Přeskočit na obsah

Cenobamát – splní nový protizáchvatový lék očekávání neurologů?

V Brně se ve dnech 2.–3. června 2022 konalo již 19. sympozium praktické neurologie pořádané společností SOLEN, s.r.o., ve spolupráci s I. neurologickou klinikou LF MU a FN u sv. Anny v Brně a s Centrem neurověd CEITEC MU Brno. Satelitní sympozium společnosti Angelini Pharma se zaměřilo na nový nadějný lék pro léčbu epilepsie – cenobamát.

V Brně se ve dnech 2.–3. června 2022 konalo již 19. sympozium praktické neurologie pořádané společností SOLEN, s.r.o., ve spolupráci s I. neurologickou klinikou LF MU a FN u sv. Anny v Brně a s Centrem neurověd CEITEC MU Brno. Satelitní sympozium společnosti Angelini Pharma se zaměřilo na nový nadějný lék pro léčbu epilepsie – cenobamát.

Léčba epilepsie včera, dnes a zítra

Profesor MUDr. Petr Marusič, Ph.D., z Neurologické kliniky 2. LF UK a FN Motol v Praze se ve své přednášce soustředil na změny v oblasti léčby epilepsie v posledních dvaceti letech a také na možný vývoj v budoucnu. Incidence epilepsie je celosvětově stále stabilní, kromě vrcholu v prvním roce života se jako velmi významný jeví i vrchol, který nastává v období senia a jehož příčinou jsou delší přežívání populace a etiologie onemocnění, které se v dané etapě uplatňují (graf 1) [1,2].g1.jpg

Ke změně nedošlo také v tom, že pacientům doporučujeme určitá režimová opatření (eliminace spouštěčů, snížení rizik), tato opatření by však měla být přísně individualizovaná – je třeba v nich zohlednit typy záchvatů, vliv spouštěčů u daného nemocného atd. Podle přednášejícího budou právě spouštěče onemocnění do budoucna velmi zajímavou oblastí, s níž je možno pracovat. Změnil se termín pro léky – oproti dřívějším antiepileptikům se nyní označují jako protizáchvatová medikace (antiseizure medication, ASM). Zásady léčby epilepsie ale zůstávají v podstatě stále stejné: dobrý výběr léku, iniciální dávka a rychlost titrace, další zvyšování dávky s průběžným hodnocením efektu a bezpečnosti – do vymizení záchvatů nebo dosažení tolerance léku (maximální tolerovaná dávka). Cílem terapie je vymizení záchvatů, jež nejvíce zlepší kvalitu života pacientů. Pokud epileptické záchvaty přetrvávají, hrozí u nemocných riziko předčasného úmrtí (obecně 2–3× vyšší než u běžné populace), výskytu psychiatrických komorbidit (anxieta, deprese) či nežádoucích účinků další ASM. Podle starší publikace dosáhneme kompenzace prvním podávaným lékem přibližně v 50 %, druhým lékem v dalších asi 15 % a třetím lékem v dalších 5 %; přitom zhruba 30 % pacientů je refrakterních na léčbu ASM [3]. Toto paradigma však už zcela neplatí. Od začátku je důležité určit etiologii epilepsie u daného pacienta, abychom mohli sdělit konkrétní prognózu.

Významnější změny zaznamenáváme z hlediska etiologií onemocnění [4]. Běžné etiologie jako infekce, mozkové příhody, traumata atd. zůstávají přibližně stejně četné. V posledních letech se podařilo identifikovat hlavně předtím neurčitelné drobné léze, nová je etiologie autoimunitní a zejména geneticky podmíněné epilepsie. V této oblasti nastal obrovský vývoj a genetika nás do budoucna bude jistě provázet.g2.jpg

Podstatné změny probíhají v nabídce léků proti epilepsii. Graf 2 přináší přehled protizáchvatových léků od 19. století až po velký boom v devadesátých letech 20. století, kde se pohybujeme v řádu několika desítek přípravků [5].

Mění se rovněž doporučení pro terapii epilepsie po­dle typu záchvatů [6]. Podle doporučení z roku 2021 došlo v monoterapii k zásadní změně, avšak spíše v souvislosti s lepší tolerancí než s větší účinností nových léků (tab. 1) [7]. Tato skutečnost vedla též k tomu, že je kompenzace záchvatů dosahováno jiným způsobem. Práce z roku 2007 se zaměřila na systematické přidávání léků u souboru 155 pacientů s epilepsií trvající déle než pět let, kteří předtím nebyli kompenzováni. Autoři dosáhli u 28 % pacientů stavu bez záchvatů (první lék 17 %, druhý lék 14 %, třetí lék 15 %) [8]. S každým dalším lékem je tedy možné dospět k určitému úspěchu v léčbě.t1.jpg

Snášenlivost nové ASM je jistě lepší než v případě starých léků, avšak je potřeba si uvědomit, že se objevují také nové nežádoucí účinky, na které jsme dosud nebyli zvyklí (be­ha­vio­rál­ní a psychické nežádoucí účinky), tabulka 2 [9,10].

