Degludek: dlouhodobě působící inzulinový analog v klinické praxi

Souhrn:
Karásek D. Degludek: dlouhodobě působící inzulinový analog v klinické praxi. Remedia 2019; 29: 414–417.
Degludek představuje relativně nový dlouhodobě působící inzulinový analog, který je díky dlouhému a stabilnímu účinku spojen s nízkým výskytem hypoglykemických epizod. To spolu s prokázanou kardiovaskulární bezpečností a vysokou flexibilitou podávání může být před-pokladem k dosažení lepší kompenzace a kvality života u vyššího počtu pacientů s diabetem.

Summary:
Karasek D. Degludec: long acting insuline analogue in clinical practice. Remedia 2019; 29: 414–417.
Insulin degludec is a relatively new long acting insulin analogue that is associated with a low incidence of hypoglycemic episodes due to a long lasting and stable effect. This, together with the documented cardiovascular safety and high flexible dosing regimen, may be a reason for achieving better compensation and quality of life in a higher number of diabetic patients.

Key words: diabetes mellitus, insulin degludec, insulin glargine, hypoglycemia, cardiovascular risk

Úvod

Inzulin představuje základní pilíř léčby diabetes mellitus (DM) 1. typu. U nemocných s DM 2. typu je podáván většinou v kombinaci s dalšími antidiabetiky v případě, že předchozí terapie selhala. Léčba inzulinem může být zahájena také iniciálně pro výraznou hyperglykemii a dekompenzaci diabetu, popřípadě je indikována v akutní fázi interkurentního onemocnění provázeného zvýšenými metabolickými nároky organismu [1].

Oproti ostatním antidiabetikům je výhodou inzulinoterapie vyšší účinnost a (mimo vzácné intolerance či alergie na inzulin nebo na pomocnou látku podávaného přípravku) absence kontraindikací. Nevýhodami této léčby jsou kromě nutnosti parenterálního podávání, intenzivnějšího selfmonitoringu glykemií a dodržování pravidelného léčebného režimu také obavy z nežádoucích účinků, zejména z hypoglykemie. Tyto důvody často vedou k opožděnému zahájení inzulinoterapie, což představuje jednu z hlavních příčin nedostatečné kompenzace diabetiků 2. typu. Proto se vyvíjejí nová inzulinová analoga, která jsou díky svým farmakokinetickým vlastnostem spojena s výrazně menším rizikem vývoje hypoglykemie. Léčba tedy může být bezpečnější, jednodušší a v některých případech umožnuje i flexibilní dávkování inzulinu. Jedním z představitelů dlouhodobě působících inzulinových analog je inzulin degludek, který máme nyní k dispozici i v ČR.

Inzulin degludek – biologické vlastnosti

Biologický poločas inzulinu degludek je delší než 24 hodin. Prostřednictvím vazby na inzulinový receptor působí stejně jako humánní inzulin. Aplikuje se jednou denně a vyrovnaného stavu je dosaženo za 2–3 dny. Má nízkou farmakodynamickou variabilitu, a tak může být aplikován kdykoliv během dne v souladu s potřebami pacienta, přednostně ve stejnou dobu. Pokud není aplikace ve stejnou denní dobu možná, umožňuje přípravek flexibilitu v podávání. Pro zachování účinnosti a bezpečnosti léčby stačí dodržet, aby mezi dvěma aplikacemi byl odstup maximálně 40 hodin, zároveň tento interval musí trvat alespoň 8 hodin [2]. Možnosti flexibilního podávání sugestivně dokládají výsledky klinického hodnocení BEGIN FLEX, kdy bylo použito až téměř bizarní schéma dávkování (obr. 1). Jak u nemocných s DM 1. typu [3], tak i 2. typu [4] bylo při tomto schématu dávkování dosaženo srovnatelné glykemické kompenzace při podobném výskytu hypoglykemií jako v případě standardního podávání inzulinu degludek (jednou denně spolu s hlavním večerním jídlem), resp. inzulinu glargin (kdykoliv během dne, ale každý den ve stejnou dobu).

Prodlouženého a stabilního účinku inzulinu degludek bylo dosaženo změnou struktury molekuly inzulinu. Došlo k nahrazení threoninu v pozici 30B podjednotky inzulinu mastnou kyselinou (hexadekanovou), která je pomocí kyseliny glutamové napojena k aminokyselině lysin (v inzulinovém řetězci B podjednotky na místě 29). Tato strukturální změna vede v přítomnosti kationtu zinku a fenolu k tvorbě dihexamerů. Po aplikaci degludeku do podkoží fenol rychle difunduje a dihexamery se spojují v dlouhé multihexamerové řetězce (obr. 2A). Zinečnaté ionty se postupně uvolňují a multihexamery se pomalu rozpadají na monomery, které se z podkožního depa postupně vstřebávají do krevního oběhu (obr. 2B). Mastná kyselina se podobně jako u inzulinu detemir váže na albumin, což dále prodlužuje přetrvávání inzulinu degludek v oběhu [5,6].

