Aktuálně z klinických studií
Atypická antipsychotika a parkinsonismus; Riziko úmrtí u pacientů s demencí léčených atypickými antipsychotiky; metaanalýza; Terapeutická účinnost antipsychotik v terapii chronické schizofrenie; studie CATIE; . . .
Atypická antipsychotika a parkinsonismus
Autoři provedli retrospektivní kohortovou studii, v délce trvání 1 rok, všech dospělých ve věku ≥ 66 let s demencí (nikoliv schizofrenií nebo velkou depresivní poruchou), kterým bylo vydáno antipsychotikum (1) typické, n = 14 198, př. haloperidol, loxapin nebo thioridazin, nebo (2) atypické, n = 11 571, olanzapin, risperidon nebo quetiapin. Dávka byla definována jako nízká (≤ 25 % maximální doporučené dávky), střední (mezi nízkou a maximální) a vysoká (maximální doporučená dávka). Primární cíl: zjistit asociaci mezi typem, potencí a dávkou antipsychotika a incidencí parkinsonismu v průběhu jednoho roku od začátku léčby. Léčená skupina (25 769 pacientů, 11 573 osoboroků) v průběhu předcházejícího roku neužívala antipsychotikum, kontrolní skupinu (32 069 pacientů) tvořili pacienti, kteří nikdy antipsychotikum neužívali. Bylo zjištěno 443 případů parkinsonismu v exponované skupině, a to 228 ve skupině s typickým antipsychotikem a 221 ve skupině atypického antipsychotika. Ve srovnání s pacienty léčenými atypickými antipsychotiky měli pacienti exponovaní typickému antipsychotiku o 30 % větší pravděpodobnost diagnózy parkinsonismu – HR = 1,30 (95% CI: 1,04–1,58). Kontrolní skupina měla ve srovnání s pacienty léčenými atypickými antipsychotiky o 60 % nižší pravděpodobnost vzniku parkinsonismu – HR = 0,40 (95% CI: 0,29–0,43). Pacienti užívající antipsychotika s nízkou potencí se nelišili v incidenci parkinsonismu od skupiny léčené atypickými látkami – HR = 0,75 (95% CI: 0,48–1,15), naproti tomu antipsychotika s vysokou potencí měla pravděpodobnost parkinsonismu téměř o 50 % vyšší – HR = 1,44 (95% CI: 1,13–1,84). Pacienti užívající vysoké dávky atypických antipsychotik měli stejné riziko polékového parkinsonismu jako pacienti užívající typická antipsychotika s vysokou potencí (Wald 2 = 0,14, p = 0,7).
Poznámka: 80 % pacientů užívalo risperidon, je možné, že výsledky nelze zevšeobecňovat na olanzapin a quetiapin.
Rochon PA, Stukel TA, Sykora K, et al. Atypical Antipsychotics and Parkinsonism. Arch Intern Med 2005; 165: 1882–1888.
Riziko úmrtí u pacientů s demencí léčených atypickými antipsychotiky;
metaanalýza
Do metaanalýzy byly zahrnuty publikované i nepublikované randomizované placebem kontrolované paralelní klinické studie získané z databází: MEDLINE (1966–2005), Cochrane Controlled Trials Register (2005); dále sdělení z odborných sympozií (1997–2004) a informace získané od farmaceutických firem. Primárním cílem bylo zjistit asociaci mezi expozicí atypickým antipsychotikům (aripiprazol, clozapin, olanzapin, quetiapin, risperidon a ziprasidon) v terapii demence nebo Alzheimerovy choroby a rizikem úmrtí. Získáno bylo 15 studií, ve kterých bylo provedeno 16 srovnání aktivní terapie s placebem, a to aripiprazol (n = 3), olanzapin (n = 5), quetiapin (n = 3), risperidon (n = 5), s délkou trvání obvykle 10–12 týdnů zahrnujících 3353 pacientů aktivně léčených atypickým antipsychotikem a 1757, kteří dostávali placebo. Úmrtí se vyskytovalo častěji v aktivně léčených skupinách: OR =1,54 (95% CI: 1,06–2,23; p = 0,02), rozdíl rizik = 0,01 (95% CI: 0,004–0,02; p = 0,01).
