Nová léčiva v roce 2001 – 1. část

V dalším pokračování již zavedeného seriálu přinášíme informace o nových léčivech (nových chemických entitách – NCE), nových kombinacích a nových indikacích již používaných léčiv. Podle přehledu každoročně publikovaného v časopise Drug News Perspectives bylo v roce 2001 uvedeno na trh 34 nových produktů, což bylo o něco méně než v dřívějších letech (2000 – 44; 1999 – 44; 1998 – 42; 1997 – 50). Tradičně bylo nejvíce produktů uvedeno v USA (43 %), v Evropě (37 %) a Japonsku (11 %). Seznam byl doplněn z přehledů nových registrací podle lékových agentur FDA (Food and Drug Administration) a EMEA (European Medicines Evaluation Agency). V prvním díle uvedeme přehled kardiovaskulárních a respiračních léčiv.

Kardiovaskulární léčiva

nesiritid

Nesiritid je rekombinantní natriuretický peptid B (BNP), který představuje nový farmakoterapeutický přístup v terapii srdečního selhání. V loňském roce byl registrován k léčbě akutního srdečního selhání. Nesiritid se váže na receptor pro natriuretický peptid, který je spojen s guanylátcyklázou. Výsledkem zvýšené intracelulární koncentrace cyklického guanosinmonofosfátu je potom vazodilatace. Nesiritid má podobnou strukturu jako atriální natriuretický peptid (ANP) a podobně jako on má vazodilatační, diuretické a natriuretické účinky. V klinických studiích bylo zjištěno, že aplikace nesiritidu v 6hodinové infuzi zlepšuje hemodynamiku, klinické příznaky (dušnost, únavu), zvyšuje hodnotu srdečního indexu a snižuje plicní kapilární tlak. Jeho nejčastějším nežádoucím účinkem je hypotenze. Je aplikován intravenózně ve fixním dávkování, které nevyžaduje titraci.

bosentan

Bosentan je prvním antagonistou endotelinových receptorů, který se dostal na farmaceutický trh. Jedná se o selektivní blokátor ETA-receptoru a byl registrován k léčbě plicní hypertenze. Mechanismem účinku je blokáda účinku endotelinu-1, který je jednou z nejsilnějších vazokonstrikčních látek. Endotelin-1 působí prostřednictvím receptorů ETA (vazokonstrikce) a ETB (vazokonstrikce, ale také vazodilatace). Již před 10 lety byli antagonisté endotelinu považovány za perspektivní terapeutický přístup v léčbě srdečního selhání a hypertenze. Bosentan byl zařazen do klinických studií s pacienty s hypertenzí, ve kterých byl srovnatelně účinný jako enalapril. Jeho registraci v uvedených indikacích zpomalil výskyt nežádoucích účinků, které vyžadují dodatečné studie. Při intravenózní aplikaci bosentan snižuje rezistenci v plicním a systémovém řečišti a neovlivňuje plazmatické koncentrace atriálního natriuretického peptidu a noradrenalinu. Neúspěšně byl zkoušen v terapii akutního migrenózního záchvatu.

fondaparinux

Fondaparinux je syntetický pentasacharid, který selektivně katalyzuje inhibici koagulačního faktoru Xa antitrombinem III bez ovlivnění aktivity trombinu. Váže se na antitrombin III a zvyšuje asi 300krát jeho aktivitu. Je indikován k prevenci hluboké žilní trombózy u pacientů po chirurgických výkonech na dolních končetinách (fraktury, chirurgie kolena, kloubní náhrady). Dále je zkoušen v terapii heparinem indukované trombocytopenie. Fondaparinux je aplikován ve formě hluboké podkožní injekce a jeho biologický poločas eliminace umožňuje dávkování jednou denně. Srovnávací studie fáze III naznačily vyšší účinnost ve srovnání s nízkomolekulárním heparinem enoxaparinem. Nejčastějším nežádoucím účinkem je riziko krvácení ve srovnatelné míře jako nízkomolekulární hepariny. Fondaparinux neovlivňuje destičkové funkce.

barnidipin

Barnidipin je novým blokátorem kalciových kanálů ze skupiny dihydropyridinů. V dávce 10 až 15 mg denně je určen k terapii hypertenze. Jeho farmakokinetika je charakterizována pomalým nástupem účinku a dlouhým biologickým poločasem eliminace. Po jeho aplikaci nedochází k aktivaci sympatiku a vzestupu srdeční frekvence. Zatím nebyly publikovány studie sledující vliv barnidipinu na morbiditu a mortalitu pacientů s hypertenzí ani přímé srovnávací studie s jinými antihypertenzivy.

becaplermin

Becaplermin je rekombinantní lidský destičkový růstový faktor (PDGF), který je určen k lokální léčbě diabetických vředů na dolních končetinách. Je používán jako doplněk chirurgické léčby u chronických a špatně se hojících ulcerací, které pronikají do podkožních struktur. Jedná se o rekombinantní homodimerickou B-izoformu destičkového faktoru (rPDGF-BB) indukující proliferaci a diferenciaci fibroblastů, čímž podporuje tvorbu granulační tkáně. V experimentálních studiích také zvyšoval hojivost duodenálních vředů. V placebem kontrolované studii vedl po 20týdenní terapii k vyhojení 48 % diabetických vředů oproti 25 % ve skupině placeba. V současnosti je ověřována jeho účinnost v terapii defektů způsobených tlakem (proleženiny).

