Komentář k aktualizovaným výsledkům studie ASCEMBL po téměř čtyřech letech sledování
Chronická myeloidní leukemie (CML) je považována za vzorové nádorové onemocnění, u něhož se moderní terapií cílenou přímo na podstatu choroby podařilo zásadním způsobem zlepšit prognózu a prodloužit přežití pacientů, a to téměř na úroveň celkové populace. Imatinib, první z řady cílených léků, tzv. inhibitorů tyrozinkináz (TKI), byl zaveden do klinické praxe před 23 lety a postupně byl následován přípravky vyšších generací vyvinutými za účelem překonání rezistence, v jejímž důsledku nezanedbatelná část pacientů léčebné odpovědi nedosáhla nebo nabytou odpověď ztratila. Přípravky druhé a třetí generace působící stejným mechanismem účinku jako imatinib, tedy ATP‑kompetitivní inhibicí – bosutinib, dasatinib, nilotinib a ponatinib –, spolu s vyšší účinností přinesly také vyšší riziko výskytu některých i poměrně závažných nežádoucích účinků. Podstata těchto nepříznivých jevů nebyla dosud zcela objasněna, ale jedním ze zvažovaných mechanismů je vliv rovněž na jiné kinázy, než je cílová a pro patogenezi CML klíčová kináza BCR::ABL1. Snaha překonat tuto poměrně zásadní překážku účinné a mnohdy dlouhodobé terapie vedla k dalšímu výzkumu a vyústila v představení přípravku inhibujícího kinázu BCR::ABL1 zcela jiným mechanismem. Asciminib, který je prvním zástupcem nové třídy tzv. STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket) inhibitorů, působí mechanismem alosterické inhibice kinázy BCR::ABL1, kdy po vazbě do její myristoylové kapsy obnovuje autoinhibiční působení ABL vyřazené z aktivity patologickou fúzí s BCR. Působení mimo ATP‑vazebnou pozici, která je rovněž místem nežádoucího působení řady rezistentních mutací, spolu se specifickou vazbou pouze na kinázy ABL1 a ABL2 a tím vynecháním tzv. off‑target kináz, přináší příslib vysoké účinnosti a současně i bezpečnosti nové léčby.
Klinická studie fáze III ASCEMBL randomizovaně porovnávala účinnost a bezpečnost léčby asciminibem v dávce 40 mg dvakrát denně oproti bosutinibu v dávce 500 mg jednou denně u 233 pacientů s CML v chronické fázi (chronic phase, CP), u nichž selhala předchozí terapie dvěma nebo více TKI nebo nebyla tolerována. Primární výsledky hodnocení potvrdily předpoklad převahy asciminibu nad bosutinibem jak ve smyslu dosažení vyššího podílu velké molekulární odpovědi (major molecular response, MMR) ve 24. týdnu od zahájení léčby (25,5 % vs. 13,2 %), tak ve smyslu nižšího výskytu nehematologických nežádoucích účinků, včetně těch, které vedly k ukončení terapie (5,8 % vs. 21,1 %) [1]. Na základě závěrů studie ASCEMBL byl asciminib schválen v roce 2021 nejprve ve Spojených státech amerických a následně i v Evropě a celosvětově pro klinické použití ve výše zmíněné indikaci. Příznivý trend převahy pacientů dosahujících MMR, ale i dalších úrovní léčebných odpovědí v rameni s asciminibem byl potvrzen také v 96. týdnu od zahájení terapie v mediánu sledování 2,3 roku. O lepší snášenlivosti asciminibu i v delším časovém horizontu svědčí mimo jiné také setrvalý trend nižšího podílu pacientů, kteří museli ukončit terapii z důvodu nežádoucích účinků [2].