Schneider LS, Dagerman KS, Insel P. Risk of Death With Atypical Antipsychotic Drug Treatment for Dementia: Meta-analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials. JAMA. 294; (19): 1934–1943.
Terapeutická účinnost antipsychotik v terapii chronické schizofrenie; studie CATIE
Multicentrická, randomizovaná dvojitě zaslepená studie (analýza: intention-to-treat) zahrnující 1493 pacientů s chronickou schizofrenií, kteří byli náhodně přiděleni k léčbě olanzapinem (7,5–30 mg/den), perphenazinem (8–32 mg/den), quetiapinem (200–800 mg/den) nebo risperidonem (1,5–6,0 mg/den), léčba trvala 18 měsíců. Do terapie byl zařazen i ziprasidon (40–160 mg/den) po schválení FDA. Primární cíl: Zjistit rozdíly v terapeutické účinnosti mezi 5 srovnávanými terapiemi schizofrenie. Sledována byla doba do ukončení terapie z jakéhokoliv důvodu. 74 % pacientů přidělenou léčbu ukončilo před plánovaným ukončením studie. Srovnání délky terapie obecně: Pacienti déle užívali olanzapin ve srovnání s quetiapinem (HR = 0,63; p < 0,001), risperidonem (HR = 0,75; p = 0,002). Rozdíly oproti perphenazinu (HR = 0,78; p = 0,021) a ziprasidonu (HR = 0,76; p = 0,028) nebyly v následující analýze shledány jako signifikantní. Ukončení terapie z důvodu nedostatečné účinnosti, srovnání délky terapie: Olanzapin byl déle účinný než: perphenazin (HR = 0,47; p < 0,001), quetiapin (HR = 0,41; p < 0,001) a risperidon (HR = 0,45, p < 0,001). Další analýzou nebyl zjištěn rozdíl oproti ziprasidonu. Ukončení terapie z důvodu netolerovatelných nežádoucích účinků – srovnání délky terapie: nebyl zjištěn významný rozdíl mezi větvemi (p = 0,054). Délka úspěšné terapie – významně delší ve skupině olanzapinu než quetiapinu (HR = 0,53; p <0,001), risperidonu (HR = 0,69;p = 0,002), perfenazinu (HR = 0,73; p = 0,013). Signifikantně delší byla ve skupině risperidonu než quetiapinu (HR = 0,77; p = 0,021). Účinnost: hodnoty PANSS a CGI skóre se zlepšily ve všech sledovaných skupinách. Nežádoucí účinky: méně pacientů s olanzapinem bylo hospitalizováno pro exacerbaci schizofrenie než v ostatních skupinách (11 % oproti 15–20 %; p < 0,001), incidence přerušení terapie z důvodu netolerovatelných NÚ: napříč větvemi se lišila (p = 0,04) a byla největší ve skupině olanzapinu (18 %) a nejmenší ve skupině risperidonu (10 %), pacienti z olanzapinové větve častěji opouštěli terapii z důvodu váhového přírůstku (průměrně 0,9 kg/měsíc, incidence váhového přírůstku definovaného jako zvýšení tělesné hmotnosti o 7 % a více byla rovněž vyšší v této skupině) a metabolických NÚ (vzestup glykosylovaného hemoglobinu, celkového cholesterolu a triglyceridů) ve srovnání s paralelními větvemi (9 % – olanzapin oproti 1–4 % ostatní látky, p < 0,001). Ziprasidon jako jediný dosáhl zlepšení ve všech metabolických parametrech. Pouze risperidon způsoboval signifikantní prolaktinémii. Oproti srovnávaným látkám terapii perphenazinem častěji opouštěli pacienti z důvodu extrapyramidových NÚ (8 % oproti 2–4 %, p = 0,002). U pacientů s olanzapinem a quetiapinem se nejméně často vyskytovala insomnie. Quetiapin byl asociován s nejvyšším výskytem anticholinergních NÚ oproti dalším skupinám (31 % oproti 20–25 %, p < 0,001). Sledované látky se nelišily v ovlivnění hodnot korigovaného QTc intervalu a torsades de pointes se nevyskytly u žádného subjektu. Rovněž nebyly napříč větvemi pozorovány rozdíly v incidenci katarakty a pokusů o sebevraždu. Pacienti léčení olanzapinem a risperidonem méně často současně užili anxiolytikum a ve skupině quetiapinu anticholinergikum.
