Cenobamát – splní nový protizáchvatový lék očekávání neurologů?

V Brně se ve dnech 2.–3. června 2022 konalo již 19. sympozium praktické neurologie pořádané společností SOLEN, s.r.o., ve spolupráci s I. neurologickou klinikou LF MU a FN u sv. Anny v Brně a s Centrem neurověd CEITEC MU Brno. Satelitní sympozium společnosti Angelini Pharma se zaměřilo na nový nadějný lék pro léčbu epilepsie – cenobamát.

V Brně se ve dnech 2.–3. června 2022 konalo již 19. sympozium praktické neurologie pořádané společností SOLEN, s.r.o., ve spolupráci s I. neurologickou klinikou LF MU a FN u sv. Anny v Brně a s Centrem neurověd CEITEC MU Brno. Satelitní sympozium společnosti Angelini Pharma se zaměřilo na nový nadějný lék pro léčbu epilepsie – cenobamát.

Léčba epilepsie včera, dnes a zítra

Profesor MUDr. Petr Marusič, Ph.D., z Neurologické kliniky 2. LF UK a FN Motol v Praze se ve své přednášce soustředil na změny v oblasti léčby epilepsie v posledních dvaceti letech a také na možný vývoj v budoucnu. Incidence epilepsie je celosvětově stále stabilní, kromě vrcholu v prvním roce života se jako velmi významný jeví i vrchol, který nastává v období senia a jehož příčinou jsou delší přežívání populace a etiologie onemocnění, které se v dané etapě uplatňují (graf 1) [1,2].

Ke změně nedošlo také v tom, že pacientům doporučujeme určitá režimová opatření (eliminace spouštěčů, snížení rizik), tato opatření by však měla být přísně individualizovaná – je třeba v nich zohlednit typy záchvatů, vliv spouštěčů u daného nemocného atd. Podle přednášejícího budou právě spouštěče onemocnění do budoucna velmi zajímavou oblastí, s níž je možno pracovat. Změnil se termín pro léky – oproti dřívějším antiepileptikům se nyní označují jako protizáchvatová medikace (antiseizure medication, ASM). Zásady léčby epilepsie ale zůstávají v podstatě stále stejné: dobrý výběr léku, iniciální dávka a rychlost titrace, další zvyšování dávky s průběžným hodnocením efektu a bezpečnosti – do vymizení záchvatů nebo dosažení tolerance léku (maximální tolerovaná dávka). Cílem terapie je vymizení záchvatů, jež nejvíce zlepší kvalitu života pacientů. Pokud epileptické záchvaty přetrvávají, hrozí u nemocných riziko předčasného úmrtí (obecně 2–3× vyšší než u běžné populace), výskytu psychiatrických komorbidit (anxieta, deprese) či nežádoucích účinků další ASM. Podle starší publikace dosáhneme kompenzace prvním podávaným lékem přibližně v 50 %, druhým lékem v dalších asi 15 % a třetím lékem v dalších 5 %; přitom zhruba 30 % pacientů je refrakterních na léčbu ASM [3]. Toto paradigma však už zcela neplatí. Od začátku je důležité určit etiologii epilepsie u daného pacienta, abychom mohli sdělit konkrétní prognózu.

Významnější změny zaznamenáváme z hlediska etiologií onemocnění [4]. Běžné etiologie jako infekce, mozkové příhody, traumata atd. zůstávají přibližně stejně četné. V posledních letech se podařilo identifikovat hlavně předtím neurčitelné drobné léze, nová je etiologie autoimunitní a zejména geneticky podmíněné epilepsie. V této oblasti nastal obrovský vývoj a genetika nás do budoucna bude jistě provázet.

Podstatné změny probíhají v nabídce léků proti epilepsii. Graf 2 přináší přehled protizáchvatových léků od 19. století až po velký boom v devadesátých letech 20. století, kde se pohybujeme v řádu několika desítek přípravků [5].

Mění se rovněž doporučení pro terapii epilepsie po­dle typu záchvatů [6]. Podle doporučení z roku 2021 došlo v monoterapii k zásadní změně, avšak spíše v souvislosti s lepší tolerancí než s větší účinností nových léků (tab. 1) [7]. Tato skutečnost vedla též k tomu, že je kompenzace záchvatů dosahováno jiným způsobem. Práce z roku 2007 se zaměřila na systematické přidávání léků u souboru 155 pacientů s epilepsií trvající déle než pět let, kteří předtím nebyli kompenzováni. Autoři dosáhli u 28 % pacientů stavu bez záchvatů (první lék 17 %, druhý lék 14 %, třetí lék 15 %) [8]. S každým dalším lékem je tedy možné dospět k určitému úspěchu v léčbě.

