Vzácný plyn xenon – nové inhalační anestetikum

Plyn xenon objevili v roce 1988 Ramsey a Travers při zkoumání složení vzduchu. Společně s heliem, neonem, argonem, kryptonem a radonem tvoří tzv. skupinu inertních plynu. V roce 1962 však bylo prokázáno, že xenon je schopen tvořit sloučeniny s fluorem. Proto byla tato skupina přejmenována na vzácné plyny. Xenon je nejtěžší plyn této skupiny a jako jediný má anestetické účinky za normálního tlaku vzduchu. S výjimkou radonu je xenon nejvzácnější plyn. Vyskytuje se v atmosféře v koncentraci 0,0000087 %. Jeho celková zásoba v atmosféře se odhaduje na 400 milionu tun. K lepšímu pochopení si mužeme představit, že v prostoru o ploše 25 m2 a 4 m výšky (100 m3) se nachází pouze 8 ml xenonu.

Plyn xenon objevili v roce 1988 Ramsey a Travers při zkoumání složení vzduchu. Společně s heliem, neonem, argonem, kryptonem a radonem tvoří tzv. skupinu inertních plynu.

V roce 1962 však bylo prokázáno, že xenon je schopen tvořit sloučeniny s fluorem. Proto byla tato skupina přejmenována na vzácné plyny. Xenon je nejtěžší plyn této skupiny a jako jediný má anestetické účinky za normálního tlaku vzduchu.

S výjimkou radonu je xenon nejvzácnější plyn. Vyskytuje se v atmosféře v koncentraci 0,0000087 %. Jeho celková zásoba v atmosféře se odhaduje na 400 milionu tun.  K lepšímu pochopení si mužeme představit, že v prostoru o ploše 25 m2 a 4 m výšky (100 m3) se nachází pouze 8 ml xenonu.

Vzácné plyny se v současné době používají v osvětlovacím prumyslu (autolampy, blesková světla atd.), v elektronice a laserovém prumyslu, v projektech raketoplánu, v rentgenových lampách a v medicíně (měření perfuze orgánu, anestezie).

Již po desetiletí je používán k měření prutoku plicní tkání a k intrapulmonálnímu rozdělení plynu.

Anestetické účinky xenonu u člověka byly popsány před více než 50 lety Cullenem. Tyto poznatky však pocházejí již ze zpráv potápěču, kteří popisovali výskyt únavy a podobných stavu při nahrazení vdechované směsi xenonem během hloubkového potápění.

Na základě těchto pokusu provedli Lawrence a spol. v roce 1946 první pokusy na myších, které prokázaly anestetický účinek tohoto plynu. Hodnotu MAC u člověka stanovil Cullen v roce 1951 na 71 %. Pak bylo několik desítiletí ve výzkumných projektech ticho, až v roce 1990 uveřejnili Lachmann a spol. první klinické studie s xenonem u pacientu. Od té doby je o xenon stále větší zájem a je zkoumán pracovními skupinami v Německu, Holandsku, Francii, Rakousku, Švédsku, Rusku a v Japonsku.

Fyzikální vlastnosti

Xenon je bezbarvý plyn, bez zápachu a chuti, náležející do skupiny vzácných plynu. V Mendělejevově periodickém systému chemických prvku má číslo 54. Jeho molekulová hmotnost je 131,3. Tvoří 9 stabilních izotopu. Bod tání je 107,1 °C. Hustota je 4x vyšší než hustota vzduchu a 3,4x vyšší než hustota oxidu dusného. Xenon není jako vzácný plyn hořlavý ani netvoří s ostatními plyny třaskavé směsi. Koeficient rozpustnosti olej–voda je 20, a tím je nejvyšší ze všech vzácných plynu. Je to jediná látka z této skupiny, která má anestetické účinky za normálního tlaku vzduchu. Rozdělovací koeficient krev-plyn je 0,14, tedy extrémně nízký ve srovnání s ostatními v anestezii používanými plyny, jako je oxid dusný (0,47) nebo sevofluran (0,65). Xenon difunduje snadno gumou, a to muže vést k výrazným ztrátám tohoto plynu při použití nevhodných tracheálních rourek.

