4 cílené proti integrinové podjednotce α4. Vazbou na ni blokuje nejen aktivitu integrinu α4β7 (ve střevě), ale také aktivitu integrinu α4β1. Široké uplatnění našel v léčbě roztroušené sklerózy. Neselektivní účinek natalizumabu je však spojen s potenciálním rizikem neuroinfekce polyomavirem (JCV) a se vznikem progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). To byl důvod pro to, aby v zemích EU, na rozdíl od Severní Ameriky, natalizumab nebyl v klinické praxi povolen k léčbě pacientů s Crohnovou nemocí. Na rozdíl od natalizumabu nevede nový lék vedolizumab, jenž selektivně blokuje migraci leukocytů v trávicím ústrojí, ke zvýšenému riziku vzniku této neuroinfekce. Vysoká bezpečnost a účinnost vedolizumabu v léčbě idiopatických střevních zánětů (IBD) byla potvrzena ve velkém projektu, který dostal označení GEMINI; studie GEMINI I byla zaměřena na pacienty se středně až vysoce aktivní ulcerózní kolitidou, GEMINI II na nemocné se středně až vysoce aktivní Crohnovou nemocí a GEMINI III byla indukční studie s pacienty s aktivní Crohnovou nemocí, u nichž v předcházejícím průběhu selhala léčba anti‑TNFα. Protože většina prezentovaných sdělení se týká dodatečných analýz uvedených studií, je nutné základní informace o studiích GEMINI I–II znovu připomenout.

GEMINI I (ulcerózní kolitida)

Výsledky léčby v 6. týdnu

Celkem 47,1 % nemocných, jimž byly podány dvě infuze vedolizumabu v dávce 300 mg intravenózně (i.v.) v týdnu 0 a 2, vykazovalo známky zlepšení v porovnání s placebovou skupinou, ve které splnilo kritéria klinické odpovědi jen 25,5 % pacientů. Klinická remise byla zjištěna u 16,9 % nemocných z těch, jimž byla podávána účinná látka, oproti 5,4 % nemocných, kteří dostávali placebo. Rozdíl mezi skupinami byl statisticky vysoce signifikantní (p = 0,001). Podíl nemocných, kteří dosáhli slizničního zhojení, byl v 6. týdnu léčby vedolizumabem patrný u 40,9 % pacientů, oproti 24,8 % pacientům, kteří dostávali placebo. Výsledky ve druhé „open-label“ kohortě indukční fáze studie byly zcela srovnatelné s předchozí randomizovanou kohortou: 44,3 % nemocných mělo klinickou odpověď a 19,2 % nemocných se nacházelo v klinické remisi, přičemž 36,7 % nemocných dosáhlo slizničního zhojení [1].

Výsledky léčby v 52. týdnu

Remise onemocnění v aktivním rameni byly zjištěny u 41,8 % pacientů při léčbě vedolizumabem podávaným v dávce 300 mg jedenkrát za osm týdnů, respektive u 44,8 % pacientů při podávání vedolizumabu jedenkrát za čtyři týdny. V placebovém rameni byl počet remisí významně nižší – 15,9 %. Impresivní byly především rozdíly mezi skupinou placebovou a aktivně léčenou: 26,1 % v rameni s dávkováním vedolizumabu po osmi týdnech (interval spolehlivosti, 95% CI: 14,9–37,2; p < 0,001) a 29,1 % v rameni s dávkováním vedolizumabu po čtyřech týdnech (95% CI: 17,9–40,4; p < 0,001). Nebyl zjištěn rozdíl v účinnosti léčby hodnocené dosažením klinické remise a klinické odpovědi mezi oběma aktivními rameny s podáváním vedolizumabu po osmi nebo po čtyřech týdnech [1].

