Přeskočit na obsah

Copaxone třikrát týdně: čeští pacienti ze studie GALA

Pacienti s roztroušenou sklerózou (RS) léčení glatiramer acetátem dostali na sklonku léta 2015 příjemný dárek: přípravek Copaxone 40 mg/ml, který se aplikuje jen třikrát týdně. Aplikace více než poloviny (60 %) injekcí jim tedy odpadne. Výsledky klinických studií svědčí pro stejnou účinnost této formy glatiramer acetátu jako u „klasického“, denního glatiramer acetátu (20 mg/ml). Zato nežádoucích kožních reakcí se vyskytuje méně, což bylo v klinických studiích také prokázáno. Dobré výsledky byly pozorovány i u deseti českých pacientů, kteří byli zařazeni do studie GALA.

Glatiramer acetát byl vyvíjen v 60. letech minulého století ve Weizmannově institutu věd v izraelském městě Rechovot a koncem stejného období byl objeven kopolymer 1 (později přejmenovaný na glatiramer acetát). Původním záměrem objevitelů však bylo vyvinout látku, která by umožnila navodit experimentální autoimunitní encefalomyelitidu (EAE). Autoři (prof. Ruth Arnon, prof. Michael Sela a spolupracovníci) však v roce 1971 překvapivě zjistili, že tato směs aminokyselin vyrobená velmi sofistikovaným postupem rozvoj EAE nepodporuje, ale naopak blokuje. V roce 1977 byla zahájena první klinická studie na Hebrejské univerzitě v Jeruzalémě. V roce 1985 byly k dispozici první výsledky klinických studií a teprve v roce 1997 byl Copaxone uveden na trh v USA; v Evropě se glatiramer acetát dostal na trh v roce 2001.

Ve svých počátcích nebyl glatiramer acetát (GA) uživatelsky přívětivý („user‑friendly“). Šlo o zmrzlý lyofilizovaný produkt, který před podáním obvyklé každodenní injekce vyžadoval náročnou přípravu. V roce 2002 byly již dostupné i předplněné stříkačky, čímž se aplikace přípravku velmi usnadnila. V tomtéž roce se stal druhým nejčastěji používaným léčivem v terapii RS v USA. V roce 2008 se stal Copaxone vedoucím přípravkem na trhu produktů pro léčbu RS. Dnešní Copaxone již není zmraženým produktem se složitou přípravou a nutností skladování v mrazničce. Po dobu dnů až několika málo týdnů lze GA uchovávat při pokojové teplotě, optimální však je skladování v chladničce.

Glatiramer acetát působí jako imunomodulátor: napomáhá přeměně agresivních Th1 lymfocytů na imunoregulační Th2 lymfocyty, které prostupují hematoencefalickou bariérou a v centrálním nervovém systému vytvářejí protizánětlivé cytokiny a neurotrofní faktory. Tím GA tlumí zánět, ochraňuje axony a přispívá k opravě poškozených neuronů. Za téměř 20 let přítomnosti na trhu byl přípravek Copaxone použit v celkovém množství více než dva miliony paciento‑roků.

Účinnost a bezpečnost GA byla prokázána v klinických studiích, v některých srovnávacích studiích oproti ostatním lékům první volby ze skupiny interferonů β a jeho bezpečnost byla dále potvrzena v observač­ních klinických studiích v průběhu dvou desetiletí. Oproti placebu snižuje GA roční výskyt relapsů o více než 30 %; nejsou u něj popsány závažné nežádoucí účinky a nevykazuje lékové interakce. Glatiramer acetát nenavozuje tvorbu neutralizačních protilátek. V séru pacientů se protilátky vyskytují, ale nemají neutralizační charakter, takže nesnižují účinnost léčby GA.

Nežádoucí účinky GA jsou málo časté a jsou spíše nepříjemné než nebezpečné. V první řadě jde o kožní lipoatrofii, která může v určitých případech vést až k ukončení léčby, především u žen. Systémové reakce jsou vzácné a většinou dobře odpovídají na podání antihistaminik. Extrémně vzácně se může vyskytnout kožní nekróza.

