Přeskočit na obsah

Aliskiren

Aliskiren je perorálně účinný nepeptidový, silný a selektivní přímý inhibitor lidského reninu. Terapeutickou indikací aliskirenu je léčba esenciální hypertenze. Podstatou jeho účinku je přímá inhibice reninu. Doporučená dávka je 150 mg jednou denně. U pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven, může být dávka zvýšena na 300 mg jednou denně. Antihypertenzní účinek (85–90 %) je přítomen v dostatečné míře za 2 týdny po zahájení léčby dávkou 150 mg denně. Aliskiren může být podáván samostatně nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy. Účinnost a snášenlivost léčby byly široce prokázány v randomizovaných srovnávacích studiích. Kontraindikaci představuje hypersenzitivita na léčivou látku a 2. a 3. trimestr těhotenství. Nežádoucí účinky se při léčbě aliskirenem vyskytují zřídka.

Farmakologická skupina
Aliskiren je antihypertenzivum. Představuje perorálně účinný nepeptidový nízkomolekulární inhibitor reninu [1, 2]. ATC kód je C09XA02

.
Chemické a fyzikální vlastnosti
Aliskiren hemifumarát je chemicky (2S, 4S, 5S, 7S)-N-(2-carbamoyl-2-methylpropyl)-5-amino-4-hydroxy-2,7-diisopropyl-8 -[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phe nyl]-octanamid hemifumarát ( obr. 1 ).

Sumární vzorec:
aliskiren:
C 30 H 53 N 3 O 6
aliskiren hemifumarát:
C 30 H 53 N 3 O 6 . 0,5 C 4 H 4 O 4

Molekulová hmotnost:
aliskiren: 551,8
aliskiren hemifumarát: 609,8

Aliskiren hemifumarát je bílý až lehce nažloutlý krystalický prášek. Je vysoce rozpustný ve vodě a v biologických tekutinách.

Mechanismus účinku a farmakodynamika
Aliskiren přímým účinkem na enzym renin blokuje renin-angiotenzin-aldosteronový systém (RAAS) v bodě aktivace tím, že blokuje konverzi angiotenzinogenu na angiotenzin I a snižuje hladiny angiotenzinu I a angiotenzinu II ( obr. 2 ). Zatímco ostatní látky, které inhibují RAAS (inhibitory ACE a blokátory AT 1 ), působí kompenzační zvýšení reninové aktivity v plazmě (PRA – plasma renin activity), léčba aliskirenem snižuje PRA u pacientů přibližně o 50–80 %. Podobné snížení bylo pozorováno, když byl aliskiren kombinován s jinými antihypertenzními látkami. Zvýšená PRA byla nezávisle spojována se zvýšením kardiovaskulárního rizika u pacientů s hypertenzí a normotenzí. Klinický význam rozdílů v účinku na PRA není v současné době znám.
Farmakokinetické vlastnosti
Nepeptidová molekula aliskirenu je vhodná pro perorální podání. Základní farmakokinetické parametry shrnuje tab. 1 .
Farmakokinetika aliskirenu je obdobná u zdravých dobrovolníků jako u pacientů s diabetem mellitem 2. typu [3]. Potrava s vysokým obsahem tuku snižuje c max o 85 % a AUC o 70 %. Rovnovážného stavu plazmatických koncentrací je dosaženo za 5–7 dnů při podávání jednou denně. Koncentrace v ustáleném stavu je přibližně 2krát vyšší než po jednorázovém podání. Po intravenózním podání byl průměrný distribuční objem přibližně 135 l, což značí, že aliskiren se extenzivně distribuuje do extravaskulárního prostoru. Kliknutím obrázek zvětšíte
Aliskiren je převážně vylučován stolicí v nezměněné formě (78 %). Jen malá část je eliminována při prvním průchodu játry. Podíl eliminace játry činí 12 %. Méně než 10 % podaného aliskirenu se vylučuje ledvinami. Po perorálním podání je přibližně 0,6 % z podané dávky nalezeno v moči.
Expozice aliskirenu vzrůstá více, než je proporcionální k zvýšené dávce. Po jednorázovém podání dávky v rozmezí 75–600 mg vedlo 2násobné zvýšení dávky k 2,3- a 2,6násobnému zvýšení AUC a c max . Nelinearita může být v rovnovážném stavu více zřetelná. Mechanismus odpovědný za odchylku od linearity nebyl identifikován, možná je saturace transportérů v místě absorpce nebo na úrovni hepatobiliární clearance.
Aliskiren je u dospělých pacientů účinným antihypertenzivem při dávkování jednou denně bez ohledu na pohlaví, věk, BMI a etnickou příslušnost. U starších osob (> 65 let) je AUC o 50 % vyšší než u mladých jedinců. Pohlaví, tělesná hmotnost a etnická příslušnost nemají klinicky významný vliv na farmakokinetiku aliskirenu.
Farmakokinetika aliskirenu byla sledo vána u pacientů s různým stupněm nedostatečnosti ledvin. Relativní AUC a c max aliskirenu po jednorázovém podání a v ustáleném stavu byly u pacientů s poruchou funkce ledvin v rozmezí 0,8- až 2násobku hladin zdravých jedinců. Tyto změny však nekorelovaly se závažností poškození funkce ledvin. U pacientů s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin není tedy nutná úprava iniciální dávky. U pacientů se závažným poškozením funkce ledvin je nutná zvýšená opatrnost.
U pacientů s mírným až závažným jaterním onemocněním nebyla farmakokinetika aliskirenu signifikantně ovlivněna, proto v těchto případech není nutná úprava počáteční dávky.