Lieberman JA, Stroup TS, Joseph P, McEvoy JP, et al. Effectiveness of Antipsychotic Drugs in Patiens with Chronic Schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353: 1209–1223.
Srovnání carbamazepinu a phenobarbitalu v monoterapii epilepsie
Autoři prohledali databáze Cochrane Central Register of Controlled Trials (4/2004), Medline; Embase, dále reference, kontaktovali odborníky a autory vyhledaných studií a výrobce carbamazepinu. Vyhledávány byly randomizované, quazi-randomizované zaslepené/nezaslepené kontrolované studie sledující terapii parciálních záchvatů nebo generalizovaných tonicko-klonických křečí u dětí i dospělých. Získáno bylo 9 studií, z nichž byly do následující analýzy vybrány 4, zahrnující 684 pacientů. Výsledky jsou vyjádřeny jako poměr rizik HR, přičemž HR > 1 znamená, že sledovaná událost je pravděpodobnější při terapii phenobarbitalem: 1) délka expozice do přerušení terapie HR = 1,63 (95% CI: 1,23–2,15); 2) délka expozice k dosažení 12měsíční remise HR = 0,87 (95% CI: 0,65–1,17); 3) délka expozice do prvního záchvatu HR = 0,85 (95% CI: 0,68–1,05) – při analýze podle typu záchvatu bylo toto období delší u pacientů s parciálními záchvaty léčenými phenobarbitalem, zatímco u pacientů s generalizovanými tonicko-klonickými křečemi při léčbě carbamazepinem.
Tudur Smith C, Marson AG, Williamson PR. Carbamazepine versus phenobarbitone monotherapy for epilepsy. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005. Issue 4.
Zonisamid jako doplňková (add-on) léčba u rezistentní parciální epilepsie, systematický přehled a metaanalýza
Autoři nalezli 4 randomizované placebem kontrolované studie (počet probandů 850, trvání studií 12 týdnů), zdroje dat Cochrane Epilepsy Group Specialized Register (2005), Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library vydání 3., 2005), výrobce zonisamidu a odborníky s cílem najít i nepublikovaná sdělení. Výsledky: snížení incidence záchvatů o 50 % – pro zonisamid – 300–500 mg/den – ve srovnání s placebem: RR = 2,44 (95 % CI: 1,81–3,30); pro rozpětí dávek 100–500 mg/den, RR = 2,35 (95% CI: 1,74–3,17).
Přerušení terapie dávkou zonisamidu 300–500 mg/den oproti placebu, RR = 1,64 (95% CI: 1,20–2,26), v dávkovém rozmezí 100–500 mg/den, RR = 1,47 (95% CI: 1,07–2,02). Nežádoucí účinky: ataxie RR = 4,50 (99% CI: 1,05–19,22), závrať RR = 1,77 (99% CI: 1,00–3,12); somnolence RR = 1,96 (99% CI: 1,12–3,44), agitovanost RR = 2,37 (99% CI: 1,00–5,64), anorexie RR = 3,00 (99% CI: 1,31–6,88).
Chadwick DW, Marson AG. Zonisamide add-on for drug-resistant partial epilepsy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005; Issue 4.
Expozice analgetikům a riziko hypertenze u zdravých mužů
Sledovanou populaci tvořilo 8229 normotenzních lékařů, kteří vyplňovali dotazníky týkající se analgetické terapie, přičemž hypertenze byla definována jako TK ≥ 140/90 mmHg nebo léčba antihypertenzivy. Na konci studie (průměrná doba sledování byla 5,8 let) byla u 27,2 % mužů diagnostikována hypertenze. Jedinci s nejvyšší expozicí analgetikům neměli zvýšené riziko hypertenze HR = 1,12 (95% CI: 0,97–1,31) oproti subjektům s nejnižší spotřebou. Muži, kteří užili více než 2500 tablet, neměli rovněž při analýze zaměřené na NSAID HR = 1,05 (95% CI: 0,89–1,24); paracetamol HR = 1,08 (95 %: 0,87–1,34) a kyselinu acetylsalicylovou HR = 0,16 (95 %: 0,92–1,48) oproti subjektům neužívajícím žádné analgetikum zvýšené riziko hypertenze.