Epilepsie představuje heterogenní skupinu nemocí, které vznikají v různém věku, jsou charakterizovány různými typy záchvatů a mají různou etiologii. Na rozvoji onemocnění se často podílejí zcela odlišné etiopatogenetické faktory a/nebo patofyziologické mechanismy. Několik desítek léků, které máme k dispozici, ovlivňuje různé patofyziologické mechanismy (mohou působit presynapticky, postsynapticky, v GABA systému) a různé cíle. „Problém je, že s výjimkou několika málo geneticky podmíněných případů, kdy se nám podaří zjistit konkrétní příčinu a umíme vybrat konkrétní lék, u ostatních pacientů nevíme, který cíl bychom měli ovlivnit, případně zda u některých nemocných nemámet2.jpg ovlivňovat tyto cíle vícečetně ve správném poměru, abychom dosáhli kýženého stavu,“ vysvětlil profesor Marusič. Zde je velký potenciál do budoucna, abychom u pacientů nemuseli léky testovat víceméně náhodně nebo jen podle profilu nežádoucích účinků a předpokládané účinnosti.

Změnou v paradigmatu je i to, že je nutné si uvědomit, že epilepsie není pouze heterogenní skupinou nemocí, ale že představuje heterogenní skupinu vzácných nemocí, pro něž existuje cílená léčba. Historicky je v České republice budován vícestupňový systém péče o epileptiky směrovaný do center a ke školeným neurologům. „Péče o epileptiky spěje ke specializaci, která je nutná,“ uzavřel sdělení přednášející.

Splní cenobamát očekávání v léčbě rezistentní epilepsie?

Novému léku, který vstupuje do terapie epilepsie, věnoval přednášku profesor MUDr. Milan Brázdil, Ph.D., FRCP, z Neurologické kliniky FN u sv. Anny v Brně a CEITEC Brno. Cenobamát je protizáchvatový lék, který byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v listopadu 2019 pod firemním názvem Xcopri a v březnu 2021 Evropskou lékovou agenturou (EMA). Na evropský trh přijde s názvem Ontozry. Lék má duální mechanismus účinku, předpokládá se, že ten je důvodem jeho protizáchvatového působení – jednak jako celá řada jiných ASM působí na aktivaci sodíkového kanálu, jednak paralelně ovlivňuje pozitivní modulaci GABAA receptoru na inhibičních synapsích [11,12].

Ačkoliv pro léčbu epilepsie máme k dispozici velké množství léků a jsou kontinuálně vyvíjeny nové, stále zůstává zhruba třetina pacientů, u nichž se nepodaří farmakologickou léčbou dosáhnout plné kompenzace onemocnění. Jde o tzv. farmakorezistentní epilepsii, na niž by právě cenobamát mohl cílit. V posledních třech letech bylo publikováno několik přehledových prací, které hovoří o naději pro pacienty s farmakorezistentní epilepsií v souvislosti s cenobamátem [13–15]. Podobných léků už bylo v historii několik: v roce 1912 např. fenobarbital, který zásadním způsobem změnil léčbu epilepsie, v roce 1938 fenytoin, v roce 1965 karbamazepin aj.

Klinické studie s cenobamátem

Očekávání, že by cenobamát mohl být přelomovým lékem, vycházejí z výsledků randomizovaných klinických studií – dvě placebem kontrolované studie účinnosti a bezpečnosti fáze II C013 a C017 a probíhající otevřená studie bezpečnosti C021. Celkově bylo do klinického vývoje zařazeno více než 2 500 pacientů, jimž byla podána alespoň jedna dávka cenobamátu, navíc jsou k dispozici data z 22 studií fáze I. Klinická hodnocení probíhala celosvětově včetně České republiky, někteří pacienti u nás mají tuto medikaci i nadále (FN Motol v Praze, FN Ostrava, FN Brno). Celková expozice zahrnula 4 068,6 pacientoroku (fáze II/III) [16–20].