Post hoc analýzy studie GEMINI I
prezentované na kongresech ECCO a DDW

Účinnost opakovaného podávání vedolizumabu u nemocných s ulcerózní kolitidou po jednoročním přerušení léčby

Data do této analýzy byla poskytnuta na základě interim analýzy otevřené studie GEMINI Long‑Term Safety (GEMINI LTS). Nemocní, kteří dokončili projekt GEMINI I (celkem 199 osob), nebo pacienti, již předčasně ukončili podávání vedolizumabu z důvodu selhání léčby, nebo nemocní „re‑randomizovaní“ v 6. týdnu k podávání placeba, byli zařazeni do studie GEMINI LTS, ve které bylo po vynucené přestávce („drug holiday“) obnoveno podávání vedolizumabu opět v intervalu po čtyřech týdnech. Cílem studie bylo zhodnotit účinnost (odpověď a remise) a nežádoucí účinky po opětovném zahájení léčby, nejdéle v intervalu jednoho roku po přerušení předcházející léčby vedolizumabem. U pacientů, u nichž byla zaznamenána pozitivní odpověď na indukční léčbu ve studii GEMINI I, ale poté měli jeden rok „drug holiday“ z důvodu re‑randomizace k podávání placeba, byla po znovuzavedení léčby vedolizumabem v projektu GEMINI LTS zjištěna v 66,7 % případů významná klinická odpověď v 52. týdnu (tj. ve 104. týdnu od počátku studie). Pacienti, kteří dokončili projekt GEMINI I s léčbou vedolizumabem podávaným v dávce 300 mg jednou za osm týdnů, respektive jednou za čtyři týdny, a byli převedeni do pokračující fáze studie (­GEMINI LTS), vykázali odpověď v 52. týdnu studie GEMINI LTS v 78,4 %, respektive v 82,5 % případů. Nemocní, kteří nedokončili základní studii GEMINI I a předčasně ji ukončili, měli ještě jednou šanci získat odpověďmi na léčbu vedolizumabem její znovuzavedení. V 52. týdnu vykazovalo ve studii GEMINI LTS klinickou odpověď 56,7 % pacientů původně léčených placebem, 40,6 % původně léčených vedolizumabem podávaným jedenkrát za osm týdnů a 31,3 % nemocných užívajících původně vedolizumab jedenkrát za čtyři týdny. Nebyl zjištěn vyšší výskyt nežádoucích účinků ani infuzních reakcí při opakované léčbě [2].

Vliv výchozí hladiny fekálního kalprotektinu na celkový výsledek léčby vedolizumabem

Analýza byla zaměřena na posouzení účinnosti léčby vedolizumabem v závislosti na výchozí koncentraci fekálního kalprotektinu (FC) v 6. týdnu, tj. po dvou indukčních infuzích léčiva v porovnání s podáváním placeba. Nemocní byli rozděleni podle výchozí hodnoty fekálního kalprotektinu na skupinu s mírnou elevací hodnot FC (150–250 µg/g), se středně zvýšenou hodnotou FC (250–500 µg/g) a s vysokou hodnotou FC (více než 500 µg/g). Bylo potvrzeno, že snížení hodnot FC po indukci vedolizumabu je významně vyšší než při podávání placeba. Nebyl zjištěn rozdíl v účinnosti vedolizumabu v závislosti na výchozí hodnotě FC. Remisí i odpovědí bylo u nemocných v aktivním rameni dosaženo srovnatelně, ať měli nízké, nebo velmi vysoké hodnoty FC (odpověď 54 % vs. 48 %, nízká nebo vysoká exkrece FC nebo remise 19 %, resp. 17 %) [3].