Efekt inzulinu degludek na glykemii je dlouhodobý, trvá déle než 42 hodin a má plochý, v podstatě bezvrcholový tvar křivky, což bylo potvrzeno v clampových i klinických studiích [7]. Variabilita účinku inzulinu degludek v nich byla nižší ve srovnání s inzulinem glargin U100 i U300. I když některé nedávné práce přinesly rozdílné výsledky při porovnání denní variability (within day, tj. během 24 hodin) účinku inzulinu degludek ve srovnání s variabilitou účinku inzulinu glargin U300 [8,9], zdá se, že zejména dlouhodobá variabilita (day‑to‑day, tzn. srovnání stability účinku během několika dní) je při podávání inzulinu degludek nižší [7,10].

Klinická hodnocení účinku a bezpečnosti inzulinu degludek

Klinický efekt inzulinu degludek byl testován především v rozsáhlém výzkumném programu BEGIN – celkem devět studií (tři u nemocných s DM 1. typu, šest u nemocných s DM 2. typu), které trvaly 26−52 týdnů, popřípadě s extenzí dalších 52 týdnů a zahrnuly více než 5 500 účastníků z různých etnických skupin. Komparátorem inzulinu degludek byl u většiny studií inzulin glargin U100, v jedné studii byl použit inzulin detemir a v jedné sitagliptin [6]. Metaanalýza, která zahrnula jedince s DM 1. i 2. typu již léčené režimem bazál‑bolus a jedince s DM 2. typu tzv. inzulin‑naivní, zjistila, že při stejné účinnosti inzulinu glargin U100 a inzulinu degludek měli jedinci léčení inzulinem degludek signifikantně nižší výskyt nočních hypoglykemií. Při léčbě inzulinem degludek měli nemocní s DM 1. typu a nemocní s DM 2. typu iniciálně inzulin‑naivní větší pokles glykemie nalačno, přičemž celková dávka podávaného inzulinu byla nižší [11].

Další potvrzení nižšího výskytu hypoglykemií při podávání inzulinu degludek vůči stejně účinné léčbě inzulinem glargin U100 přinesly studie SWITCH a DEVOTE. V programu SWITCH byli nemocní s diabetem a s alespoň jedním rizikovým faktorem pro hypoglykemii nejdříve randomizováni (v poměru 1 : 1) k léčbě inzulinem degludek nebo inzulinem glargin U100, která trvala 32 týdnů. Poté byla léčba u každého změněna na druhý typ inzulinu a nemocní byli takto léčeni dalších 32 týdnů. Jak u nemocných s DM 1. typu (SWITCH 1), tak u nemocných s DM 2. typu (SWITCH 2) bylo při terapii inzulinem degludek registrováno snížení výskytu celkových, nočních i závažných hypoglykemií [12,13].

Význam studie DEVOTE spočívá především v tom, že prokázala kardiovaskulární bezpečnost inzulinu degludek [14]. Do klinického hodnocení bylo zařazeno 7 637 diabetiků 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Během 30 měsíců léčby byla dokumentována non‑inferiorita (poměr rizik [HR] 0,91; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,78–1,06) inzulinu degludek vůči inzulinu glargin U100 z hlediska primárního kompozitního cílového ukazatele (tzv. 3‑MACE − úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozková příhoda). Také výskyt jednotlivých komponent (kardiovaskulárních úmrtí, nefatálních infarktů myokardu či cévní mozkové příhody) se mezi oběma léčenými skupinami významně nelišil. Byl však zaznamenán signifikantní rozdíl ve výskytu hypoglykemií. Jedinci léčení inzulinem degludek měli o 40 % nižší výskyt závažných hypoglykemií (graf 1) a o 53 % nižší výskyt nočních závažných hypoglykemií při srovnatelné hodnotě glykovaného hemoglobinu (HbA1c) a nižší lačné glykemii oproti skupině léčené inzulinem glargin U100 [14].

Studie BRIGHT srovnávala účinnost a bezpečnost podávání inzulinu degludek s inzulinem glargin U300 u inzulin‑naivních nemocných s DM 2. typu [15]. Při podobném účinku na konečnou hodnotu HbA1c byl také celkový počet hypoglykemických epizod v obou léčených skupinách během celého období studie (24 týdnů) srovnatelný. V titrační fázi (prvních 12 týdnů studie) byl nicméně zaznamenán o něco nižší výskyt potvrzených hypoglykemií ve větvi léčené inzulinem glargin U300, což mohlo souviset s rozdílnou intenzitou titrace obou inzulinů.

