Nová léčiva v roce 2002 – 1. část

Již tradičně přinášíme přehled nových léčiv, která se dostala na trh v uplynulém roce. Na základě informací zveřejněných v Drug News Perspectives bylo v roce 2002 celosvětově uvedeno na trh 33 nových chemických entit (NCE – New Chemical Entity) a biotechnologických produktu, což je nejnižší počet za uplynulých 15 let (obr. 1). Oblastmi s největším počtem nových produktu byly v posledních letech onkologie, terapie infekcí a metabolických chorob. Nejvíce nových léčiv bylo uvedeno na trh v USA (22, tj. 62,5 %) – obr. 2. Největší počet nových molekul byl registrován v terapii nádorových a infekčních nemocí, dále v oblasti léčiv CNS a léčiv k terapii endokrinologických a metabolických onemocnění (obr. 3).

Kardiologie

landiolol

Landiolol je nový, ultrakrátce pusobící kardioselektivní blokátor b1-adrenergních receptoru. Je určen k léčbě tachyarytmických příhod v pruběhu operačních výkonu (fibrilace síní, flutter síní, sinusová tachykardie). Jeho biologický poločas eliminace se pohybuje mezi 2 až 4 minutami. Dávkování landiololu v těchto indikacích je 0,125 mg/kg/min v kontinuální infuzi. Hlavními nežádoucími účinky jsou, jako u ostatních b-blokátoru z této skupiny (např. esmolol), pokles krevního tlaku a bradykardie. Landiolol byl uveden na trh v Japonsku.

eplerenon

Eplerenon je selektivní blokátor receptoru pro aldosteron, který byl registrován k léčbě hypertenze v monoterapii nebo v kombinacích. Eplerenon má podobnou chemickou strukturu jako spironolacton a obě léčiva pusobí jako kompetitivní antagonisté aldosteronových receptoru. Eplerenon má nižší afinitu k jiným steroidním receptorum, což oproti spironolactonu snižuje výskyt některých nežádoucích účinku (gynekomastie, poruchy menstruačního cyklu). Eplerenon je také zkoušen u pacientu se srdečním selháním a infarktem myokardu.

enalapril + nitrendipin

Jedná se o první fixní kombinaci inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu enalaprilu (10 mg) a blokátoru kalciových kanálu nitrendipinu (20 mg). Kombinace je určena pacientum s hypertenzí, u nichž selhala léčba v monoterapii. Účinnost a bezpečnost kombinace byly testovány ve studiích fáze III (ENEAS-1, ENEAS-2) u 1 000 pacientu.

eprosartan + hydrochlorothiazid

Další fixní kombinace antihypertenziv, tentokrát sartanu (antagonisty angiotenzinu II) a diuretika hydrochlorothiazidu. Hydrochlorothiazid je již používán v kombinaci s losartanem, valsartanem, telmisartanem a candesartanem. Účinnost této fixní kombinace byla ověřena v klinické studii s 1 457 pacienty s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí.

olmesartan

Olmesartan je dalším zástupcem antihypertenziv ze skupiny sartanu, jejichž mechanismem účinku je blokáda AT1-receptoru pro angiotenzin II. Olmesartan je určen k léčbě mírné až středně těžké hypertenze v monoterapii nebo kombinaci. Biologický poločas eliminace 13 hodin umožňuje dávkování olmesartanu jednou denně.

treprostinil

Treprostinil patří mezi analoga prostaglandinu, je to analog epoprostenolu (prostacyklinu, prostaglandinu PGI2). Podkožní aplikace je určena pacientum s plicní hypertenzí. Výhodou oproti epoprostenolu je stabilita v běžném prostředí a možnost subkutánní aplikace oproti centrální venózní aplikaci u epoprostenolu. Má také delší biologický poločas eliminace (2–4 hodiny). Treprostinil má též antiproliferativní účinky na hladké svalstvo plicních cév. Jedná se o alternativu k epoprostenolu nebo bosentanu u pacientu, kteří nereagují na standardní léčbu (antikoagulancia, diuretika, blokátory kalciových kanálu).