Klinické zkušenosti
Azizi a kol. [4] zjistili, že kombinace 300 mg aliskirenu se 160 mg valsartanu denně zabrání zvýšení PRA a zvýšení plazmatické koncentrace angiotenzinu I a angiotenzinu II, k němuž dochází při léčbě samotným valsartanem. I nižší dávky – 150 mg aliskirenu a 80 mg valsartanu denně – měly vyšší účinek na PRA a na koncentraci aldosteronu v moči než monoterapie 160 mg valsartanu.
Stanton a kol. [5] porovnali antihypertenzní účinek a bezpečnost léčby aliskirenem (perorální kapsle, dávky 37,5 mg, 75 mg, 150 mg a 300 mg jednou denně) s účinkem blokátoru AT 1 losartanu v dávce 100 mg denně. Jednalo se o randomizovanou dvojitě slepou paralelní studii, které se účastnilo 226 pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí. Ve studii vedlo podávání aliskirenu k poklesu ambulantního systolického TK a k poklesu PRA, přičemž velikost poklesu závisela na dá vce. Ambulantně sledovaný denní systolický tlak poklesl obdobně po podávání aliskirenu v dávce 75 mg, 150 mg a 300 mg denně jako po podávání 100 mg losartanu.
Grandman a kol. [6] porovnali účinek aliskirenu (150 mg, 300 mg nebo 600 mg denně) a blokátoru AT 1 irbesartanu (150 mg denně) v randomizované dvojitě slepé paralelní 8týdenní studii kontrolované pla cebem, do níž bylo zařazeno 652 pacien tů s mírnou a středně těžkou hypertenzí. Aliskiren významně snížil kazuální diastolický TK vsedě, přičemž velikost poklesu souvisela s dávkou. Křivka „dávka-účinek" však byla plochá. Dávka aliskirenu 150 mg měla obdobný účinek jako 150 mg irbesartanu. Dávka 300 mg aliskirenu měla poněkud vyšší antihypertenzní účinek než dávka 150 mg irbesartanu. Je však třeba zdůraznit, že další zvyšování dávky aliskirenu se zatím nejeví příliš účelné, protože vztah dávky a antihypertenzního účinku se u dávky 300 mg výrazně oplošťuje. Tyto předběžné klinické studie ukazují, že alis ki ren podávaný jednou denně snižuje krev tlak obdobně jako standardní dávky zná mých blokátorů AT 1 .
Villamil a kol. [7] porovnali aliskiren s hydrochlorothiazidem u 2276 pacientů. Srovnávali účinnost 150 mg a 300 mg aliskirenu s následujícími dávkami hydrochlorothiazidu: 6,25 mg, 12,5 mg a 25 mg denně. Aliskiren v dávce 300 mg snižoval mírně systolický a diastolický tlak v porovnání s hydrochlorothiazidem v dávce 25 mg; nevykazoval vyšší účinnost než hydrochlorothiazid, jejich kombinace však vedla k výraznějšímu poklesu krevního tla ku ( graf 1 ). Snížení PRA, k němuž dochá zí při monoterapii aliskirenem i při léčbě kombinací aliskirenu s hydrochlorothiazidem, přetrvávalo až měsíc po náhlém ukonče ní léčby aliskirenem.
Údaje z 8 randomizovaných multicentrických studií zahrnují zkušenosti s léčbou aliskirenem u 8570 hypertoniků [8]. Léčba v těchto studiích trvala 6–52 týdnů. Tyto údaje ukazují, že aliskiren účinně snižuje krevní tlak nezávisle na věku nebo pohlaví nemocných, je velmi dobře snášen a lze jej účinně kombinovat s většinou ostatních antihypertenziv s výjimkou blokátorů AT 1 [8]. Aliskiren účinně snižuje krevní tlak, přičemž účinek je závislý na dávce až do výše 300 mg denně ( graf 2 ). Zvýšení na 600 mg již k výraznějšímu poklesu krevního tlaku nevede. Ve studiích, kde byl aliskiren podáván v monoterapii, došlo k poklesu krevního tlaku srovnatelnému s poklesem při podávání ostatních skupin antihyper tenzních látek, včetně inhibitorů ACE a blokátorů AT 1 . Ve studiích s kombi novanou terapií, ve kterých byl aliskiren přidán k diuretiku hydrochlorothiazidu, k inhibitoru ACE ramiprilu, blokátoru kalciového kanálu amlodipinu, blokátoru AT 1 valsartanu a k b -blokátoru atenololu, byly uvedené kombinace dobře snášeny. Výsledky této analýzy ukazují velmi dobrou sná šenlivost aliskirenu, protože přerušení léčby vlivem nežádoucích účinků bylo obdobné jako v placebové skupině. Nej častější nežádoucí účinky – bolesti hlavy, nazofaryngitida a průjem – se vyskytly u 2 % pacientů.  