Účinek vedolizumabu na dosažení „hluboké remise“ u nemocných s ulcerózní kolitidou

Další následná analýza studie GEMINI I byla zaměřena na četnost tzv. hluboké remise („deep remission“) v 6. týdnu (po ukončení indukce) a v 52. týdnu na konci randomizované, dvojitě zaslepené udržovací fáze studie. Hluboká remise nemoci byla určena na základě kombinace symptomové remise nebo zlepšení zdravotního stavu, jež pacient hodnotil jako významné, a podle endoskopického nálezu, který svědčil pro remisi choroby nebo pro významné zlepšení. Autoři vytvořili celkem čtyři kombinace hluboké remise (endoskopická remise + klinické zlepšení; endoskopické zlepšení + klinická remise; endoskopické zlepšení + symptomové zlepšení; totální Mayo skóre 0 nebo 1). Při podávání vedolizumabu došlo v 6. týdnu k navození tzv. hluboké remise u tří ze čtyř uvedených kritérií. Pouze první kritérium hluboké remise, tj. endoskopická remise a symptomové zlepšení, nebylo v 6. týdnu odlišné od skupiny placeba. V 52. týdnu bylo dosaženo hluboké remise při léčbě vedolizumabem statisticky významně častěji ve všech čtyřech kombinovaných kritériích v porovnání s pacienty léčenými placebem. Analýza ukázala, že vedolizumab je vysoce účinný v dosažení slizničního zhojení a navození kompletní, hluboké remise při delším podávání [4].

Monitorování farmakokinetiky vedolizumabu

Monitorování farmakokinetiky se stává nedílnou součástí léčebného plánu u nemocných, jimž je podávána biologická léčba, a to především přípravky anti‑TNFα. Analýza plazmatických koncentrací vedolizumabu před podáním třetí infuze („trough“ koncentrace) v 6. týdnu pozitivně korelovala s endoskopickým nálezem. Slizničního zhojení (klasifikovaného podle endoskopických kritérií jako Mayo 0 nebo 1) dosáhlo 63 % pacientů s koncentrací vedolizumabu vyšší než 35,7 µg/ml, ale jen 20 % nemocných s koncentrací léčiva nižší než 17,1 µg/ml. Tyto nálezy podporují představu, že podobně jako protilátky anti‑TNFα má i vedolizumab u některých nemocných s ulcerózní kolitidou zrychlenou clearance. Monitorování farmakokinetiky se zdá být užitečné také pro nemocné léčené vedolizumabem zvláště v těch případech, kde nebylo dosaženo časné terapeutické odpovědi po dokončení indukce [5].

Konkomitantní léčba glukokortikoidy a imunosupresivy a jejich účinek na výsledek léčby vedolizumabem u nemocných s ulcerózní kolitidou

Cílem práce bylo posoudit, zda konkomitantní léčba glukokortikoidy nebo imunosupresivy v kombinaci s vedolizumabem má další přídatný (synergický) účinek na celkovou léčebnou odpověď. Z 374 nemocných, kteří byli randomizováni k podávání placeba nebo vedolizumabu v indukční fázi (GEMINI I), užívalo 12 % imunosupresivní léčbu, 37 % probandů byly podávány glukokortikoidy a 20 % nemocných dostávalo obě léčiva. V 6. týdnu po ukončení indukční léčby ani v 52. týdnu nebyly nalezeny statisticky signifikantní rozdíly mezi účinností léčby u nemocných, jimž byl podáván vedolizumab samostatně, a u pacientů, kteří byli léčeni navíc ještě glukokortikoidy nebo imunosupresivy, případně oběma léčivy. Retrospektivní post hoc analýza nepotvrdila synergický vliv konkomitantní léčby glukokortikoidy a imunosupresivy na účinek léčby vedolizumabem u nemocných s ulcerózní kolitidou. Tento nález je velmi významný pro klinickou praxi a odlišuje se od zkušeností s léčivy anti‑TNFα [6].

GEMINI II (Crohnova nemoc)

Výsledky v 6. týdnu

V indukční fázi studie GEMINI II bylo randomizováno celkem 368 pacientů z kohorty 1. V 6. týdnu vykazovalo po dvou infuzích vedolizumabu klinickou remisi (CDAI < 150) celkem 14,5 % nemocných v porovnání s 6,8 % ve skupině s placebem. Rozdíl ve výsledcích obou skupin byl statisticky signifikantní (p = 0,02). Významnou klinickou odpověď (snížení CDAI o více než 100) mělo při léčbě vedolizumabem 31,4 % nemocných a při podávání placeba 25,7 % nemocných; rozdíly v obou skupinách však nedosáhly statistické významnosti (p = 0,23).