Urologie

tadalafil

Tadalafil je novým léčivem ze skupiny inhibitoru fosfodiesterázy 5 (PDE-5), určených k terapii erektilní dysfunkce. Blokáda PDE-5 snižuje degradaci cGMP, a zesiluje tak pusobení NO na vazodilataci kavernózních těles penisu. Tadalafil, na rozdíl od sildenafilu a vardenafilu, neovlivňuje PDE-6 a nepusobí přechodné poruchy zraku, na druhou stranu má výrazně horší selektivitu k PDE-11, jejíž funkce však zatím není známa. Základními farmakokinetickými odlišnostmi oproti používaným inhibitorum PDE-5 je pomalejší nástup účinku (asi dvojnásobná hodnota tmax) a dlouhodobý účinek (biologický poločas eliminace kolem 17 hodin). Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou bolesti hlavy, návaly, dyspepsie a bolesti zad a svalu.

Gastroenterologie

alosetron

Alosetron byl v loňském roce opět uveden na trh poté, co byl koncem roku 2000 stažen z duvodu výskytu závažných nežádoucích účinku. Alosetron je farmakologicky silným a selektivním antagonistou serotoninových 5-HT3-receptoru. Je registrován k terapii dráždivého tračníku (IBS – Irritable Bowel Syndrome) s dominujícími prujmovými příznaky. Je určen těm pacientum, u nichž nezabírá běžná léčba. Výrobce ve spolupráci s regulačními úřady rozšířil a zpřísnil preskripční možnosti alosetronu s cílem zabránit nežádoucím účinkum, které vedly k jeho stažení v roce 2000 (závažné případy zácpy s ischemickou kolitidou).

adefovir

Adefovir je nukleosidový analog registrovaný k terapii chronické hepatitidy B. Je určen dospělým pacientum, u nichž probíhá aktivní replikace viru a kteří mají zároveň perzistentní elevaci hladin aminotransferáz. Adefovir byl účinný také u pacientu rezistentních k lamivudinu a nebyl u něj popsán vznik rezistence. Jedná se o acyklický nukleotid, jenž kompetuje s deoxyadenosinem o vazbu na virovou DNA-polymerázu a zpusobí ukončení vznikajícího řetězce mRNA. Adefovir byl dříve také používán k terapii infekce HIV.

Endokrinologie

glipizid + metformin

Jedná se o fixní kombinaci antidiabetik ze skupiny sulfonylurey a biguanidu. Kombinace je určena pacientum s diabetem 2. typu, u nichž  není dosaženo dostatečné kompenzace diabetu při monoterapii perorálním antidiabetikem. Výhodou je možnost aplikace v jedné tabletě, která zvyšuje compliance. Obě perorální antidiabetika mají doplňkový mechanismus účinku. Metformin snižuje produkci glukózy játry a zvyšuje její periferní utilizaci. Glipizid zvyšuje sekreci inzulinu B-buňkami pankreatu.

rosiglitazon + metformin

První fixní kombinací thiazolidindionového perorálního antidiabetika je kombinace rosiglitazonu s biguanidem metforminem. Kombinace je určena pacientum s diabetem 2. typu. K dispozici jsou klinické zkušenosti, které ukazují, že přidání rosiglitazonu k maximální dávce metforminu vede ke zlepšení kontroly glykémie. Biologické poločasy eliminace obou léčiv umožňují jejich kombinaci ve fixním režimu (rosiglitazon – 3 až 4 hodiny, metformin – 2 až 6 hodin). Rosiglitazon pusobí přes aktivaci PPAR-g snížení inzulinové rezistence, metformin především snižuje produkci glukózy v játrech.

insulin aspart + insulin aspart protamin

Insulin aspart je ultrarychlý, krátkodobě pusobící inzulin a insulin aspart protamin je intermediární, střednědobě pusobící inzulin. Jejich premixovaná směs je v poměru 30 %/70 %. Výhodou je rychlejší nástup účinku umožňující aplikaci těsně před jídlem. Maximální hypoglykemický účinek nastupuje mezi 1. až 4. hodinou od subkutánní aplikace a délka účinku je až 24 hodin.