Kliknutím obrázek zvětšíte

Kliknutím obrázek zvětšíte


Aliskiren u diabetiků s hypertenzí
Nové údaje z klinických studií fáze III ukázaly, že aliskiren je účinným antihypertenzivem u diabetiků s hypertenzí, a to jak ve formě monoterapie, tak v kombinaci s ramiprilem. Na kongresu Evropské společnosti pro hypertenzi v Madridu v roce 2006 ukázala studie Uresina a kol. [9], že léčba kombinací aliskiren/ramipril poskytuje vyšší antihypertenzní účinek než monoterapie každým z uvedených dvou antihypertenziv ( graf 3 ). Aliskiren navíc snižoval systolický tlak více než ramipril. Studie také naznačila, že léčba touto kombinací snižuje výskyt kašle způsobený monoterapií ramiprilem. Výskyt kašle činil 1,8 % při léčbě kombinací a 4,7 % při monoterapii ramiprilem. Studie zahrnovala 837 nemoc ných s diabetem a hypertenzí. Tito paci enti jsou vysoce rizikoví a vyžadují radikální snížení TK. Pacienti byli randomizováni do 3 skupin – samotný ramipril, samotný aliskiren a kombinace obou látek. Léčba byla zahájena dávkou 5 mg ramiprilu nebo 150 mg aliskirenu denně po 4 týdny a pak byla dávka obou látek zdvojnásobena pro další 4 týdny.
V jiné randomizované paralelní studii byli pacienti s mírnou až středně těžkou hypertenzí léčeni 5 mg amlodipinu denně a ti, jejichž diastolický tlak byl vyšší než 90 mm Hg, byli randomizováni na léčbu 5 mg amlodipinu, 10 mg amlodipinu nebo jim byl přidán aliskiren k amlodipinu [10]. Aliskiren významně dále snížil krevní tlak u pacientů léčených 5 mg amlodipinu, ale nevýznamně u pacientů léčených 10 mg amlodipinu. Kombinace amlodipinu s aliskirenem byla provázena nižším výskytem periferních otoků než monoterapie amlodipinem.
O Brien a kol. [11] ukázali, že aliskiren snižuje krevní tlak a potlačuje PRA v kombinaci s thiazidovým diuretikem, inhibitorem ACE i blokátorem AT 1 .
Aliskiren snižuje krevní tlak po dobu 24 hodin ( graf 4 ), jak ukázala studie používající 24hodinové monitorování krevního tlaku [12].
Nedávno dokončená studie ukázala, že kombinace valsartanu s aliskirenem snižuje krevní tlak účinněji než monoterapie valsartanem nebo aliskirenem [13]. V této studii bylo 1797 pacientů s obtížně léčitel nou hypertenzí randomizováno do 4 ramen: aliskiren 300 mg, valsartan 360 mg, kombinace aliskirenu 300 mg s valsartanem 360 mg a placebo. Kombinace maximál dávky valsartanu a aliskirenu vedla k vět šímu poklesu krevního tlaku než monoterapie aliskirenem nebo valsartanem. Výskyt hyperkalémie byl poněkud vyšší při léčbě kombinací (4 %) oproti monoterapii (3 %) a oproti podávání placeba (2 %). Avšak závažná hyperkalémie (> 6 mmol/l) byla pozorována jen u 2 pacientů léčených kombinací aliskiren/valsartan oproti 5 pacientům ve větvi léčené monoterapií valsartanem.
V jiné dvojitě slepé multicentrické a multifaktoriální studii, která trvala 8 týdnů [14], byl pozorován antihypertenzní účinek aliskirenu v monoterapii (dávky 75 mg, 150 mg, 300 mg denně), vals arta nu v monoterapii (dávky 80 mg, 160 mg, 320 mg denně) a účinek terapie kombinací valsartanu s aliskirenem (dávky 75/ 80 mg, 150/160 mg nebo 300/320 mg) ve srovnání s placebem a také s kombinací valsartanu s hydrochlorothiazidem (160/12,5 mg). Nedostatkem studie byl poměrně velký antihypertenzní účinek placeba. Nicméně lze říci, že kombinace aliskirenu s valsartanem nesnižovala krevní tlak více než kombinace valsartanu s hydrochlorothiazidem.