Výsledky v 52. týdnu

Do udržovací fáze bylo randomizováno celkem 461 nemocných, klinická remise byla zjištěna u 39 % nemocných léčených vedolizumabem podávaným jedenkrát za osm týdnů a u 36,4 % nemocných při léčbě vedolizumabem podávaným jedenkrát za čtyři týdny. V porovnání s placebovou skupinou, v níž byla remise zjištěna u 21,6 % probandů, byl rozdíl vysoce statisticky významný (p < 0,001). Analýza sekundárních cílů v týdnu 52 ukázala, že většina z nich byla splněna, podíl nemocných s významnou klinickou odpovědí a počet nemocných v remisi bez glukokortikoidů byly v aktivních ramenech s vedolizumabem významně vyšší než u nemocných randomizovaných do placebové větve. Rozdíl v počtu setrvalých remisí nebyl mezi aktivními rameny a placebem prokázán. Jednorázový výskyt protilátek proti vedolizumabu byl zjištěn u 4,1 % probandů a setrvalý výskyt protilátek pouze v 0,4 % případů. Konkomitantní léčba imunosupresivy vedla ke snížení frekvence výskytu protilátek, avšak neměla signifikantní vliv na celkový výsledek léčby. Důležitým zjištěním z této studie bylo, že nemocní, kteří dosáhli odpovědi v 6. týdnu a pokračovali v podávání vedolizumabu v průběhu dalších 46 týdnů, měli počet remisí anebo významných klinických odpovědí v 52. týdnu významně vyšší než pacienti, kteří odpověděli na indukční léčbu vedolizumabem a pokračovali v udržovací léčbě podáváním placeba. Do 28. týdne nebyl v udržovací léčbě rozdíl mezi aktivními rameny a placebem, a to zřejmě proto, že pozitivní protizánětlivý účinek dvou indukčních infuzí přetrvával relativně dlouhou dobu až do úplné eliminace látky z těla. Závažné nežádoucí účinky se objevily u 5,5 % nemocných léčených vedolizumabem a u 3,0 % pacientů užívajících placebo [7].

Vliv léčby vedolizumabem na kvalitu života nemocných s Crohnovou nemocí

Retrospektivní analýza výsledků studie GEMINI II byla zaměřena na posouzení vlivu vedolizumabu na kvalitu života (Health Related Quality of Life), a to na konci studie (v 52. týdnu) v porovnání s výchozí situací (0. týden). Nemocní byli stratifikováni podle toho, zda v minulosti vykazovali známky selhání při podávání léčby anti‑TNFα, nebo byli před zařazením do studie GEMINI k biologické léčbě naivní. Hodnocení kvality života bylo provedeno pomocí několika dotazníků: European Quality of Life‑5 Dimension (EQ‑5D), pomocí vizuální analogové škály (VAS), Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), 36položkové Short‑Form Health Survey (SF‑36) a Physical/mental component score (PCS/MCS). Analýza potvrdila, že hodnoty IBDQ, SF‑36 a MCS byly v 52. týdnu numericky vyšší oproti hodnotám v 0. týdnu u nemocných, jimž byly podány minimálně dvě infuze vedolizumabu, v porovnání s placebem. Hodnoty EQ‑5D a skóre VAS byly signifikantně vyšší u nemocných s léčbou vedolizumabem. Nemocní, kteří měli v anamnéze selhání předcházející léčby anti‑TNFα, vykazovali signifikantně vyšší hodnoty IBDQ, EQ‑5D, VAS a SF‑36 PCS při léčbě vedolizumabem podávaným v intervalu čtyř týdnů v porovnání s placebem. Počty klinicky významného zlepšení kvality života (zvýšení IBDQ o více než 16 bodů nebo dosažení hodnoty IBDQ přesahující 170 bodů) byly vyšší při léčbě vedolizumabem než při podávání placeba, i když nedosáhly statické významnosti. Retrospektivní hodnocení studie GEMINI II ukázalo, že léčba novým biologickým přípravkem je spojena s významným zlepšením kvality života nemocných. Výsledky však byly ovlivněny re‑randomizací v 6. týdnu, protože části pacientů pak bylo v udržovací fázi podáváno placebo [8].