pegvisomant

Pegvisomant je rekombinantní antagonista receptoru pro rustový hormon. Subkutánní aplikace pegvisomantu vede u pacientu s akromegalií k výraznému poklesu rustového faktoru podobného inzulinu (IGF-I – insulin-like growth factor) a zlepšení klinického stavu. Nepřímé srovnání ukazuje, že pegvisomant má vyšší účinnost v léčbě akromegalie než radioterapie, analoga somatostatinu (octreotid, lanreotid) nebo agonisté dopaminu (cabergolin, bromocriptin). Nevýhodami léčby je vzestup hladin rustového faktoru, tvorba protilátek proti pegvisomantu a riziko hepatotoxicity.

Metabolismus

ezetimib

Ezetimib je selektivní blokátor gastrointestinální resorpce cholesterolu. Jedná se o nový přístup v terapii hypercholesterolémie. Po podání je ezetimib glukuronidován ve střevní stěně a podléhá enterohepatální cirkulaci. Jeho biologický poločas eliminace dosahuje 24 hodin. V monoterapii ezetimib snižuje hodnoty LDL-cholesterolu asi o 20 %, výhodná je kombinace se statiny. Ezetimib byl registrován k léčbě primární hypercholesterolémie a homozygotní familiární hypercholesterolémie (v kombinaci s atorvastatinem nebo simvastatinem). Studie kombinující ezetimib s fibráty zatím nejsou k dispozici, nicméně synergistický účinek je možné očekávat. Ezetimib neovlivňuje vstřebávání vitaminu rozpustných v tucích.

lovastatin + niacin + vitaminy skupiny B

Uvedená fixní kombinace je určena pacientum s primární hypercholesterolémií a smíšenou dyslipidémií, kteří vyžadují kombinační léčbu. V kombinaci je použit niacin s prodlouženým uvolňováním. Mechanismem lovastatinu je především snižování hladiny LDL-cholesterolu, niacin je naopak účinnější ve zvyšování hodnot HDL-cholesterolu.

rosuvastatin

Rosuvastatin je nové hypolipidemikum ze skupiny inhibitoru HMG-CoA reduktázy, statinu. Jeho chemická struktura je odlišná od používaných statinu, má nejnižší lipofilitu, která se blíží pravastatinu. Tím je dána jeho relativní hepatoselektivita. Vedle výrazného snížení

LDL-cholesterolu redukuje také hladiny triglyceridu a zvyšuje hodnotu

HDL-cholesterolu. Ve snížení LDL-cholesterolu byl rosuvastatin účinnější než atorvastatin, pravastatin a simvastatin. Zatím nejsou k dispozici žádná data o vlivu rosuvastatinu na prognózu pacientu s kardiovaskulárními chorobami. Biologický poločas eliminace rosuvastatinu se pohybuje mezi 13 až 20 hodinami.

teriparatid

Teriparatid je biologicky aktivní N-terminální konec (1. až 34. aminokyselina) parathormonu určený k terapii pacientek s postmenopauzální osteoporózou a mužu s primární nebo hypogonadální osteoporózou. Denní subkutánní aplikace teriparatidu vede ke stimulaci novotvorby kostní hmoty. Zatím nejsou k dispozici srovnávací studie s antiresorpčními léky (bisfosfonáty, kalcitonin, HRT, raloxifen). V klinických studiích teriparatid zvyšoval kostní denzitu v oblasti páteře a femuru a oproti placebu snižoval incidenci osteoporotických zlomenin (vertebrálních o 65 % a nevertebrálních o 53 %). Mezi pozorované nežádoucí účinky patří nauzea, křeče v končetinách, závratě a ortostatická hypotenze.