Centrální nervový systém

O mechanismu hypnotického účinku xenonu není dosud nic známo. Také není dosud známo, zda se xenon váže na GABAA-receptor. Zda jsou podobně jako u izofluranu ovlivněny také excitační mechanismy, zustává také nejasné.

Podle nových vyšetření pusobí xenon jako antagonista glutamátu na N-methyl D-aspartátových receptorech (NMDA receptor). Proto má vyšší analgetický účinek než jiná inhalační anestetika.

Při vyšetření na bdělých opicích a použití koncentrace 33 % klesl prutok krve mozkem (CBF) o 12 % a spotřeba kyslíku mozkem o 16 %. Při 80% koncentraci xenonu však došlo ke zvýšení o 50 %. U dobrovolníku dochází po vdechování xenonu v koncentraci 33 % ke zvýšenému prutoku krve mozkem. U pacientu s akutním mozkovým traumatem byl pozorován vzestup CBF a pokles perfuzního tlaku v mozku. Na základě těchto dat by neměl být xenon podáván u pacientu se zvýšeným intrakraniálním tlakem nebo poruchami mozkové perfuze.

Kardiovaskulární systém

V ovlivnění kardiovaskulárního systému spočívají právě výrazné přednosti anestetika xenonu. Při ruzných vyšetřeních bylo prokázáno, že xenon neovlivňuje srdeční index, krevní tlak ani periferní systémovou rezistenci. Dochází však k mírnému snížení srdeční frekvence. Příčina není známa. Nedochází k depresi srdeční kontraktility, jak bylo prokázáno v pokuse na psech s indukovanou kardiomyopatií nebo u pacientu s transezofageální echokardiografií. V obou těchto vyšetřeních bylo prokázáno, že, na rozdíl od běžně používaných inhalačních anestetik, zde nedochází k depresi stažlivosti myokardu. Z vyšetření na zvířatech je známo, že inhalační anestetika ovlivňují buněčný iontový proud vápníku. Inhalační anestetika pusobí inhibici pomalého kalciového proudu buněčnou membránou a ovlivnění sarkoplazmatického retikula vede ke snížení hladiny pro kontrakci nevyhnutelného ionizovaného kalcia. K tomu přistupuje snížení citlivosti proteinu kontraktilních ke kalciu. Výsledkem je negativní inotropní účinek. Naproti tomu i při 80% koncentraci xenonu zustává proud kalciových iontu neovlivněn. Zdá se tedy, že xenon je výhodnou látkou právě u těžce kardiálně postižených pacientu nebo v případech, kdy je potřebná vysoká hemodynamická stabilita.

Xenon ve srovnání s ostatními inhalačními anestetiky pusobí zvýšení lokálního prutoku krve v mozku, ledvinách, játrech a ve střevě. Jeho nasazení by proto bylo účelné v situacích, kdy požadujeme zvýšenou tkáňovou perfuzi, např. při plastických operacích s volným kožním lalokem nebo také při revaskularizačních operacích.

Dýchací systém

Při pokusech na opicích makak rhesus bylo zjištěno, že již nízké koncentrace xenonu vedou ke zpomalení dechové frekvence a vyšší koncentrace až k dechové zástavě. Snížení dechové frekvence je kompenzačně zvýšeno dechovým objemem při nezměněném minutovém dechovém objemu. Zde vidíme opět rozdíl od ostatních inhalačních anestetik, kde zvýšení dechové frekvence vede ke snížení dechového objemu i ke snížení minutového objemu.

Vzhledem k uvedeným farmakodynamickým vlastnostem by v budoucnu mohl být xenon použit u předčasně narozených i novorozencu ke snížení incidence apnoe po operacích.

Endokrinní a neurohumorální účinky

Boosma a spol. (1990) srovnávali u člověka kardiovaskulární stabilitu anestezie xenonem s anestezií oxidem dusným. Během tohoto vyšetření byl podáván fentanyl v případech, že arteriální tlak se zvýšil o 20 % oproti výchozím hodnotám. Celkově byla spotřeba fentanylu ve skupině s xenonem menší než ve skupině s oxidem dusným. V pruběhu výkonu byly určovány plazmatické koncentrace adrenalinu, noradrenalinu, dopaminu, kortizolu i prolaktinu v 11 časových bodech. Ve skupině s oxidem dusným byly významně zvýšeny hladiny adrenalinu a kortizolu oproti skupině s xenonem. Plazmatické koncentrace dopaminu byly u obou skupin nezměněné.