Výskyt nežádoucích účinků při léčbě vedolizumabem u starších nemocných s Crohnovou nemocí

Autoři analyzovali účinnost léčby a výskyt nežádoucích účinků v závislosti na věku pacientů s Crohnovou nemocí ve studii GEMINI II. Ze skupiny pacientů starších 55 let bylo celkem 17 nemocných v placebové větvi a 55 nemocných bylo léčeno vedolizumabem. Výskyt nežádoucích účinků byl u pacientů mladších 35 let zaznamenán v 85 % případů a u nemocných ve skupině starších 55 let v 91 % případů. Výskyt závažných nežádoucích účinků byl v mladší věkové skupině zaznamenán u 27 % pacientů, ve skupině pacientů starších 55 let byly závažné nežádoucí účinky pozorovány u 18 % léčených. Výskyt nežádoucích účinků léčby vedolizumabem se ve věkových skupinách nelišil. Pro klinickou praxi je významný průkaz vysoké bezpečnosti léčby vedolizumabem, který svědčí pro potenciální využití vedolizumabu také u starších rizikových pacientů s Crohnovou nemocí [9].

Účinek vedolizumabu na hojení perianálních píštělí u pacientů s Crohnovou nemocí

Post hoc analýza zaměřená na účinnost vedolizumabu na hojení perianálních píštělí u pacientů s Crohnovou nemocí, která byla založena na datech ze studie GEMINI II, přinesla následující zjištění: u 57 nemocných ve studii byly přítomny převážně (74 % případů) perianální píštěle – u poloviny těchto nemocných probíhala již v minulosti neúspěšná léčba přípravky anti‑TNFα. Ve 14. týdnu, po aplikaci celkem čtyř infuzí vedolizumabu, bylo zjištěno, že u 28 % z probandů došlo k uzavření zevního ústí píštěle, v porovnání s 11 % ve skupině pacientů léčených placebem. Při pokračující léčbě vedolizumabem bylo ve 24. týdnu a v 52. týdnu dosaženo uzavření píštělí u 29 %, respektive u 33 % nemocných. Další studie ověřující účinnost vedolizumabu v této indikaci jsou však velmi potřebné, protože projekt GEMINI II nebyl primárně zaměřen na hodnocení účinnosti hojení perianálních píštělí a rovněž počet nemocných v dlouhodobém sledování byl relativně nízký [10].

Vliv konkomitatní léčby imunosupresivy a glukokortikoidy na účinnost léčby vedolizumabem u pacientů s Crohnovou nemocí

Analýza výsledků studie GEMINI II se zaměřila na posouzení možného synergického účinku glukokortikoidů a imunosupresivních léčiv na léčebnou odpověď při kombinované nebo izolované léčbě vedolizumabem. U nemocných, kteří byli léčeni glukokortikoidy, byla v 6. týdnu i v 52. týdnu numericky vyšší četnost dosažených remisí, avšak rozdíly nedosáhly statistické významnosti. Imunosupresivní léčba musela být v amerických centrech ukončena ve fázi udržovací léčby (rozhodnutí FDA). Projekt nebyl zaměřen na ověření účinnosti konkomitantní léčby, navíc počet pacientů byl relativně nízký. Nicméně užití glukokortikoidů může být především v indukční fázi velmi výhodné s ohledem na dosažení rychlejšího zlepšení symptomového skóre těchto pacientů [11].