Rozsáhlý klinický program ASPIRE HIGHER zkoumá výhody aliskirenu a přímé reninové inhibice u rozsáhlé populace pacientů s hypertenzí, srdečním selháním, poškozením ledvin, diabetem nebo po infarktu myokardu. Data z tohoto programu by měla přispět k pochopení prospěšnosti přímé reninové inhibice v léčbě hypertenze a souvisejících onemocnění. Zahrnuje řadu studií, včetně morbiditních a mortalitních, které hodnotí vliv aliskirenu (v monoterapii nebo v kombinaci s ostatními antihypertenzivy) na zajištění ochrany cílových orgánů. Např. studie ATMOSPHERE sleduje účinnost léčby u pacientů s chronickým srdečním selháním, studie AVOID 2 a ASTRONAUT hodnotí změny v karotidách po léčbě aliskirenem.
Studie ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment trial) [15] randomizovala 302 pacientů se stabilizovaným srdečním selháním stadia NYHA II–IV s probíhající nebo předchozí hypertenzí a zvýšením hladiny mozkového natriuretického peptidu (BNP > 100 pg/ml) k léčbě 150 mg aliskirenu nebo k podávání placeba. Pacienti museli být léčeni b -blokátorem a inhibitorem ACE nebo blokátorem AT 1 . Téměř všichni paci enti byli ve stadiu NYHA II–III. Po 12 týdnech léčby došlo u pacientů léčených aliskirenem k významnému poklesu plazmatické reninové aktivity, BNP i NT -proBNP (N-terminální peptid prohormo nu natriuretického peptidu typu B) a aldoste r onu v moči. Echokardiografická část studie ukázala významné zlepšení parametrů mitrální insuficience (p = 0,0006) a plnicího tlaku levé komory (p = 0,047). Kvůli menší mu rozsahu studie nemohl být hodnocen dopad podávání aliskirenu na klinické příhody.
Studie AVOID (Aliskiren in the evaluation of proteinuria in diabetes trial) [16] je mezinárodní, randomizovaná, dvojitě slepá. Do studie bylo zařazeno 599 pacientů ve věku 18–85 roků, kteří měli diabetes mellitus 2. typu a nefropatii (definovanou poměrem albumin/kreatinin z ranní moče > 300 mg/g nebo > 200 mg/g u pacientů léčených antihypertenzivy blokujícími RAAS). Vylučovací kritéria byla: známé nediabetické postižení ledvin, poměr albu min/kreatinin v moči > 3500 mg/g, glo merulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m2, chronické zánětlivé postižení vývodných cest močových, kalémie > 5,1 mmol/l v době randomizace, těžká hypertenze nebo závažné kardiovaskulární onemocně ní během předchozích 6 měsíců. V 15 zemích a ve 150 centrech bylo celosvětově vybráno 1892 vhodných pacientů; 805 pacientů vstoupilo do 3měsíční periody, kde byla ukončena terapie všemi léky blokujícími RAAS. Léčba byla zahájena maximální doporučenou renoprotektivní dávkou lo sartanu (100 mg denně) a mohla být při dána další antihypertenziva s cílem dosáh nout krevního tlaku < 130/80 mm Hg. Během této fáze bylo 206 pacientů vyloučeno a zůstalo 599 pacientů, kteří byli randomi zováni pro léčbu trvající dalších 6 měsíců. Po dobu 3 měsíců dostávali randomizo va ní pacienti 150 mg aliskirenu jednou den ně, po dobu dalších 3 měsíců byla dávka zvýšena na 300 mg; efekt byl srovnáván s podáváním placeba. Primárním cílem bylo procentuální snížení poměru albumin/kreatinin, měřeno v ranním vzorku moče v 6. měsíci léčby. Obě skupiny se v základních parametrech nelišily. Léčba 300 mg aliskirenu denně vedla k poklesu poměru albumin/kreatinin o 20 % ve srovnání s placebem (p < 0,001). Snížení o 50 % a více bylo dosaženo u 24,7 % pacientů, kteří dostávali aliskiren, ve srovnání s 12,5 % pacientů v placebové skupině (p < 0,001). Rozdíl v krevním tlaku mezi oběma rameny byl minimální, při léčbě aliskirenem poklesl systolický krevní tlak o 2 mm Hg a diastolický o 1 mm Hg. Nebyl zaznamenán rozdíl ve výskytu ved lejších účinků. Aliskiren může v doporuče né léčebné dávce působit renoprotektivně nezávisle na poklesu krevního tlaku u pacientů s hypertenzí, s diabetem mellitem 2. typu a u pacientů s nefropatií.
Hlavním cílem studie ALLAY (ALiskiren in Left Ventricular Assessment of Hyper trophY) [17] bylo posouzení vlivu léčby na regresi hypertrofie levé komory srdeční a její geometrii, hodnocené pomocí nukleární magnetické rezonance. Jedná se o 36týdenní studii porovnávající monoterapii blokátorem AT 1 losartanem v dávce 100 mg denně, monoterapii aliskirenem v dávce 300 mg denně a léčbu kombinací obou uvedených léčiv. Bylo zahrnuto 480 pacientů s hypertenzí a hypertrofií levé srdeční komory. Kombinační terapie ali skiren 300 mg/losartan 100 mg ve srov nání s monoterapií losartanem vedla k numericky většímu snížení indexu masy levé komory (LVMI), které však nedosáhlo statistické významnosti (6,4 % vs. 4,7 %, p = 0,52). Všechny 3 léčebné možnosti vedly k signifikantnímu snížení LVMI za 36 měsíců oproti začátku léčby (p < 0,0001). Hodnocen byl také vztah mezi změnou krevního tlaku a hypertrofií levé komory. Větší pokles systolického krevního tlaku byl asociován s větším poklesem LVMI oproti stavu na počátku studie. Ovlivnění LVMI bylo nejvýznamnější u těch pacientů, kde došlo ke snížení systolického TK o více než 16 mm Hg, a nejmenší u těch, kde byl naopak systolický TK zvýšen o více než 4,7 mm Hg. Ve srovnání se začátkem studie byla míra regrese LVMI obdobná u těch pacientů, u kterých se změna TK na konci studie pohybovala v rozmezí -1 6 až +4,7 mm Hg. Tato data ukazují, že navzdory pouze mírnému poklesu TK ve srovnání se začátkem studie došlo k relevantnímu snížení LVMI, na základě čehož můžeme předpokládat další prospěch pro pacienty s relativně dobře kontrolovanou hypertenzí.
Studie AVANT-GARDE TIMI (Effect of Aliskiren on BNP on Post-Acute Coronary Syndrome Patiens) sleduje účinnost a bezpečnost léčby aliskirenem a valsartanem pomocí hodnocení BNP u pacientů po akutním koronárním syndromu. Jde o 8týdenní studii, která probíhá v 11 centrech (také v ČR). Její předpokládané ukončení a výsledky očekáváme v roce 2009.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetic Nephropathy) sleduje sekundární prevenci diabetické nefropatie. Jde o již probíhající mortalitní multicentrickou studii (v ČR je do ní zapojeno 12 center), do níž má být postupně zařazeno 8600 pacientů. Předpokládané ukončení studie je v roce 2012.
Studie ASPIRE zkoumá účinek aliskirenu na remodelaci levé komory u pacientů po akutním infarktu myokardu. Studie probíhá v ČR (5 center) a měla by být ukončena koncem roku 2008. Současně začala bezpečnostní extenze této studie.
Studie ASCENT sleduje účinnost a bezpečnost podávání aliskirenu starším pacientům s diastolickým srdečním selháním.
Studie AGELESS porovnává aliskiren s ramiprilem z hlediska antihypertenzní účinnosti a bezpečnosti v léčbě starších pacientů s esenciální hypertenzí.