Kurth T, Hennekens ChH, Stürmer T, et al. Analgesic Use and Risk of Subsequent Hypertension in Apparently Healthy Men. Arch Intern Med 2005; 165: 1903–1909.
Nesteroidní antiflogistika a riziko ovariálního karcinomu
Autoři prohledali databáze MEDLINE, EMBASE, BIOSIS a vyhledáváli studie, které hodnotily asociaci mezi expozicí NSAID a rizikem karcinomu ovarií.
Do metaanalýzy bylo přijato 10 studií (6 studií případ-kontrola a 4 kohortové). Devět z těchto studií publikovaných v letech 1988–2004 hodnotilo souvislost mezi expozicí aspirinu a rizikem ovariálního karcinomu a 6 studií hledalo tuto souvislost u NSAID jiných než ASA. Počet případů ve studiích případ-kontrola se pohyboval v intervalu 68–780, ve studiích kohortových potom v intervalu 34–333. Definice případů: nově diagnostikovaný karcinom ovarií. Mezi expozicí aspirinu a karcinomem nebyla prokázána asociace – random-effects model: RR = 0,92 (95% CI: 0,80–1,06); fixed-effects model RR = 0,93 (95% CI: 0,81–1,06). Asociace nebyla prokázána ani při analýze podskupin podle designu. Analýza byla provedena též s ohledem na frekvenci podávání (pravidelná/nepravidelná expozice ASA) a délku expozice ASA (< 5 let/≥ 5 let), ani zde však nebyla neleza signifikantní závislost. Příčinná souvislost nebyla identifikována ani mezi expozicí NSAID jiným než ASA a karcinomem ovarií – random effects model: RR = 0,86 (95% CI: 0,68–1,08) a fixed-effects model: RR = 0,88 (95% CI: 0,76–1,01). Rovněž analýza studií s jedním typem designu neprokázala asociaci ani nebyla prokázána závislost vzniku onemocnění na frekvenci expozice NSAID. Vztah mezi délkou expozice nebylo možno u těchto látek hodnotit pro nedostatek dat.
Bonovas S, Filioussi K, Sitaras NM. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect the risk of developing ovarian cancer? A meta-analysis Br J Clin Pharmacol 2002; 60: 194 – 203.
Kyselina acetylsalicylová a sekundární prevence infarktu myokardu
Autoři prohledali MEDLINE (1970–2004), reference klinických studií, vyhodnocovali názory odborníků a doporučené postupy. Nebyly nalezeny randomizované nebo observační studie vyhodnocující přímo RR akutních KV příhod po přerušení pravidelné terapie ASA oproti pokračující aplikaci. Tři retrospektivní studie sledovaly výskyt akutních KV příhod po přerušení pravidelné antiagregační terapie nízkými dávkami ASA, přičemž tyto studie udávají až 10,2 % pacientů s akutními KV syndromy po přerušení preventivní léčby. Průměrná doba mezi přerušením terapie a výskytem akutní periferní vaskulární příhody byla 25 dní (SD = 18,1), mezi přerušením terapie a výskytem akutního koronárního syndromu 8,5 dní (SD = 3,6, p < 0,02) a mezi přerušením terapie a výskytem akutní cerebrovaskulární příhody 14,3 dní (SD = 11,3). Riziko krvácení během operace při zachování / přerušení terapie aspirinem – 41 studií (z nich 10 randomizovaných) analyzujících data 49 590 pacientů (14 981 užívalo aspirin, 34 609 kontroly). Frekvence výskytu krvácivých komplikací operačních zákroků se značně lišila od 0 % (po dermatologických a oftalmologických zákrocích) po 75 % (po transrektální biopsii prostaty). Četnost hemoragických komplikací byla při expozici aspirinu zvýšena 1,5krát (medián, interkvartilové rozmezí 1,0–2,5), expozice ASA nevedla ke zvýšení výskytu závažných krvácení (s výjimkou intrakraniálních chirurgických zákroků a potenciálně transuretrální prostatektomie). Názory odborníků a doporučené postupy se v přístupu k přerušení preventivního podávání ASA velmi liší.