Jedinou relativní nevýhodou oproti dalším přípravkům v léčbě první linie byla nutnost denní aplikace GA. To je však již minulostí, protože letos se dostala i na český trh nová formule – GA 40 mg/ml, která se aplikuje jen třikrát týdně. Množství mannitolu, ve kterém je účinná látka rozpuštěna, je shodné (1 ml) s původním přípravkem Copaxone 20 mg/ml. Expozice pacienta mannitolu, tedy látce, která vyvolává kožní nežádoucí účinky, je za určité období, např. za týden, nižší než u původního GA 20 mg/ml.

Potvrzená účinnost a bezpečnost

V první klinické zaslepené studii FORTE, která trvala 12 měsíců, byl porovnáván GA 40 mg/ml s GA 20 mg/ml. Obě léčiva byla aplikována denně. Primárním cílovým ukazatelem byla četnost výskytu potvrzených relapsů za sledované období, sekundárními cílovými parametry pak nálezy zjištěné pomocí magnetické rezonance (MR; kumulativní počet lézí vychytávajících gadolinium a počet nových T2 lézí, postupující atrofie mozku) a doba do vzniku prvního relapsu. Studie FORTE potvrdila, že obě léčiva ovlivňují stejně průběh nemoci a obě jsou dobře snášena.

Následovala studie GALA s 1 404 pacienty, což z ní činí největší studii, která byla s GA provedena. Probíhala v 17 zemích (ve 142 centrech) a porovnávala GA 40 mg/ml v režimu třikrát týdně oproti placebu. Podle výsledku studie GALA je GA 40 mg/ml minimálně stejně účinný ve snižování ročního výskytu relapsů jako GA 20 mg/ml v předchozích studiích (četnost relapsů – relaps rate – byla ve skupině s léčbou GA 40 mg/ml o 34 % nižší než v placebové skupině). Kumulativní počet lézí vychytávajících gadolinium byl o 45 % nižší a počet nových či zvětšujících se lézí v T2 váženém obraze byl u pacientů ve skupině s léčbou GA o 35 % nižší oproti skupině s placebem. Ve studii se vyskytly pouze očekávané nežádoucí účinky GA.

Současně probíhala v USA klinická studie GLACIER, která měla porovnat bezpečnost a snášenlivost GA 40 mg/ml v režimu třikrát týdně oproti GA 20 mg/ml denně. Tato studie trvala čtyři měsíce a účastnilo se jí 209 nemocných. Do studie byli zařazeni nemocní po šestiměsíční léčbě GA 20 mg/ml a byli randomizováni do několika skupin. Primárním cílovým parametrem byl výskyt nežádoucích účinků. Ve skupině s GA 40 mg/ml třikrát týdně poklesl výskyt nežádoucích účinků na polovinu, a dokonce došlo k 60% snížení výskytu středně závažných a závažných reakcí v místě vpichu.

Čeští pacienti ze studie GALA

Primářka MUDr. Marta Vachová (neurologické oddělení Nemocnice Teplice) uvedla na sympoziu, na němž byl GA 40 mg/ml představen českým neurologům, několik kasuistik pacientů, kteří byli na jejím pracovišti léčeni GA 40 mg/ml v rámci studie GALA.

Do studie byli zařazeni nemocní s relabující‑remitující RS (podle kritérií McDonalda) ve věku 18–55 let, se skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale – rozšířená stupnice stavu invalidity) 0–5,5, kteří prodělali alespoň jeden relaps v posledních 12 měsících nebo dva relapsy za posledních 24 měsíců, popřípadě relaps v uplynulých 12 až 24 měsících s průkazem lézí vychytávajících gadolinium s použitím MR v posledních 12 měsících.

Do studie GALA nebyli zařazeni nemocní se závažnými doprovodnými onemocněními léčení interferony nebo intravenózně podávanými imunoglobuliny v posledních dvou měsících, s chronickou terapií kortikoidy a/nebo s imunosupresivní léčbou v posledních šesti měsících, s předchozím užíváním GA či monoklonálních protilátek, s alergií na gadolinium či na mannitol a s neschopností absolvovat vyšetření pomocí MR.