Data z reálné klinické praxe ukazují u nemocných s DM 2. typu buď na srovnatelnou účinnost a bezpečnost při převedení z léčby bazálním inzulinem první generace na léčbu inzulinem degludek, či inzulinem glargin U300 – klinická studie ­DELIVER D+ [16], nebo naopak na vyšší účinnost, menší riziko vzniku hypoglykemie a přerušení inzulinoterapie při zahájení podávání inzulinu degludek u inzulin‑naivních diabetiků ve srovnání s inzulinem glargin U300 – studie ­CONFIRM [17]. Stejně jako u výše uvedených farmakokinetických studií zaměřených na variabilitu účinku těchto inzulinů je kvůli rozdílným metodám získávání dat a odlišnosti studovaných skupin pacientů obtížné tyto výsledky porovnávat.

Evropská multicentrická retrospektivní studie EU‑TREAT, která také v podmínkách reálné klinické praxe sledovala převod diabetiků 1. typu (n = 1 717) i 2. typu (n = 833) z léčby jiným bazálním inzulinem (52 %, resp. 31 % – inzulin glargin U100, 42 %, resp. 50 % – inzulin detemir, 3 %, resp. 11 % – inzulin NPH a další) na léčbu inzulinem degludek, zjistila u obou skupin pacientů zlepšení glykemické kontroly a snížení rizika celkového výskytu hypoglykemií a výskytu nočních i závažných hypoglykemií [18]. U nemocných s DM 1. typu byl navíc registrován pokles dávky inzulinu.

Praktické poznámky pro léčbu inzulinem degludek

Inzulin degludek je indikován k léčbě diabetu dospělých, dospívajících i dětí ve věku od jednoho roku [2]. Lék je k dispozici v předplněném peru v koncentraci 200 IU/ml, u kterého je možná titrace po 2 IU. Pro potřeby jemnější titrace (u pacientů s DM 1. typu, zejména u dětí) lze využít pero s vyměnitelnou náplní o koncentraci 100 IU/ml. Aplikuje se subkutánně 1× denně kdykoliv v průběhu dne, přednostně ve stejnou denní dobu, ale je možné i flexibilní podávání. Jak již bylo zmíněno výše, minimální interval mezi aplikacemi by měl být alespoň 8 hodin a je možno jej prodloužit až na 40 hodin. Při vynechání dávky je nutná aplikace ihned po zjištění této skutečnosti.

U diabetiků 1. typu je při zahájení inzulinové léčby dávka inzulinu degludek stanovena individuálně a postupně se upravuje dle kompenzace diabetu. U pacientů již léčených jiným bazálním inzulinem či bazální složkou v režimu kontinuální subkutánní infuze pomocí inzulinové pumpy je třeba zvážit snížení dávky o 20 % a poté dávku individuálně upravit na základě glykemické odpovědi. Doporučovaná počáteční denní dávka při zahájení léčby u pacientů s diabetem 2. typu doposud inzulin‑naivních je 10 IU [2]. Při převodu z jiného bazálního inzulinu dosud aplikovaného jednou denně je možno pokračovat podáváním inzulinu degludek ve stejné dávce. Při převodu z bazálního inzulinu aplikovaného dvakrát denně nebo z inzulinu glargin U300 jednou denně je doporučováno zvolit na začátku dávku o 20 % nižší a poté ji individuálně upravit. Dávku je nutné postupně zvyšovat nebo snižovat vždy o 2 IU do dosažení cílové glykemie. Je třeba počítat s tím, že trvá 2−3 dny, než je dosaženo rovnovážného stavu (steady state) koncentrací inzulinu degludek, glykemie mohou být tedy během prvních dnů vyšší. Titraci dávky je doporučeno provádět jednou týdně na základě průměru dvou předcházejících hodnot glykemie nalačno.

Závěr

Inzulin degludek reprezentuje nejmodernější dlouhodobě působící inzulinová analoga, která se někdy také označují jako bazální analoga druhé generace. Můžeme od něj očekávat dlouhodobě stabilní, plochý profil účinku s minimální variabilitou, což bude ve srovnání s bazálními analogy první generace znamenat významné snížení symptomatických, nočních a závažných hypoglykemií a větší pokles glykemie nalačno při srovnatelných nebo nižších dávkách inzulinu. Vzhledem k prokázané kardiovaskulární bezpečnosti a nízkému riziku vzniku hypoglykemie ho také současná doporučení ADA/EASD (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes) pro léčbu diabetu 2. typu řadí na přední místo mezi bazálními inzuliny, zejména u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem [19]. Flexibilita jeho podávání navíc zvyšuje kvalitu života diabetiků, a tak má inzulin degludek všechny předpoklady stát se vhodným dlouhodobě působícím inzulinovým analogem i u ostatních pacientů s diabetem.

Podpořeno MZ ČR – RVO (FNOL, 00098892).