Marx a spol. zkoumali účinky ruzných koncentrací xenonu na endokrinní odpověi pokusného prasete. Byly určovány plazmatické koncentrace dopaminu, adrenalinu a noradrenalinu u intubovaných prasat během standardizovaného chirurgického podnětu. Ve srovnání se skupinou s totální intravenózní anestezií kombinací thiopental-buprenorphin byla zřetelná redukce plazmatické koncentrace adrenalinu ve skupině s xenonem.

Mutagenita a teratogenita

Vyšetření na fetotoxicitu ukázala zřetelně menší výskyt poškození tkání a tvorbu deformit během časného těhotenství ve skupině s xenonem proti kysličníku  dusnému.

Je tedy pravděpodobně vhodný u těhotných pacientek v časných fázích těhotenství. Dosud však neexistují žádné zprávy o změnách placentární perfuze vlivem xenonu.

Gastrointestinální systém

Oxid dusný difunduje do uzavřených tělových dutin, a difuzí dochází k výměně dusíku za oxid dusný z krve. V plynné podobě vyvíjí oxid  dusný podstatně vyšší tlak a požadavky na objem než vyměňovaný dusík. Z toho vyplývají absolutní a relativní kontraindikace pro použití oxidu dusného. Neměl by být používán u ještě nedrénovaného pneumotoraxu a mediastinálního emfyzému. Kontraindikován je také při perforujících zraněních oka s uzavřenými vzduchovými bublinami ve sklivci. V případě intraoperativní vzduchové embolie u neurochirurgických výkonu  v poloze vsedě  při tyreoidektomii musí být přívod oxidu  dusného ihned přerušen. I při tympanoplastikách vznikají při použití oxidu dusného těžkosti. Správná fixace implantátu bubínku  je ztížena stálým proudem oxidu dusného ze středního ucha. Také hrozí nadměrné zvýšení tlaku v nafouknuté manžetě tracheální rourky, a muže dojít až k poškození sliznice.

Také při ileu dochází během dvou hodin k narustání objemu střeva o 100 %. To muže vést k operačně-technickým problémum.

Naproti tomu bylo dokázáno, že při užití xenonu nedochází k těmto jevum. V modelu ileu u minipig bylo prokázáno, že přírustek objemu střeva při anestezii xenonem je v podstatě stejný jako při totální intravenózní anestezii.

První multicentrická randomizovaná studie xenonové anestezie

Rossain a spol. srovnávali v roce 2003 v první multicentrické randomizované studii účinek a bezpečnost xenonu a izofluranu u pacientu, kteří se podrobili elektivním chirurgickým výkonum. Do studie bylo zahrnuto celkem 224 pacientu z 6 nemocničních center. Randomizovaným zpusobem dostávali xenon v koncentraci 60 Ī5 % s kyslíkem, nebo izofluran 0,5 objemových procent kombinovaných s oxidem dusným v koncentraci 60 Ī5 %. Chirurgický výkon v obou skupinách trval okolo 2 hodin. V případě nedostatečné analgezie byl přidáván sufentanil v dávkách po 10 mg. Hemodynamická stabilita a respirační parametry byly stabilní u obou skupin pacientu. Ve  skupině s xenonem byla nižší srdeční frekvence a vyšší střední arteriální tlak. Spotřeba sufentanilu nebyla mezi oběma skupinami statisticky významná. Naproti tomu Lachmann a spol. prokázali v roce 1990 při srovnání účinku 70 % xenonu s 30 % kyslíku vs. 70 % oxidu dusného a 30 % kyslíku, že v pruběhu anestezie  ve skupině pacientu s xenonem byla podstatně nižší spotřeba fentanylu než ve skupině pacientu s oxidem dusným. Plazmatické koncentrace fentanylu při kožním řezu jsou u pacientu v xenonové anestezii podstatně nižší než v anestezii s oxidem dusným. Rozdíly oproti studiím Rossaina z roku 2003 spočívají ve faktu, že zde byl kombinován oxid dusný, jenž má také inhibiční účinek na NMDA-receptory, s izofluranem, který inhibuje GABAergní receptorový komplex. Zotavení z xenonové anestezie bylo rychlejší a nezáleželo na délce anestezie. čas mezi extubací a schopností číst na zotavovacím pokoji byl o něco kratší pro xenon. Rozdíl však nebyl statisticky významný. Po operační době byla nižší spotřeba morfinu k analgezii ve skupině s xenonem. Pooperační výskyt nauzey a zvracení byl u obou skupin srovnatelný.