Obě uvedené a in extenso publikované práce nyní doplňuje recentní analýza výsledků studie ASCEMBL po mediánu sledování dosahujícím téměř čtyř let, která byla prezentována v podobě posteru v rámci 65. výročního sjezdu Americké hematologické společnosti (American Society of Hematology, ASH) v prosinci 2023 a která je předmětem redakčního souhrnu v tomto čísle časopisu Remedia. Kromě závěrečných výsledků studie je poprvé součástí analýzy rovněž zhodnocení kohorty 25 pacientů, u nichž selhala léčba bosutinibem a z tohoto důvodu byla u nich zahájena terapie asciminibem. Výsledky hlavní části studie potvrdily setrvalý trend vyššího podílu pacientů s MMR, kdy ve 156. týdnu bylo v rameni s asciminibem 33,8 % pacientů s MMR ve srovnání s 10,5 % pacientů v bosutinibové větvi. Analogický trend byl zřejmý i z porovnání kumulativní incidence MMR ve 156. týdnu léčby (45,2 % vs. 23,7 %). Dosažené léčebné odpovědi byly setrvalé, a to v obou léčebných ramenech, a přežití bez progrese ve třetím roce léčby a celkové přežití po pěti letech terapie bylo v obou skupinách analogické.
Podíl pacientů, u nichž se vyskytly nežádoucí účinky všech stupňů závažnosti, stejně jako nežádoucí účinky vedoucí k přerušení či úplnému ukončení terapie, byl nadále nižší v rameni s asciminibem. Zvláště sledované cévní nežádoucí účinky hodnocené jako k expozici vztažená incidence na 100 pacientoroků zaznamenaly pokles na 2,2 pro asciminib a 1,2 pro bosutinib (z hodnot 3,3, resp. 2,0 z primární analýzy) a od analýzy z 96. týdne sledování vyjma zvýšené incidence infekce covid‑19 po 18. měsíci nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika. Z 28 pacientů, kteří ukončili léčbu bosutinibem pro nedostatečnou účinnost, jich 25 bylo převedeno na léčbu asciminibem. V době ukončení studie však 68 % těchto pacientů léčbu ukončilo, převážně z důvodu neúčinnosti (56 %). U většiny těchto pacientů byla léčba asciminibem podána v páté či pokročilejší linii a s výjimkou jednoho měli všichni pacienti před zahájením terapie hodnoty BCR::ABL1 transkriptů na mezinárodní škále (International Scale, IS) ≥ 10 % [3]. Setrvale povzbudivé výsledky léčby asciminibem dosahované ve studii ASCEMBL jsou podpořeny i daty z nedávno publikované čtyřleté analýzy výsledků monoterapie asciminibem u 115 významně předléčených pacientů s CML‑CP bez přítomnosti mutace T315I. Po čtyřech letech setrvalo na léčbě asciminibem 69,9 % pacientů a téměř 62 % dosáhlo MMR [4]. Výborných výsledků je léčbou asciminibem dosahováno i v prostředí každodenní klinické praxe, kde se podíly dosažených MMR pohybovaly v rozmezí 42–60 %, a poklesu hodnoty BCR::ABL1 transkriptů (IS) ≤ 1 % bylo dosaženo dokonce u 58–73 % pacientů [5–8].
I přes velmi přijatelný bezpečnostní profil asciminibu ve výše zmíněných studiích a analýzách je nutno připustit, že se předpokládaná absence off‑target inhibice při specifickém mechanismu účinku neodrazila v důslednější minimalizaci výskytu nežádoucích účinků. Ve čtyřletých datech studie fáze I naopak figuruje např. výskyt hypertenze u 28 % pacientů (stupně ≥ 3 u 13 %), kostně‑svalových bolestí u 59 %, únavy u 41 % či gastrointestinální toxicity dokonce u 72 % pacientů. U značně předléčených pacientů nelze vyloučit spolupodíl kumulované toxicity předchozích TKI, což by mohl být i případ 8,7% výskytu arteriálních nežádoucích účinků [4]. U sedmi z osmi případů arteriálních uzávěrů, které se vyskytly v rameni s asciminibem ve studii ASCEMBL, figurovaly v předchozí léčbě z tohoto pohledu rizikové přípravky – nilotinib a ponatinib [1]. Spolu s potenciální kumulací toxicity nelze přehlédnout ani fakt, že v přidružené analýze velmi významně předléčených pacientů, kterým byl v rámci studie ASCEMBL podán pro neúčinnost bosutinibu asciminib, byla léčebná odpověď nedostatečná. Obě uvedené skutečnosti tak podporují podání asciminibu v časnějších liniích terapie za účelem dosažení kýženého efektu a zisku maximálního prospěchu, který lze vytěžit z bezpečnostního profilu tohoto nového a nadějného přírůstku do nabídky cílené léčby CML.