Celkem 1 404 nemocných bylo randomizováno v poměru 2 : 1 k léčbě GA 40 mg/ml třikrát týdně a k užívání placeba (mannitolu ve vodě). Po dobu studie proběhlo u sledovaných jedinců sedm kontrol a následně byli všichni léčeni GA 40 mg/ml třikrát týdně. V současnosti probíhá další sledování všech účastníků studie v půlročních intervalech.

V období od září 2010 do března 2011 bylo do studie GALA zařazeno 10 českých pacientů (7 žen a 3 muži) ve věku 19–55 let (průměr 31,5 roku) s trváním nemoci 1–17 let (průměr 7,2 roku). Průměrné skóre EDSS při zařazení bylo 2,15 (1,5–4,0), přičemž průměrné skóre EDSS při poslední kontrole (po pěti letech léčby) činilo 2,45 (1,5–4). Roční četnost relapsů při zařazení do studie byla 1, za celou dobu sledování (tj. pět let) se objevilo celkem 10 atak u všech sledovaných nemocných (0–3), což odpovídá roční četnosti relapsů 0,2.

Kasuistika I

Žena, ekonomka (nar. 1983), s hepatopatií po pulsu přípravku Solu‑Medrol; rodinná anamnéza je nevýznamná.

V roce 2004 se u pacientky objevila porucha vědomí s generalizovaným epileptickým paroxysmem. Vzhledem k nálezu na MR a v likvoru byl případ uzavřen jako RS a byla zahájena léčba přípravkem Imuran (25 mg 2× denně). V lednu 2010 došlo k druhé atace (dysestezie a hypestezie pravé dolní končetiny a pravé poloviny obličeje), byla zaléčena 3 g Solu‑Medrolu podaného intravenózně a byla provedena kontrolní vyšetření pomocí MR a lumbální punkce s těmito nálezy: dvě nová ložiska subkortikálně, následně pak také aktivní léze. V likvoru bylo přítomno 10–11 oligoklonálních pásů, což svědčilo pro jistou diagnózu RS (I. typu podle McDonalda). Pacientka v daný moment nesplňovala kritéria pro léčbu první linie, ale naštěstí bylo možné ji zařadit do právě probíhající studie GALA (září 2010); léčba byla zahájena v říjnu 2010 při skóre EDSS 2,0. Pacientka užívala antiepileptikum (Keppra), hepatoprotektiva (Essentiale Forte do začátku terapie GA) a antikoncepci. Při léčbě GA byla pacientka bez nežádoucích účinků a lokálních reakcí. V dubnu 2014 došlo k další atace (levostranná hemiparéza, skóre EDSS progredovalo na 3,5), která byla zaléčena 4 g Solu‑Medrolu. V průběhu dalších týdnů se stav upravil (EDSS opět 2,0). V červnu 2015 se objevila další mírná ataka (dysestezie levé horní končetiny a trupu v úrovni Th 6, EDSS 2,5), byl aplikován Solu‑Medrol v dávce 3 g intravenózně a v průběhu dvou týdnů nastala úprava stavu, která trvá doposud (EDSS 2,0). Po pulsu kortikosteroidů došlo jen ke zvýšení aktivity jaterních aminotransferáz. Pacientka pokračuje v léčbě GA 40 mg/ml třikrát týdně.

Kasuistika II

Žena, recepční (nar. 1971), s hypertenzí od roku 1999, kouří 20 cigaret denně; její syn prodělal idiopatickou trombocytopenii.