Snášenlivost nové ASM je jistě lepší než v případě starých léků, avšak je potřeba si uvědomit, že se objevují také nové nežádoucí účinky, na které jsme dosud nebyli zvyklí (be­ha­vio­rál­ní a psychické nežádoucí účinky), tabulka 2 [9,10].

Epilepsie představuje heterogenní skupinu nemocí, které vznikají v různém věku, jsou charakterizovány různými typy záchvatů a mají různou etiologii. Na rozvoji onemocnění se často podílejí zcela odlišné etiopatogenetické faktory a/nebo patofyziologické mechanismy. Několik desítek léků, které máme k dispozici, ovlivňuje různé patofyziologické mechanismy (mohou působit presynapticky, postsynapticky, v GABA systému) a různé cíle. „Problém je, že s výjimkou několika málo geneticky podmíněných případů, kdy se nám podaří zjistit konkrétní příčinu a umíme vybrat konkrétní lék, u ostatních pacientů nevíme, který cíl bychom měli ovlivnit, případně zda u některých nemocných nemáme ovlivňovat tyto cíle vícečetně ve správném poměru, abychom dosáhli kýženého stavu,“ vysvětlil profesor Marusič. Zde je velký potenciál do budoucna, abychom u pacientů nemuseli léky testovat víceméně náhodně nebo jen podle profilu nežádoucích účinků a předpokládané účinnosti.

Změnou v paradigmatu je i to, že je nutné si uvědomit, že epilepsie není pouze heterogenní skupinou nemocí, ale že představuje heterogenní skupinu vzácných nemocí, pro něž existuje cílená léčba. Historicky je v České republice budován vícestupňový systém péče o epileptiky směrovaný do center a ke školeným neurologům. „Péče o epileptiky spěje ke specializaci, která je nutná,“ uzavřel sdělení přednášející.

Splní cenobamát očekávání v léčbě rezistentní epilepsie?

Novému léku, který vstupuje do terapie epilepsie, věnoval přednášku profesor MUDr. Milan Brázdil, Ph.D., FRCP, z Neurologické kliniky FN u sv. Anny v Brně a CEITEC Brno. Cenobamát je protizáchvatový lék, který byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v listopadu 2019 pod firemním názvem Xcopri a v březnu 2021 Evropskou lékovou agenturou (EMA). Na evropský trh přijde s názvem Ontozry. Lék má duální mechanismus účinku, předpokládá se, že ten je důvodem jeho protizáchvatového působení – jednak jako celá řada jiných ASM působí na aktivaci sodíkového kanálu, jednak paralelně ovlivňuje pozitivní modulaci GABA_A receptoru na inhibičních synapsích [11,12].

Ačkoliv pro léčbu epilepsie máme k dispozici velké množství léků a jsou kontinuálně vyvíjeny nové, stále zůstává zhruba třetina pacientů, u nichž se nepodaří farmakologickou léčbou dosáhnout plné kompenzace onemocnění. Jde o tzv. farmakorezistentní epilepsii, na niž by právě cenobamát mohl cílit. V posledních třech letech bylo publikováno několik přehledových prací, které hovoří o naději pro pacienty s farmakorezistentní epilepsií v souvislosti s cenobamátem [13–15]. Podobných léků už bylo v historii několik: v roce 1912 např. fenobarbital, který zásadním způsobem změnil léčbu epilepsie, v roce 1938 fenytoin, v roce 1965 karbamazepin aj.

Klinické studie s cenobamátem

Očekávání, že by cenobamát mohl být přelomovým lékem, vycházejí z výsledků randomizovaných klinických studií – dvě placebem kontrolované studie účinnosti a bezpečnosti fáze II C013 a C017 a probíhající otevřená studie bezpečnosti C021. Celkově bylo do klinického vývoje zařazeno více než 2 500 pacientů, jimž byla podána alespoň jedna dávka cenobamátu, navíc jsou k dispozici data z 22 studií fáze I. Klinická hodnocení probíhala celosvětově včetně České republiky, někteří pacienti u nás mají tuto medikaci i nadále (FN Motol v Praze, FN Ostrava, FN Brno). Celková expozice zahrnula 4 068,6 pacientoroku (fáze II/III) [16–20].