Zařazení do současné palety léčiv
Aliskiren představuje novou antihypertenzní látku s prokázaným účinkem u mír né a středně těžké hypertenze s velmi dob rou snášenlivostí. Je zatím jediným zástupcem nové třídy antihypertenziv – přímých inhibitorů reninu. Aliskiren je účinný v monoterapii a jeho přidání do kombinační léčby zajišťuje další snížení krevního tlaku.
Kombinace aliskirenu s blokátorem AT 1 (a podobně s inhibitorem ACE) se jeví teoreticky zajímavá, protože aliskiren může neutralizovat kompenzatorní zvýšení PRA a angiotenzinu II stimulované blokátorem AT 1 nebo inhibitorem ACE. Je možné, že lepší výsledky by mohly být zjištěny u pacientů s hypertenzí provázenou vysokou PRA. Hlavní předností inhibitoru reninu aliskirenu oproti inhibitorům ACE a blokátorům AT 1 je skutečnost, že při jeho použití klesá plazmatická reninová aktivita a že se nezvyšují plazmatické koncentrace angiotenzinu I a angiotenzinu II. Výhodou je také jeho velmi dobrá snášenlivost [18].
Díky dlouhému poločasu je aliskiren podáván jednou denně a jeho účinek přetrvává déle než 24 hodin. Tím zaručuje účinnou kontrolu krevního tlaku i v časných ranních hodinách. Další studie by měly prokázat jeho dlouhodobý kardioprotektivní a nefroprotektivní efekt ve srovnání s dalšími blokátory RAAS nebo ve vzájemné kombinaci. Výsledky prvních klinických studií v této oblasti se jeví velmi nadějně.