Burger W, Chemnitius JM, Kneissl GD, Rocker G. Low-dose aspirin for secondary cardiovascular prevention – cardiovascular risks after its perioperative withdrawal versus bleeding risks with its continuation – review and meta-analysis. J Int Med 2005; 257: 399–414.
Vliv inhibitorů systému renin-angiotenzin ve srovnání s ostatními antihypertenzivy na renální funkce; systematický přehled a metaanalýza
Autoři vyhledali randomizované kontrolované (komparativní i placebem kontrolované) paralelní klinické studie antihypertenziv, v délce trvání nejméně 1 rok (databáze: Medline, Embase, Cochrane Library) publikované v letech 1960–leden 2005, které obsahovaly data o progresi renálního onemocnění. Sledovanou populaci tvořily dospělé osoby. Studie byly vyhledávány rovněž z referencí vyhledaných studií, dříve publikovaných metaanalýz a přehledových článků. Primární cíl: konečné stadium ledvinného selhání (definováno jako nutnost hemodialýzy nebo transplantace ledvin), zdvojnásobení hodnot sérového kreatininu. Sekundární cíle: GFR, hodnoty sérového kreatininu, exkrece albuminu do moči. Do metaanalýzy bylo vyhledáno 127 studií (zahrnujících 150 meziskupinových srovnání; průměrná délka sledování 4,2 roku). Inhibitory ACE nebo ARB ve srovnání s jinými antihypertenzívy mírně snižovaly incidenci konečného stadia renálního selhání (RR = 0,87; 95% CI = 0,75–0,99; p = 0,04). Změny systolického a diastolického TK byly mezi skupinami srovnatelné. Renoprotektivní účinek byl výraznější v malých studiích. Se stoupajícím počtem probandů klesal benefiční efekt ACE a ARB. Tento trend byl ovlivněn zejména studií ALLHAT, ve které byla zaznamenána téměř polovina případů terminálního stadia ledvinného selhání, přičemž nebyl zjištěn žádný přínos vyplývající z použití ACE nebo ARB (RR = 1,05; 95% CI = 0,86–1,29). Inhibitory ACE a ARB neovlivňovaly incidenci tohoto parametru ve srovnání s jinými antihypertenzivy v populaci diabetiků – RR = 0,89 (95% CI: 0,74–1,07). Ve srovnání s jinými antihypertenzivy snižovaly inhibitory ACE nebo ARB incidenci zdvojnásobení hodnot sérového kreatininu (RR = 0,71; 95% CI: 0,49–1,04; p = 0,07), nikoliv však u pacientů s diabetem (RR = 1,09; 95% CI: 0,55–2,15). Rovněž ve velkých studiích nebyl pozorován benefiční účinek. Nebyly rozdíly v dosažených změnách hodnot systolického a diastolického TK. Expozice inhibitorům ACE a ARB byla asociována s malým signifikantním snížením hodnot sérového kreatininu – (průměrný rozdíl = -7,07mmol/l; 95% CI: -13,26–(-0,88); p = 0,01), a v těchto studiích byl významněji ovlivněn systolický (-1,49 mmHg; 95% CI: -2,92–(-0,05)), nikoliv však diastolický TK (-0,59 mmHg;-1,55–0,37). U pacientů s diabetem nebyl zaznamenán vliv na hodnoty sérového kreatininu (průměrný rozdíl = -1,77mmol/l; 95% CI: -7,07–3,54). Albuminurie: inhibitory ACE a ARB způsobily mírné signifikantní snížení exkrece albuminu do moči (průměrný rozdíl =-15,73 mg/den; -24,72–(-6,74); p = 0,001), a to i u diabetiků (průměrný rozdíl = -12,21 mg/den (95% CI: -21,68–(-2,74)), přičemž změny TK byly srovnatelné mezi skupinami. Ve studiích sledujících kreatinin a albuminurii byl účinek opět výraznější v malých studiích. GFR nebyla významněji ovlivněna terapií inhibitory ACE nebo ARB oproti jiným antihypertenzivům u nediabetických pacientů (průměrný rozdíl = 0,28 ml/min; 95% CI: -0,76–1,32) i pacientů s diabetem (průměrný rozdíl = -1,19; 95% CI: -2,69–0,31). Srovnání s placebem – ACE i ARB snižovaly riziko jak terminálního selhání ledvin, tak zdvojnásobení kreatininu i snížení sérového kreatininu a albuminurie. Ani v těchto studiích nebyla ovlivněna GFR (1,22 ml/min; -0,95–3,39). Tyto účinky souvisely se snížením TK v aktivně léčených skupinách a byly prokazatelné i u pacientů s diabetem. Opětně byly přínosy z léčby výraznější v malých studiích. Studie s největším poklesem TK rovněž zaznamenaly největší snížení rizika terminálního stadia ledvinného selhání i albuminurie.