S ohledem na skutečnosti, které provázely uvádění některých dřívějších TKI do klinické praxe, kdy až delší sledování ve studii ENESTnd a PACE odhalilo vyšší výskyt cévních nežádoucích účinků při léčbě nilotinibem, resp. ponatinibem [9,10], je dlouhodobé sledování pacientů v klinických studiích klíčové jak pro zhodnocení účinnosti, tak pro zajištění bezpečnosti léčby. V tomto světle jsou dlouhodobé výsledky léčby asciminibem nejen v rámci studie fáze I, ale také v randomizovaném porovnání s bosutinibem ve studii ASCEMBL velmi cenným příspěvkem do mozaiky znalostí na poli léčby pacientů s CML.
Doc. MUDr. Daniela Žáčková, Ph.D.
Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno
Jihlavská 20, 625 00 Brno
e-mail: Zackova.Daniela@fnbrno.cz
Literatura
[1] Rea D, Mauro MJ, Boquimpani C, et al. A phase 3, open‑label, randomized study of asciminib, a STAMP inhibitor, vs bosutinib in CML after 2 or more prior TKIs. Blood 2021; 138: 2031–2041.
[2] Hochhaus A, Rea D, Boquimpani C, et al. Asciminib vs bosutinib in chronic‑phase chronic myeloid leukemia previously treated with at least two tyrosine kinase inhibitors: longer‑term follow‑up of ASCEMBL. Leukemia 2023; 37: 617–626.
[3] Mauro MJ, Minami Y, Hochhaus A. Sustained Efficacy and Safety with Asciminib After Almost 4 Years of Median Follow‑Up From ASCEMBL, a Phase 3 Study of Asciminib vs Bosutinib in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase after ≥2 Prior Tyrosine Kinase Inhibitors: An End of Study Treatment Update, Including Results from the Switch Population. Blood 2023; 142: 4536.
[4] Mauro MJ, Hughes TP, Kim DW, et al. Asciminib monotherapy in patients with CML‑CP without BCR::ABL1 T315I mutations treated with at least two prior TKIs: 4‑year phase 1 safety and efficacy results. Leukemia 2023; 37: 1048–1059.
[5] Breccia M. Russo Rossi AV, Martino B. Asciminib Italian Managed Access Program: Efficacy profile in heavily pre‑treated CML patients. HemaSphere 2022;6 : 607–608.
[6] Pérez‑Lamas L, Luna A, Boque C, et al. Toxicity of Asciminib in Real Clinical Practice: Analysis of Side Effects and Cross‑Toxicity with Tyrosine Kinase Inhibitors. Cancers (Basel) 2023; 15: 1045.
[7] Innes AJ, Hayden C, Orovboni V, et al. Real‑World Experience of Asciminib: Factors Associated with Response. Blood 2022; 140(Suppl 1): 6796–6797.
[8] Kockerols CCB, Janssen JJWM, Blijlevens NMA, et al. Treatment patterns and clinical outcomes of asciminib in a real‑world multiresistant chronic myeloid leukemia patient population. Haematologica 2023; 108: 240–244.
[9] Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long‑term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5‑year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia 2016; 30: 1044–1054.
[10] Cortes JE, Kim DW, Pinilla‑Ibarz J, et al. Ponatinib efficacy and safety in Philadelphia chromosome‑positive leukemia: final 5‑year results of the phase 2 PACE trial. Blood 2018; 132: 393–404.