Indikace
Terapeutickou indikací aliskirenu je léčba esenciální hypertenze.

Kontraindikace
Podávání aliskirenu je kontraindiková no v těhotenství a u pacientů s hypersenzitivitou anebo s alergickou reakcí na před chozí podání. Podobně jako jiné blokáto ry RAAS, aliskiren by neměl být podáván u pacientů s bilaterální stenózou a. renalis  nebo se závažným poškozením ledvin.
Aliskiren má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení vozidel však musíme myslet na to, že při léčbě antihypertenzivy se mohou někdy objevit závratě nebo malátnost.

Nežádoucí účinky
Bezpečnost léčby aliskirenem byla hodnocena u více než 7800 pacientů včetně 2300 pacientů, kteří byli léčeni po dobu déle než 6 měsíců, a 1200 pacientů léčených déle než 1 rok. Výskyt nežádoucích účinků byl podobný jako při podávání placeba až do dávky 300 mg denně a nebyl závislý na pohlaví, věku, tělesné hmotnosti, rase nebo etnické příslušnosti. Nežádou cí účinky byly obvykle mírné a přechodné povahy a pouze vzácně vyžadovaly ukončení léčby. Nejčastějším nežádoucím účin kem byl průjem. Výskyt kašle byl u paci entů léčených aliskirenem (0,9 %) podobný jako při podávání placeba (0,6 %). Vyrážka na kůži a v podkoží byla méně častá. Během léčby aliskirenem se vyskytl angioedém. V kontrolovaných klinických studiích se angioedém během léčby objevil vzácně v poměru srovnatelném s výskytem angioedému při podávání placeba nebo hydrochlorothiazidu.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nejsou známy klinicky relevantní inter akce s jinými léčivy obvykle užívanými k terapii hypertenze nebo diabetu. Aliski ren neinhibuje izoenzymy cytochromu P-450 (CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A) ani neindukuje CYP3A4. Aliskiren je jen minimálně metabolizován enzymy cyto chromu P-450, proto se neočekávají inter akce s inhibitory, induktory nebo substrá ty těchto enzymů.
Během léčby kombinací dvou inhibitorů RAAS je potenciálním rizikem úplná inhibice tohoto systému. Zvláště za situací, kde krevní tlak a funkce ledvin závisí zejména na výši hladiny reninu, jako tomu může být u starších pacientů nebo u paci entů se sodíkovou deplecí, dále u paci entů léčených inhibitory cyklooxygenázy, u pacientů se stenózou ledvinné tepny a u pacientů během anestezie, může být podávání takové kombinace nevýhodné. Léčba kombinací dvou inhibitorů RAAS (včetně draslík šetřících diuretik) také zvyšuje riziko hyperkalémie a anémie, zejména u pacientů s renální insuficiencí. V této souvislosti je třeba myslet i na přípravky k suplementaci draslíku nebo na jiné náhrady.
Ve farmakokinetických studiích nebyly zjištěny interakce s acenokumarolem, atenololem, celekoxibem, pioglitazonem, allopurinolem, isosorbid-mononitrátem, ramiprilem a hydrochlorothiazidem. Pokud byl aliskiren podáván souběžně s furosemi dem, byly AUC a c max furosemidu sníže ny o 28 % a 49 %. Z toho důvodu se doporučuje monitorovat účinky podávání furosemidu, aby se u klinických stavů s nadměrnou objemovou zátěží zabránilo možnému relativnímu poddávkování.
Strava s vysokým obsahem tuku značně snížila absorpci aliskirenu.

Těhotenství a kojení
Údaje o podávání aliskirenu těhotným ženám nejsou k dispozici. U potkanů a králíků nebyl prokázán teratogenní efekt. Jiné látky, které působí přímo na RAAS, však byly dávány do souvislosti s těžkými malformacemi plodu a s úmrtím novorozenců. Proto by aliskiren neměl být podáván během 1. trimestru těho tenství nebo u žen, které plánují těhotenství. Je kontraindikován během 2. a 3. tri mestru. Při předpisu jakékoliv látky půso bící na RAAS by měly být ženy ve fertilním věku informovány o potenciálním riziku těchto látek během těhotenství. Jestliže dojde během léčby k otěhotnění, měla by být léčba aliskirenem ukončena. Není známo, zda je aliskiren vylučován do mateřského mléka žen. Z toho důvodu není jeho použití u kojících matek doporučeno.

Dávkování
Doporučená úvodní dávka aliskirenu je 150 mg denně. Zvýšení dávky na 300 mg denně může přinést další výhody. Podávání 600 mg aliskirenu denně nepřináší další výhody a tato dávka není doporučena pro klinické použití.
Předávkování
U lidí je dostupné jen omezené množství dat. Nejpravděpodobnějším projevem předávkování by byla hypotenze související s antihypertenzním účinkem aliskirenu. Při výskytu symptomatické hypotenze musí být zahájena podpůrná léčba.

Balení
Aliskiren je obsažen v přípravku Rasilez (potahované tablety).