C013 byla multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie sledující pacienty s fokálními záchvaty, které i přes léčbu 1‒3 souběžně podávanými ASM nebyly plně kontrolovány [16]. Ve studii byla testována dávka 200 mg a v udržovací fázi sledování bylo zjištěno, že více než čtvrtina pacientů, kteří byli léčeni cenobamátem, dosáhla bezzáchvatovosti ve srovnání s 8,8 % v placebové skupině (graf 3).g3.jpg

Druhá studie (C017) byla velmi podobně koncipovaná s tím rozdílem, že zde byly testovány dávky 100 mg, 200 mg a 400 mg/den. V udržovací fázi dosáhlo stoprocentní účinnosti 21 % pacientů léčených cenobamátem v dávce 400 mg a 28 % pacientů dosáhlo více než 90% účinnosti léčby s dávkou cenobamátu 400 mg/den (graf 4) [18].

Také v práci porovnávající výsledky jednotlivých lékových klinických studií zaměřených na léčbu epilepsie dosáhl cenobamát v parametru bezzáchvatovosti výborných výsledků [21].g4.jpg

Do studie C021 fáze III bylo zařazeno téměř 1 500 pacientů. Ve sledování byla prokázána velmi dobrá míra retence (retention rate) – po jednom roce léčby cenobamátem zůstávalo 80 % pacientů u podávání tohoto léku a ani v průběhu druhého roku jejich podíl významněji neklesal. Pokud jde o nežádoucí účinky cenobamátu, nejsou tyto zásadně odlišné od nežádoucích účinků jiných ASM, jde tedy skutečně o bezpečný a dobře tolerovaný lék [20].

Výsledky randomizovaných klinických studií však bohužel nemusejí být vždy shodné s chováním léku v reálných podmínkách, důležité je proto při hodnocení skutečné účinnosti a bezpečnosti nového ASM vždy vyčkat na data z klinické praxe. V případě cenobamátu nám tyto údaje poskytuje např. recentní publikace hodnotící zkušenosti s léčbou cenobamátem u adolescentů a dospělých jedinců v rámci jednoho epileptologického centra v USA. Byť jde zatím o poměrně malý soubor 45 pacientů, výsledky z běžné klinické praxe zde poměrně přesně odrážejí naše zkušenosti s cenobamátem z klinických studií [22]. Cenobamát je indikován pro léčbu fokálních farmakorezistentních epilepsií, uvedené hodnocení tedy zahrnulo kohortu velmi rezistentních pacientů. Celkem 38 % pacientů léčených cenobamátem bylo současně léčeno některou z neurostimulačních metod, 36 % předtím podstoupilo resekční epileptochirurgii nebo implantaci některého z neurostimulátorů. V dané kohortě dosáhlo bezzáchvatovosti během desetiměsíčního sledování 16 % pacientů a 60 % pacientů dosáhlo minimálně 50% redukce záchvatů. Další americkou studií, která vychází z běžné klinické praxe, je hodnocení zaměřené na účinnost a bezpečnost monoterapie cenobamátem u fokální epilepsie dospělých pacientů s vývojovou disabilitou. „Stoprocentní účinnosti, tedy bezzáchvatovosti, dosáhlo v průběhu šestiměsíčního sledování 48,2 % léčených jedinců, což jsou výsledky, které u cenobamátu logicky vyvolávají vysokou míru očekávání,“ podotkl profesor Brázdil [23].

Závěr

Cenobamát by na základě výše uvedených dat mohl naplnit realistická očekávání – stát se novým přelomovým ASM s vysokou účinností i u farmakorezistentních pacientů. Při správném používání by neměl být problém s jeho tolerabilitou, důležitá je jeho pomalá titrace s iniciální dávkou 12,5 mg/den a navyšování dávky po dvou týdnech – 25 mg/den, 50 mg/den, 100 mg/den, 150 mg/den, 200 mg/den. Důvodem pomalé titrace je možný výskyt nežádoucích účinků. Současně však může lék vyžadovat od ošetřujícího lékaře znalosti možných farmakokinetických interakcí (cenobamát je převážně metabolizován v játrech) a jejich respektování.