sevelamer

Sevelamer se používá k terapii hyperfosfatémie u hemodialyzovaných pacientů. Je součástí komplexního léčebného přístupu zahrnujícího suplementaci kalcia a deriváty vitaminu D3. Je alternativou k solím kalcia. Neobsahuje ve své molekule ani aluminium, ani kalcium. Sevelamer není resorbován z trávicího traktu a váže ionty fosforu, které jsou tak ve zvýšené míře vyloučeny stolicí. Také byla pozorována zvýšená vazba a vylučování žlučových kyselin s následným poklesem hladin LDL cholesterolu. jeho účinnost je srovnatelná s kalcium acetátem, ale s výrazně nižší incidencí hyperkalcémie (5 vs. 22 % v jedné studii). Zatím chybějí dlouhodobá data ozřejmující jeho vliv na sekundární hyperparathyreózu a metabolické postižení kostní hmoty.

tinzaparin – plicní embolie

Standardní léčbou volby u pacientů s plicní embolií je podání nefrakciovaného heparinu v infuzi po dobu několika dnů a následné převedení na perorální antikoagulancia. Tinzaparin je prvním nízkomolekulárním heparinem, u nějž byla prokázána v této indikaci srovnatelná účinnost jako u nefrakciovaného heparinu. Ve studii s 612 pacienty zaznamenalo sledovaný sdružený cíl (úmrtí, rekurentní tromboebolii nebo závažné krvácení) 5,9 % pacientů na tinzaparinu a 7,1 % pacientů na vysokomolekulárním heparinu (statisticky nesignifikantní rozdíl). Výhodami tinzaparinu je možnost subkutánní aplikace v jedné denní dávce a nižší nároky na monitorování pacientů.

Léčiva k terapii respiračních chorob

levocetirizin

Levocetirizin patří mezi nesedativní antihistaminika, antagonisty histaminových H1-receptorů. Jedná se o levotočivý izomer úspěšného antihistaminika cetirizinu. Levocetirizin je indikován k terapii sezonní a pereniální alergické rinitidy a chronické idiopatické urtikarie. Srovnávací studie ukazují, že má rychlý nástup účinku a v některých parametrech je účinnější než loratadin a fexofenadin. Ve srovnání s cetirizinem byla účinnost levocetirizinu v tlumení kožní alergické reakce u zdravých dobrovolníků podobná. Doporučená dávka levocetirizinu je 5 mg jednou denně.

desloratadin

Desloratadin je další nové nesedativní antihistaminikum. Jedná se o aktivní metabolit loratadinu  s delším biologickým poločasem eliminace než mateřská látka. V preklinických studiích bylo zjištěno, že desloratadin inhibuje degranulaci žírných buněk a snižuje koncentraci prozánětlivých interleukinů IL-3, IL-6, TNF-a a GM-CSF. Desloratadin nemá afinitu k srdečním draslíkovým kanálům. Právě blokáda zmíněných kanálů je podkladem kardiotoxicity astemizolu a terfenadinu. Desloratadin byl registrován k terapii sezonní alergické rinitidy, dostupné jsou také studie u pacientů s chronickou idiopatickou urtikarií.

rupatadin

Rupatadin je dalším novou molekulou v oblasti antialergik. Je indikován k terapii alergické rinitidy. Deklarovanou výhodou rupatadinu je duální inhibice histaminových H1-receptorů a destičky aktivujícího faktoru (PAF – platelet activating factor). PAF hraje roli v rozvoji alergické reakce. Experimentálně bylo také zjištěno, že rupatadin inhibuje vedle histaminu i uvolnění tumor nekrotizujícího faktoru-a (TNF-a).

tiotropium bromid

Tiotropium bromid je nástupce ipratropium bromidu v jeho indikacích, tedy především v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN). Farmakologicky se jedná o bronchodilatans, působící jako antagonista muskarinových M3-receptorů. Tiotropium se dávkuje jednou denně (výhoda oproti ipratropiu) a výsledky jednoleté studie ukazují, že významně zlepšuje klíčové klinické parametry pacientů s CHOPN (spirometrické parametry, počet a délku exacerbací, nutnost hospitalizace a kvalitu života). Tiotropium je velmi dobře snášené, nejčastějším nežádoucím účinkem je sucho v ústech.

fudostein

Fudostein (derivát cysteinu) patří do skupiny mukolytik a je určen jako doplňková terapie chronické bronchitidy, asthma bronchiale, bronchiektazie a jiných poruch spojených s nadměrnou tvorbou a sníženou clearance bronchiálního sekretu. Experimentální data také ukazují určitý protektivní účinek proti toxicitě cigaretového kouře.