Seznam použité literatury

  • [1] Azizi M, Webb R, Nussberger J, et al. Renin inhibition with aliskiren: where are we now, and where are we going? Hypertens 2005; 24: 343–256.
  • [2] Kelly DJ, Wilkinson-Berka JL, Gilbert RE. Editorial commentary. Renin inhibition. New potential for an old therapeutic target. Hypertension 2005; 46: 471–472.
  • [3] Zhao Ch, Vaidyanathan S, Ching-Ming Y, et al. Aliskiren exhibits similar pharmacokinetics in healthy volunteers and patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Pharmacol 2006; 45: 1125–1134.
  • [4] Azizi M, Medard J, Bissery A, et al. Pharmacologic demonstration of the synergistic effects of a combination of the renin inhibitor aliskiren and the AT1 receptor antagonist valsartan on the angiotenzin II – renin feedback interruption. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 3126–3133.
  • [5] Stanton A, Jensen C, Nussberger J, et al. Blood pressure lowering in essential hypertension with an oral renin inhibitor, aliskiren. Hypertension 2003; 42: 1137–1143.
  • [6] Grandman AH, Schmieder RE, Lins RL, et al. Aliskiren, a novel, orally-effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability similar to an AT1-receptor blocker in hypertensive patients. Circulation 2005; 111: 1012–1018.
  • [7] Villamil A, Chrysant SG, Calhoun D, et al. Renin inhibitor with aliskiren provides additive antihypertensive efficacy when used in combination with hydrochlorothiazide. J Hypertens 2007; 25: 217–226.
  • [8] Weir M, Bush C, Zhang J, et al. Antihypertensive efficacy and safety of the oral renin inhibitor aliskiren in patients with hypertension: a pooled analysis. World congress of Cardiology 2006; September 2–6, 2006, Barcelona, Spain. Eur Heart J 2006; 1796 (Abstract).
  • [9] Uresin Y, Tailor AA, Kilo C, et al. Efficacy and safety of the direct renin inhibitor aliskiren and ramipril alone or in combination in patients with diabetes and hypertension. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2007; 8: 190–198.
  • [10] Munger MA, Drummond W, Essop MR, et al. Aliskiren add-on to amlodipine provides significant additional blood pressure lowering without in-creased edema associated with doubling the amlodipine dose. World Congress of Cardiology 2006; September 2–6, 2006, Barcelona, Spain. Eur Heart J 2006; Suppl P790 (Abstract).
  • [11] O Brien E, Barton J, Nussberger J, et al. Aliskiren reduces blood pressure and suppresses plasma renin activity in combination with a thiazide diuretic, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, or an angiotensin receptor blocker. Hypertension 2007; 49: 276–284.
  • [12] Oh BH, Mitchell J, Herron JR, et al. Aliskiren, an oral renin inhibitor, provides dose dependent efficacy and sustained 24-hour blood pressure control in patients with hypertension. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1157–1163.
  • [13] Oparil S, Yarows S, Patel S, et al. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised, double-blind trial. Lancet 2007; 370: 221–229.
  • [14] Pool JL, Schmieder RE, Azizi M, et al. Aliskiren, an orally effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy alone and in combination with valsartan. Am J Hypertens 2007; 20: 11–20.
  • [15] McMurray JV, Pitt B, Latini A, et al. Effects of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure. Circ Heart Fail 2008; 1: 17–24.
  • [16] Parving H, Persson F, Lewis J, et al. for the AVOID Study Investigators. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2008; 358: 2433–2446.
  • [17] Solomon SD, Appelbaum E, Manning WJ, et al. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren, either alone or in combination with losartan, compared to losartan, on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: The aliskiren left ventricular assessment of hypertrophy (ALLAY) trial. Presented at the American College of Cardiology, 57th Annual Scientific Session, March 31st, 2008.
  • [18] Widimský J. Inhibitor reninu – aliskiren. Nová látka blokující renin-angiotenzinový systém. Splní naše naděje? Cor Vasa 2007; 49: 408–414.

Sdílejte článek

Doporučené

Lebrikizumab

28. 3. 2024

V posledních letech se výrazně rozšířily možnosti léčby těžkých forem atopické dermatitidy, ke klasické biologické léčbě přibyly i inhibitory Janus…

Tildrakizumab

25. 9. 2023

Možnosti moderní terapie středně závažné a závažné psoriázy se stále rozrůstají o nové přípravky. Mezi nejúčinnější skupiny léčiv v současnosti patří…