neridronat

Neridronat patří svou chemickou strukturou k aminobisfosfonátum. Je možné jej aplikovat perorálně a intravenózně a je určen k terapii maligní hyperkalcémie a Pagetovy nemoci. Byl také vyvíjen jako „orphan drug" (tzv. sirotčí lék, tj. lék určený k terapii onemocnění s nízkou prevalencí, která nemotivuje farmaceutické firmy k vývoji nových léčiv) k terapii osteogenesis imperfecta.

pegfilgrastim

Pegfilgrastim je pegylovaná forma rustového faktoru filgrastimu (G-CSF). Je připraven navázáním 20 kD polyethylenglykolové molekuly na N-terminální konec filgrastimu. Filgrastim se váže na povrchové receptory hematopoetických kmenových buněk a stimuluje produkci a zrání neutrofilu. Zároveň je zvýšena funkční aktivita neutrofilu (fagocytóza, protilátkami zprostředkovaná cytotoxicita). Výhodou oproti filgrastimu je delší pusobení, biologický poločas eliminace se pohybuje mezi 15 až 80 hodinami. Jedna injekce pegfilgrastimu na cyklus chemoterapie (2 týdny) byla srovnatelně účinná jako denní aplikace filgrastimu v podpoře neutrofilu a prevenci febrilní neutropenie. Pegfilgrastim přináší zjednodušení léčebného schématu, zvyšuje compliance a muže přinést snížení nákladu na léčbu.

miglustat

Miglustat je určen k terapii Gaucherovy nemoci typu 1. Pusobí jako inhibitor ceramidspecifické glukosyltransferázy a a-glukosidáz I a II. Cílem je snížit produkci glukocerebrosidu, který se patologicky ukládá v lymfatické tkáni, játrech, kostní dřeni a slezině. Miglustat je alternativou k substituční terapii b-glukocerebrosidázou, přestože se zdá být jeho účinnost nižší.

Dermatologie

pimecrolimus

Pimecrolimus je derivát ascomycinu, který selektivně inhibuje uvolnění zánětlivých cytokinu. V lokální lékové formě je indikován k léčbě atopické dermatitidy u dospělých a dětí starších 2 let. Klinické studie také ukazují účinnost u kontaktní dermatitidy. Mechanismem účinku je blokáda aktivace T-lymfocytu a uvolnění cytokinu (především interleukinu-2 a interferonu-g). Lokální aplikace nemá systémové nežádoucí účinky a nepusobí kožní atrofii, což je významná výhoda ve srovnání s lokálními kortikosteroidy. Celkový profil pimecrolimu je velmi podobný lokálnímu tacrolimu, očekávány jsou přímé srovnávací studie.

Infekce

ertapenem

Ertapenem je nové antibiotikum ze skupiny karbapenemu. Jedná se o rezervní antibiotikum pro pacienty s rezistentními infekcemi zpusobenými gramnegativními patogeny nebo smíšenými anaerobně-aerobními nitrobřišními infekcemi. Výhodou oproti starším karbapenemum (meropenem, imipenem) je delší biologický poločas eliminace, umožňující podání jednou denně. Přímé srovnání s nimi ale zatím není k dispozici. Dávkování ertapenemu je 1x denně 1 g intravenózně nebo intramuskulárně.

prulifloxacin, pazufloxacin

Prulifloxacin a pazufloxacin jsou noví zástupci chemoterapeutik ze skupiny fluorochinolonu. Prulifloxacin je určen k perorální léčbě systémových infekcí respiračního a zažívacího traktu. Nejsou k dispozici žádná srovnání s jinými fluorochinolony a nezdá se, že by existovaly výhody oproti starším zástupcum. Pazufloxacin je k dispozici také v parenterální lékové formě.

voriconazol

Voriconazol je nové antimykotikum ze skupiny triazolu. Je určen především k terapii invazivní aspergilózy, ale také pro léčbu jiných vnímavých mykotických systémových infekcí. Mechanismem účinku je inhibice fungálního cytochromu P-450, je blokována syntéza ergosterolu a dochází k akumulaci methylovaných prekursoru.