Účinnost znovuzavedení léčby vedolizumabem u pacientů s Crohnovou nemocí po jednoročním přerušení léčby

Retrospektivní analýza studie GEMINI II byla zaměřena na posouzení účinnosti a výskytu nežádoucích účinků při znovuzavedení léčby vedolizumabem po jejím jednoročním přerušení. Nemocní, kteří dokončili udržovací fázi studie (n = 205) nebo kteří studii předčasně ukončili (n = 156), byli posléze zařazeni do „open-label“ fáze onačené jako GEMINI LTS, ve které dostávali vedolizumab v dávce 300 mg i.v. jedenkrát za čtyři týdny. Hodnocena byla odpověď a remise po opětovném podání vedolizumabu. Studie zahrnovala pacienty, kteří byli zařazeni ve studii GEMINI II a po indukční fázi byli re‑randomizováni k podávání placeba, nebo nemocné, kteří svoji účast ve studii předčasně ukončili pro ztrátu odpovědi, nebo ty, kteří neodpověděli na úvodní léčbu, aniž by odpověděli na léčbu vedolizumabem v dávce 300 mg i.v. jedenkrát za čtyři týdny. Míra dosažené remise se pohybovala od 63,3 % (nemocní původně užívající placebo) do 69,6 % (nemocní původně léčení vedolizumabem jedenkrát za osm týdnů). Ve skupině nemocných, kteří léčbu ukončili předčasně, bylo v 52. týdnu studie GEMINI LTS dosaženo remise ve 44,1 % případů (většinou nemocní původně užívající placebo), respektive ve 31,6 % (nemocní původně léčení vedolizumabem jedenkrát za osm týdnů) a ve 25,0 % (nemocní původně léčení vedolizumabem jedenkrát za čtyři týdny) [12].

Reakce na infuzi ve studiích GEMINI I a GEMINI II

Infuzní reakce byly pozorovány u 28 pacientů (5 %) ve studii GEMINI I a u 33 pacientů (4 %) ve studii GEMINI II. Více než 70 % reakcí se vyskytlo do dvou hodin po skončení infuzí. Nejčastějšími projevy byla nauzea a pak bolesti hlavy. U jednoho pacienta s Crohnovou nemocí byla pozorována těžce probíhající alergická reakce, která se po léčbě antihistaminiky během dvou hodin upravila [13].

Metaanalýzy a zprávy z klinické praxe

Účinnost léčby vedolizumabem s ohledem na předcházející léčbu přípravky anti‑TNFα u pacientů s Crohnovou nemocí

Do metaanalýzy byly vybrány tři studie zahrnující celkem 1 716 pacientů s těžkým průběhem Crohnovy nemoci. Cílem analýzy bylo zjistit poměr nemocných s léčbou vedolizumabem, kteří dosáhli remise nebo klinické odpovědi v 8. týdnu od zahájení léčby. Klinická remise byla definována na základě hodnoty CDAI < 150 a klinická odpověď snížením hodnoty CDAI proti výchozí hodnotě nejméně o 100 bodů. Účinnost léčby byla vyjádřena pomocí poměru rizik (risk ratio, RR), který činil v případě klinické remise v porovnání s placebem 1,75 (95% CI: 1,27–2,42); v případě klinické odpovědi představoval RR 1,42 (95% CI; 1,17–1,73). U kohorty pacientů, kteří byli naivní k předcházející biologické léčbě, byly hodnoty RR pro remisi 2,03 (95% CI: 1,33–3,08) a 1,36 (95% CI: 1,05–1,76). Naproti tomu u nemocných s anamnézou předcházející léčby přípravky anti‑TNFα byla hodnota RR 1,41 (95% CI: 0,84–2,34) a 1,42 (95% CI: 0,85–2,35). Metaanalýza potvrdila, že účinnost vedolizumabu v indukci remise nebo významné klinické odpovědi je výrazně vyšší oproti placebu a léčba je také účinnější u nemocných, kterým nebyla podávána předcházející léčba anti‑TNFα. Výskyt závažných nežádoucích účinků byl srovnatelný s placebem (RR = 1,06) [14].