Redakčně zpracovala PhDr. Nikola Homolová Richtrová

Seznam použité literatury

  • [1] Olafsson E, Ludvigsson P, Gudmundsson G, et al. Incidence of unprovoked seizures and epilepsy in Iceland and assessment of the epilepsy syndrome classification: a prospective study. Lancet Neurol 2005; 4: 627–634.
  • [2] Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935‑1984. Epilepsia 1993; 34: 453–468.
  • [3] Kwan P, Brodie MJ. Early Identification of Refractory Epilepsy. N Engl J Med 2000; 342: 314–319.
  • [4] Thomas RH, Berkovic SF. The hidden genetics of epilepsy‑a clinically important new paradigm. Nat Rev Neurol 2014; 10: 283–292.
  • [5] Chen Z, Brodie MJ, Kwan P. What has been the impact of new drug treatments on epilepsy? Curr Opin Neurol 2020; 33: 185–190.
  • [6] https://www.epistop.cz/archiv
  • [7] Soubor minimálních diagnostických a terapeutických standardů u pacientů s epilepsií. EpiStop 2021. Dostupné na: https://www.epistop.cz/archiv/15‑o‑epistopu/492‑epistandardy‑2021
  • [8] Luciano AL, Shorvon SD. Results of treatment changes in patients with apparently drug‑resistant chronic epilepsy. Ann Neurol 2007; 62: 375–381.
  • [9] Zaccara G, Giovannelli F, Giorgi FS, et al. Tolerability of new antiepileptic drugs: a network meta‑analysis. Eur J Clin Pharmacol 2017; 73: 811–817.
  • [10] Steinhoff BJ, Klein P, Klitgaard H, et al. Behavioral adverse events with brivaracetam, levetiracetam, perampanel, and topiramate: A systematic review. Epi Behavior 2021; 118: 107939.
  • [11] Sharma R, Nakamura M, Neupane C, et al. Positive allosteric modulation of GABA A receptors by a novel antiepileptic drug cenobamate. Eur J Pharmacol 2020; 879: 173117.
  • [12] Nakamura M, Cho J‑H, Shin H, Jang I‑S. ffects of cenobamate (YKP3089), a newly developed anti‑epileptic drug, on voltage‑gated sodium channels in rat hippocampal CA3 neurons. Eur J Pharmacol 2019; 855: 175–182.
  • [13] Arnold S. Cenobamate: new hope for treatment‑resistant epilepsy. Lancet Neurol 2020; 19: 23–24.
  • [14] Specchio N, Pietrafusa N, Vigevano F. Is Cenobamate the Breakthrough We Have Been Wishing for? Int J Molecul Sci 2021; 22: 9339.
  • [15] French JA. Cenobamate for focal seizures – a game changer? Lancet Neurol 2019; 16: 133–134.
  • [16] Chung, SS, French JA, Kowalski J, et al. Randomized phase 2 study of adjunctive cenobamate in patients with uncontrolled focal seizures. Neurology 2020; 94: e2311–e2322.
  • [17] French JA, Chung SS, Krauss GL, et al. Long‑term safety of adjunctive cenobamate in patients with uncontrolled focal seizures: Open‑label extension of a randomized clinical study. Epilepsia 2021; 62: 2142–2150.
  • [18] Krauss GL, Klein P, Brandt C, et al. afety and efficacy of adjunctive cenobamate (YKP3089) in patients with uncontrolled focal seizures: a multicentre, double‑blind, randomised, placebo‑controlled, dose‑response trial. Lancet Neurol 2020; 19: 38–48.
  • [19] Klein P, Aboumatar S, Brandt S, et al. Long‑Term Efficacy and Safety From an Open‑Label Extension of Adjunctive Cenobamate in Patients With Uncontrolled Focal Seizures. Neurology 2022 June 15; doi.org/10.1212/WNL.0000000000200792.
  • [20] Sperling MR, Klein P, Aboumatar S, et al. Cenobamate (YKP3089) as adjunctive treatment for uncontrolled focal seizures in a large, phase 3, multicenter, open‑label safety study. Epilepsia 2020; 61: 1099–1108.
  • [21] Halford JJ, Edwards JC. Seizure freedom as an outcome in epilepsy treatment clinical trials. Acta Neurol Scand 2020; 142: 91–107.
  • [22] Elliot T, Ridley‑Pryor T, Gienapp AJ, Wheless JW. Initial Real‑World Experience With Cenobamate in Adolescents and Adults: A Single Center Experience. Pediatr Neurol 2022; 129: 19–23.
  • [23] Connor GS, Williamson A. Effectiveness and safety of adjunctive cenobamate for focal seizures in adults with developmental disability treated in clinical practice. Epilepsy Behav Rep 2022; 18: 100533.

Sdílejte článek

Doporučené

Studie HEART-FID

30. 4. 2024

Léčba karboxymaltózou železa (FCM) zmírňuje příznaky a zlepšuje kvalitu života u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory…

Studie NOAH-AFNET 6

30. 4. 2024

Epizody rychlé frekvence síní (atrial high‑rate episodes, AHRE) jsou síňové arytmie detekované implantovanými srdečními zařízeními. Dosud nebylo…