Casas J.P, Chua W., Loukogeorgakis S. et al.:Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis. Lancet 2005; 366: 2026–33
Způsobují atypická antipsychotika méně často parkinsonismus než starší látky?
Riziko polékového parkinsonismu je stejné při terapii vysokými dávkami atypických antipsychotik jako u starších typických látek.
Jsou atypická antipsychotika použitá v terapii demence asociována s vyšší mortalitou léčených pacientů?
Ve srovnání s placebem zvyšovala aktivní léčba riziko úmrtí.
Jsou novější antipsychotika v léčbě chronické schizofrenie účinnější než starší generace antipsychotik?
Většina pacientů nedokončila přidělenou terapii. Ve srovnání s quetiapinem a risperidonem pacienti setrvali výrazně déle ve skupině olanzapinu, tento rozdíl ovšem nebyl patrný oproti perphenazinu a ziprasidonu.
Je v monoterapii parciálních a generalizovaných záchvatů účinnější carbamazepin, nebo phenobarbital?
Obě terapie jsou srovnatelné v kontrole onemocnění. Doba do prvního záchvatu byla delší u parciálních záchvatů ve skupině pacientů užívajících phenobarbital, zatímco u nemocných s generalizovanými záchvaty byla delší ve skupině carbamazepinu.
Je zonisamid účinný jako doplňková (add-on) terapie farmakorezistentní parciální epilepsie?
Zonisamid jako add-on léčba signifikantně snižuje frekvenci záchvatů u pacientů s farmakorezistentními parciálními záchvaty. Z provedené metaanalýzy rovněž vyplývá nárůst nežádoucích účinků způsobených zonisamidem. Provedené studie trvaly 3 měsíce, a proto není možné výsledky zobecnit na delší období.
Způsobuje expozice analgetikům u zdravých mužů hypertenzi?
Nezpůsobuje.
Jaký je vztah mezi expozicí NSAID a rizikem ovariálního karcinomu?
Autoři neprokázali asociaci mezi výskytem ovariálního karcinomu a expozicí NSAID. Proto NSAID nelze v současné době doporučit jako chemoprofylaxi tohoto onemocnění.
Má být aspirin v sekundární prevenci podáván i během chirurgických zákroků? Jaké je KV riziko a riziko krvácení při přerušení terapie?
Je limitována nepřítomností kontrolovaných studií, nicméně autoři doporučují přerušení preventivního podávání aspirinu pouze v případě rizika velkých hemoragických komplikací s vysokým rizikem úmrtí nebo jeho následků.
Mají inhibitory systému renin-angiotenzin oproti jiným antihypertenzivům zvláštní renoprotektivní účinek?
Pravděpodobně nikoliv. Renoprotektivní vlastnosti inhibitorů ACE a blokátorů angiotenzinu II (ARB) v placebem kontrolovaných studiích jsou pravděpodobně dány poklesem TK. Inhibitory ACE a ARB ve srovnání s jinými antihyperenzivy mírně snižovaly incidenci terminálního stadia renálního selhávání (zejména v malých studiích), ale neměly výraznější vliv na další z primárních cílů – parametr zdvojnásobení hodnot sérového kreatininu. U pacientů s diabetem nebyla těmito látkami významněji ovlivněna progrese renální insuficience (ve srovnání s dalšími antihypertenzívy).