Zkušenosti z terciárních evropských center „VDZ in real life“ u nemocných s Crohnovou nemocí primárně neodpovídajících na léčbu anti‑TNFα

Retrospektivní studie ze tří velkých terciárních evropských center (Nancy, Leuven a Athény) monitorovala účinnost další léčby u nemocných s IBD, kteří byli primárními non‑respondéry na biologickou (anti‑TNFα) léčbu. Do hodnocení bylo zařazeno celkem 198 pacientů s IBD, 75 z nich trpělo Crohnovou nemocí a 123 ulcerózní kolitidou. U většiny nemocných selhala úvodní léčba infliximabem (n = 140). Medián sledování činil 3,1 roku; u 37 nemocných (18,7 %) byla úspěšně provedena změna („switch“) na léčbu jiným přípravkem anti‑TNFα, u 15,2 % nemocných byla zavedena jiná léčba než anti‑TNFα (většina z nich užívala vedolizumab); 5,1 % pacientů bylo léčeno oběma strategiemi, 58 % nemocných bylo indikováno k chirurgickému výkonu. Logistickou regresní analýzou bylo určeno, že nezávislými prediktory pro nutnost chirurgického výkonu byla akutní fulminantní ulcerózní kolitida a nízká hodnota albuminu na počátku léčby. Zajímavé je, že nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v účinnosti léčby mezi pacienty, u nichž došlo ke změně léčby podáváním jiného přípravku anti‑TNFα, a nemocnými, kteří byli převedeni na jinou léčbu bez přípravků anti‑TNFα. Zavedení léčby vedolizumabem bylo spojeno se snížením nutnosti chirurgických výkonů v porovnání s těmi pacienty, kteří byli při primárním selhání převedeni na podávání jiného léčiva anti‑TNFα (63 % vs. 43 %). Tato důležitá práce ukazuje, že při selhání léčby jedním přípravkem anti‑TNFα je výhodnější převést nemocného na léčbu vedolizumabem [15].

Vedolizumab – šampion v léčbě ulcerózní kolitidy s ohledem na účinnost a náklady

Metaanalýza randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických zkoušek všech biologických léčiv, která jsou používána v současné době v léčbě ulcerózní kolitidy, zahrnovala infliximab, adalimumab, golimumab a vedolizumab. Základním kritériem byla klinická odpověď a remise hodnocená na základě indexu Mayo v 52. týdnu; dalším kritériem bylo hodnocení pomocí NNT (number needed to treat) k dosažení terapeutické odpovědi a remise s ohledem na náklady na léčbu jednoho pacienta. Bylo zjištěno, že NNT a také náklady na dosažení setrvalé odpovědi nebo remise v 52. týdnu pro pacienty naivní k léčbě anti‑TNFα jsou nejnižší pro vedolizumab, pak následuje infliximab, adalimumab a nakonec golimumab. Pravděpodobnost indukce odpovědi byla zjištěna hodnotou 0,63 pro infliximab; pro adalimumab představoval poměr rizik 0,49, pro golimumab 0,57, pro placebo 0,34. Pravděpodobnost setrvalé odpovědi v 52. týdnu pro vedolizumab byla stanovena hodnotou RR = 0,40, pro infliximab RR = 0,34, pro adalimumab RR = 0,22, pro golimumab RR = 0,31 a pro placebo RR = 0,12. Hodnoty NNT pro dosažení odpovědi v 52. týdnu byly následující: vedolizumab 3,6, infliximab 4,5, golimumab 5,2, adalimumab 10,2. Náklady na dosažení setrvalé klinické odpovědi činily 53 130 £ při léčbě vedolizumabem, 58 685 £ při léčbě infliximabem, 67 529 £ při podávání adalimumabu a 77 581 £ při podávání golimumabu. Z hlediska indukce remise v 6. týdnu byla pravděpodobnost nejvyšší pro infliximab (0,34), pak pro vedolizumab (0,28), následoval golimumab (0,23) a nakonec adalimumab (0,17); v porovnání s placebem byla hodnota 0,09. Nejvyšší pravděpodobnosti dosažení remise v 52. týdnu dosáhl vedolizumab (0,19), pak infliximab (0,16), golimumab (0,13) a nakonec adalimumab (0,08). V kategorii NNT (remise v 52. týdnu) byla nejvyšší hodnota pro dosažení remise zjištěna ve studiích s vedolizumabem (6,6), pak s infliximabem (8,5), s golimumabem (10,2) a nakonec s adalimumabem (22,4). Rovněž náklady na dosažení remise v 52. týdnu představovaly pro vedolizumab 95 833 £, pro infliximab 111 435 £, pro adalimumab 148 087 £ a pro golimumab 153 213 £ [16].