C013 byla multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie sledující pacienty s fokálními záchvaty, které i přes léčbu 1‒3 souběžně podávanými ASM nebyly plně kontrolovány [16]. Ve studii byla testována dávka 200 mg a v udržovací fázi sledování bylo zjištěno, že více než čtvrtina pacientů, kteří byli léčeni cenobamátem, dosáhla bezzáchvatovosti ve srovnání s 8,8 % v placebové skupině (graf 3).

Druhá studie (C017) byla velmi podobně koncipovaná s tím rozdílem, že zde byly testovány dávky 100 mg, 200 mg a 400 mg/den. V udržovací fázi dosáhlo stoprocentní účinnosti 21 % pacientů léčených cenobamátem v dávce 400 mg a 28 % pacientů dosáhlo více než 90% účinnosti léčby s dávkou cenobamátu 400 mg/den (graf 4) [18].

Také v práci porovnávající výsledky jednotlivých lékových klinických studií zaměřených na léčbu epilepsie dosáhl cenobamát v parametru bezzáchvatovosti výborných výsledků [21].

Do studie C021 fáze III bylo zařazeno téměř 1 500 pacientů. Ve sledování byla prokázána velmi dobrá míra retence (retention rate) – po jednom roce léčby cenobamátem zůstávalo 80 % pacientů u podávání tohoto léku a ani v průběhu druhého roku jejich podíl významněji neklesal. Pokud jde o nežádoucí účinky cenobamátu, nejsou tyto zásadně odlišné od nežádoucích účinků jiných ASM, jde tedy skutečně o bezpečný a dobře tolerovaný lék [20].

Výsledky randomizovaných klinických studií však bohužel nemusejí být vždy shodné s chováním léku v reálných podmínkách, důležité je proto při hodnocení skutečné účinnosti a bezpečnosti nového ASM vždy vyčkat na data z klinické praxe. V případě cenobamátu nám tyto údaje poskytuje např. recentní publikace hodnotící zkušenosti s léčbou cenobamátem u adolescentů a dospělých jedinců v rámci jednoho epileptologického centra v USA. Byť jde zatím o poměrně malý soubor 45 pacientů, výsledky z běžné klinické praxe zde poměrně přesně odrážejí naše zkušenosti s cenobamátem z klinických studií [22]. Cenobamát je indikován pro léčbu fokálních farmakorezistentních epilepsií, uvedené hodnocení tedy zahrnulo kohortu velmi rezistentních pacientů. Celkem 38 % pacientů léčených cenobamátem bylo současně léčeno některou z neurostimulačních metod, 36 % předtím podstoupilo resekční epileptochirurgii nebo implantaci některého z neurostimulátorů. V dané kohortě dosáhlo bezzáchvatovosti během desetiměsíčního sledování 16 % pacientů a 60 % pacientů dosáhlo minimálně 50% redukce záchvatů. Další americkou studií, která vychází z běžné klinické praxe, je hodnocení zaměřené na účinnost a bezpečnost monoterapie cenobamátem u fokální epilepsie dospělých pacientů s vývojovou disabilitou. „Stoprocentní účinnosti, tedy bezzáchvatovosti, dosáhlo v průběhu šestiměsíčního sledování 48,2 % léčených jedinců, což jsou výsledky, které u cenobamátu logicky vyvolávají vysokou míru očekávání,“ podotkl profesor Brázdil [23].

Závěr

Cenobamát by na základě výše uvedených dat mohl naplnit realistická očekávání – stát se novým přelomovým ASM s vysokou účinností i u farmakorezistentních pacientů. Při správném používání by neměl být problém s jeho tolerabilitou, důležitá je jeho pomalá titrace s iniciální dávkou 12,5 mg/den a navyšování dávky po dvou týdnech – 25 mg/den, 50 mg/den, 100 mg/den, 150 mg/den, 200 mg/den. Důvodem pomalé titrace je možný výskyt nežádoucích účinků. Současně však může lék vyžadovat od ošetřujícího lékaře znalosti možných farmakokinetických interakcí (cenobamát je převážně metabolizován v játrech) a jejich respektování.

Redakčně zpracovala PhDr. Nikola Homolová Richtrová