Retrobulbární neuritida se objevila jako první příznak v roce 2001, byla vyšetřena oftalmologem, avšak dále byla nemocná bez léčby (spontánní ústup obtíží). Pro účely studie byl tento údaj zpětně dohledán ve zdravotnické dokumentaci u oftalmologa. V té době nebyla stanovena diagnóza. Na jaře 2007 pociťovala nemocná hypeste­zii a dysestezii levé horní končetiny, která byla následována spasticitou. Tehdy jí byla předepsána léčba Solu‑Medrolem v dávce 2× 0,25 g (z dnešního pohledu velmi nízké dávky) a byla zahájena dlouhodobá léčba kortikosteroidy, která trvala do ledna 2009, kdy ji pacientka svévolně ukončila, protože jí léčba připadala zbytečná. V prosinci 2009 se dostavila parestezie pravé dolní končetiny, která byla léčena intramuskulárně podávaným vitaminem B (tedy nebyla léčena jako ataka). Při příchodu do teplického RS centra měla pacientka za sebou tři ataky, z nichž ani jedna nebyla řádně léčena správnou dávkou methylprednisolonu. Problém byl v tom, že v mozkomíšním moku (ze dvou lumbálních punkcí) nemocné nebyly dříve nelezeny oligoklonální pásy, což se u určitého procenta pacientů s charakteristickou relabující‑remitující RS může stát. Proto byla závažnost onemocnění podceněna. Podle McDonalda jde o jistou diagnózu RS – vyšetření pomocí MR mozku a krční páteře odhalilo T2 léze v míše i v mozku supratentoriálně, evokované potenciály – 12/09, vizuální evokované potenciály – demyelinizované léze retrobulbárně oboustranně. V listopadu 2010 byla pacientka zařazena do studie GALA při skóre EDSS 2,0. Nemocná užívá současně Algifen Neo jako úlevovou léčbu pro bolesti hlavy, přípravek Prenessa pro hypertenzi (od 2. 9. 2010), má zaveden nitroděložní antikoncepční systém Mirena. Léčbu GA snáší dobře, bez nežádoucích účinků a místních reakcí. V dubnu 2013 byla u nemocné zjištěna autoimunitní tyreoiditida (Letrox 50 µg) a v listopadu 2013 průduškové astma (Buventol 100 µg jako úlevová léčba). Po celou dobu studie tato nemocná neprodělala žádnou ataku a skóre EDSS zůstává na hodnotě 2,0.

Kasuistika III

Muž, truhlář (nar. 1971), velmi aktivní sportovec, od roku 1999 léčen pro hypertenzi; rodinná anamnéza je nevýznamná.

Koncem ledna 2006 prodělal pacient CIS (míšní léze v oblasti Th 7), která byla léčena Prednisonem (perorálně), což v té době byl obvyklý způsob zaléčení ataky RS. V červenci téhož roku (2006) se objevuje druhá ataka (pravostranná hemiparéza a hemihypeste­zie), zůstává bez léčby, léčba v RS centru nebyla doporučena. V dubnu 2007 byla pro progresi na MR (čtyři nové léze) zahájena léčba přípravkem Imuran a kortikosteroidy, které pacient užíval do prosince 2009. Další ataka se dostavila v říjnu 2010 (spastická paraparéza), byla léčena Solu‑Medrolem (4 g i.v.). U nemocného byly zaznamenány tři ataky, z čehož jen jedna za poslední rok, takže pacient nesplňoval kritéria pro léčbu první linie. Naštěstí jej bylo možno zařadit do klinické studie GALA. Z vyšetření: MR mozku (únor 2006) – nalezena ložiska hyperintenzity; MR mozku (březen 2007) – čtyři nová hypersignální ložiska; lumbální punkce (2006) – 20 oligoklonálních pásů. V únoru 2011 bylo provedeno vyšetření před zařazením do studie GALA a v březnu 2011 byla zahájena léčba při skóre EDSS 2,0. Tento pacient byl jedním z úplně posledních zařazených do studie, protože příjem pacientů se uzavíral v dubnu 2011. Nemocný nyní kromě GA užívá Viregyt, Vigantol a Vasocardin. Léčbu GA snáší dobře, bez nežádoucích účinků a lokálních reakcí. Prodělal pouze úraz levého kolene při sportu (pád na snowboardu). V průběhu studie se objevily dvě ataky (v březnu 2012 a v květnu 2014), skóre EDSS přetrvává na hodnotě 2,5. V současnosti pacient řeší budoucí rodičovství.

Závěrem primářka Marta Vachová zdůraznila, že léčba GA 40 mg/ml v režimu třikrát týdně je bezpečná, účinná a velmi dobře tolerovaná. Všech 10 pacientů přiřazených k pětileté léčbě je bez progrese a s minimálním počtem atak, bez lokálních reakcí, bez celkové reakce po aplikaci léčiva a bez chronické lipoatrofie.

Sdílejte článek

Doporučené