Závěrem studie lze říci, že obě anestezie jsou srovnatelné s rychlým zotavením ve skupině s xenonem. Protože xenon neovlivňuje kontraktilitu myokardu, musí být provedeny další studie u kardiovaskulárně kompromitovaných pacientu.

Finanční náklady

V současné době stojí 1 litr xenonu přibližně 10 dolaru. Jestliže použijeme uzavřený dýchací okruh, není xenon tak drahým anestetikem, jak bychom očekávali. Množství xenonu absorbovaného tkáněmi je malé a je výsledkem extrémně nízké rozpustnosti tohoto plynu. U 70 kg těžkého člověka, který dostává xenon v koncentraci 1 MAC (71%) po dobu 240 min. v uzavřeném okruhu, stojí při spotřebě 16 l xenonu 160 dolaru. Naproti tomu cena oxidu dusného je 30 dolaru a izofluranu 74 dolaru při stejné době trvání výkonu. Je těžké předpokládat cenu xenonu do budoucnosti, protože již v minulosti velmi kolísala, (v roce 1980 stál 1 litr xenonu 4 dolary, v roce 1998 18 dolaru, v současné době stojí 1 litr xenonu 10 dolaru). Technická inovace produkce xenonu a rostoucí použití muže vést ke snížení ceny.

Použití xenonu má dva hlavní aspekty: medicínský a ekologický. Xenon není skleníkovým plynem, a nepřispívá tedy ke globálnímu oteplování. Je také nereaktivní, a neovlivňuje proto ozonovou vrstvu jako oxid dusný nebo inhalační anestetikum. Produkce 1 l xenonu však vyžaduje energii 220 watthodin, což je milionkrát více než pro oxid dusný. Xenon je získáván purifikovanou frakcionovanou destilací tekutého vzduchu, což vyžaduje opakované zahřívání, chlazení a tlakové procesy. Tyto velké energetické náklady a podíl oxidu uhličitého snižují jeho výhody při ovlivňování životního prostředí. Na druhé straně je možno použitý xenon opět recyklovat. I když má xenon výhody v ovlivnění životního prostředí, je mnohdy těžké udělat cost-benefit analýzu, protože hodnota životního prostředí je v ruzných zemích ruzná.

Navrhované indikace použití xenonu

– Vysoce rizikoví pacienti s kardiovaskulárním onemocněním. Rychlý nástup a rychlé odeznění účinku, minimální ovlivnění oběhového systému.

– Anestezie těhotných a kojících matek pro nízkou teratogenicitu a toxicitu a protože se xenon rychle vylučuje z organismu.

– Pacienti s těžkými poruchami jater nebo ledvin. Xenon má velmi nízkou toxicitu a zabezpečuje dobrou perfuzi orgánu. Z těchto duvodu ho lze také použít při mikrorekonstrukčních cévních operacích a při plastických operacích s volným kožním lalokem.

– Anestezie novorozencu a nezralých dětí – rychlý nástup a odeznění účinku.

– Použití xenonu u traumatických pacientu v šoku. Výhodou je chybějící kardiovaskulární deprese, rychlé zotavení, lepší perfuze orgánu.

Na závěr je nutno zduraznit, že stojíme na samém počátku použití xenonu v anesteziologii. Budou nutné další multicentrické studie jeho použití u vysoce rizikových kardiovaskulárních pacientu a rovněž u těhotných a kojících žen. Teprve tyto studie přinesou odpověi na otázku, zda je xenon pomocníkem anesteziologu, nebo jej v anesteziologii nelze náležitě využít.