Vedolizumab a průběh gravidity

Souhrnná data ze všech studií zahrnují 24 pacientek (14 nemocných s Crohnovou nemocí a 10 nemocných s ulcerózní kolitidou), které v průběhu léčby otěhotněly; deset žen porodilo v termínu zdravé dítě, u pěti pacientek bylo doporučeno přerušení těhotenství, u čtyř nemocných došlo ke spontánnímu potratu a u zbývajících čtyř pacientek nebyla zajištěna dostatečná dokumentace. Navíc u dvaceti případů došlo k otěhotnění partnerek pacientů léčených vedolizumabem. V devíti případech bylo porozeno v termínu zdravé dítě, ve dvou případech došlo k plánovanému ukončení gravidity, ve dvou případech nastal spontánní potrat a u tří případů nebyla zajištěna dostatečná dokumentace. Dosavadní výsledky nevykazují žádné alarmující známky negativního účinku vedolizumabu na průběh gravidity. Byl založen registr pro pacientky, které byly v graviditě exponovány léčbě vedolizumabem [17].

Potenciální možnost pro klinickou praxi: kalcineurinové inhibitory a vedolizumab?

Popsáno bylo celkem sedm pacientů (jeden s Crohnovou nemocí a šest s ulcerózní kolitidou), kteří byli v indukční fázi léčby vedolizumabem léčeni současně kalcineurinovými inhibitory (cyklosporin A, tacrolimus); čtyři z nich měli stále aktivní chorobu a tři nemocní byli v remisi, avšak závislí na podávání kalcineurinových inhibitorů. Po zavedení léčby vedolizumabem dosáhli všichni pacienti klinické remise ve 14. týdnu a u pěti z nich bylo možné léčbu kalcineurinovými inhibitory definitivně ukončit. Při kombinované léčbě kalcineurinovými inhibitory a vedolizumabem nebyly pozorovány žádné závažné komplikace léčby [18].

Slizniční hojení a exprese genů při léčbě vedolizumabem a infliximabem

Slizniční zhojení je považováno za zásadní klinický ukazatel a zároveň cíl léčby u nemocných s ulcerózní kolitidou. Studie porovnávala expresi genů ve sliznici před léčbou a po léčbě infliximabem u 23 pacientů a u 40 nemocných léčených vedolizumabem. Při každém odběru biopsie bylo provedeno zároveň zhodnocení endoskopického nálezu. Většina genových analýz ve sliznici vykazovala výrazné odlišnosti v expresi genů před léčbou a v 52. týdnu léčby. Jednalo se především o expresi genů ovlivňujících hybnost imunokompetentních buněk (trafficking) a o buněčnou zánětlivou reakci. V 63 % případů se změna exprese genů při léčbě vedolizumabem překrývala se změnami při léčbě infliximabem. Po skončení léčby zůstalo mnoho genů významně dysregulovaných v porovnání s kontrolními zdravými osobami. Tato studie demonstrovala, že léčba vedolizumabem nebo infliximabem pouze částečně restauruje expresi genů ve sliznici tlustého střeva, přestože většina z nich dosáhla slizničního zhojení. Perzistující genové abnormality mohou být odpovědné za to, proč po skončení léčby dochází u většiny nemocných k exacerbaci zánětu. Výsledky experimentu podporují důležitost setrvalé udržovací léčby u nemocných s IBD [19].