Přeskočit na obsah

Deset let s inhibitory JAK v reálné klinické praxi

V Hradci Králové se ve dnech 12.–14. října 2023 konal již 66. výroční sjezd českých a slovenských revmatologů. Sympozium společnosti Pfizer zaměřilo svoji pozornost na léčbu inhibitory Janus kináz (JAK), které jsou v reálné klinické praxi užívány již více než 10 let. Prvního sdělení, které si vzalo do hledáčku tofacitinib, se ujal prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., (Revmatologický ústav, Praha).

Deset let s tofacitinibem v reálné klinické praxi – málo, nebo dost?

Tofacitinib patří do skupiny inhibitorů JAK; v katalytickém místě enzymu soutěží o vazebné místo s adenosintrifosfátem (ATP) a reverzibilně inhibuje signální dráhu JAK. Americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv byl přípravek schválen pro použití v klinické praxi (pro léčbu revmatoidní artritidy, RA) již v roce 2012, Evropskou lékovou agenturou o pět let později. Aktuálně je tofacitinib (Xeljanz) schválen v pěti indikacích – pro léčbu pacientů s RA (v kombinaci s metotrexátem nebo v monoterapii při intoleranci nebo nevhodnosti léčby metotrexátem), psoriatickou artritidou, ankylozující spondylitidou, juvenilní idiopatickou artritidou a ulcerózní kolitidou.

Dle aktuálních doporučení pro léčbu pacientů s RA [1,2] je inhibitor JAK možné indikovat ve fázi II, tedy po selhání konvenčních syntetických chorobu modifikujích antirevmatických léků (conventional synthetic disease‑modifying antirheumatic drugs, csDMARDs) u nemocných se špatnými prognostickými faktory (vysoké hodnoty revmatoidního faktoru, přítomnost autoprotilátek, vysoká aktivita onemocnění, časné eroze či selhání dvou a více csDMARDs). Přípravek je v České republice hrazen v první linii biologické léčby v tzv. druhé úhradě a v základní úhradě po selhání léčby inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF). V případě selhání léčby fáze II je ve fázi III možné změnit léčbu na jiný biologický chorobu modifikující antirevmatický lék (bDMARD) nebo inhibitor JAK.

V případě terapie axiální spondyloartritidy jsou inhibitory JAK v algoritmu léčby zařazeny rovněž do fáze II po selhání fáze I, resp. do fáze III po selhání fáze II [3]. Dle současné praxe se nicméně léčba zahajuje inhibitory TNF nebo inhibitory interleukinu 17 (IL‑17). Tofacitinib v této indikaci v České republice zatím úhradu nemá.

U psoriatické artritidy je po selhání léčby csDMARDs možné přejít na biologickou léčbu (inhibitory TNF, inhibitory IL‑17 nebo IL‑12/23) a při její nevhodnosti indikovat inhibitory JAK. V případě entezitidy a převážně axiálního onemocnění terapie inhibitory JAK doporučena není [4]. Při selhání léčby je ve fázi III možné zahájit léčbu inhibitory JAK u pacientů s periferní artritidou, nikoliv s axiálním postižením. Nicméně stejně jako u axiální spondyloartritidy tofacitinib v této indikaci v České republice zatím hrazen není.

Profesor Vencovský připomněl, že u RA je tofacitinib nejvíce studovaným inhibitorem JAK. Účinnost tofacitinibu v léčbě pacientů s RA doložila rozsáhlá klinická hodnocení ORAL, která potvrdila efekt léčby u nemocných, u nichž selhávala terapie metotrexátem i u těch, kteří dostali lék ještě před nasazením metotrexátu, nebo u těch, u nichž selhala léčba inhibitorem TNF. V klinických hodnoceních bylo studováno téměř osm tisíc pacientů s celkovou expozicí 23 497 pacientoroků a délkou dokumentované expozice léku až 9,5 roku. Přípravek Xeljanz byl dle dostupných dat ve všech indikacích předepsán dosud více než půl milionu pacientů.

GRAF 1 Srovnání incidence nežádoucích účinků léčby tofacitinibem oproti léčbě biologickými přípravky v registru CorEvitas; podle [5] – Kremer, et al., 2021.Z hlediska bezpečnosti léčby se ukazuje, že záleží na výběru pacientů. Dle dat amerického registru CorEvitas (dříve Coronna) s dobou sledování již od roku 2012 se incidence nežádoucích účinků (kardiovaskulárních, infekcí, malignit, úmrtí) u tofacitinibu oproti biologické léčbě jeví obdobná, s výjimkou herpes zoster, který se při terapii tofacitinibem vyskytuje častěji (graf 1) [5]. Profesor Vencovský doporučil, pokud je to možné, před zahájením léčby pacienta očkovat dostupnou vakcínou proti pásovému oparu.

GRAF 2 Poměr rizik pro diagnostikované MACE ve studii ORAL Surveillance; podle [6] – Ytterberg, et al., 2022.Pohled na bezpečnost léčby inhibitory JAK významně ovlivnily výsledky studie ORAL Surveillance, která se zaměřila cíleně právě na bezpečnost léčby tofacitinibem [6]. Sledováni byli rizikoví pacienti s RA starší 50 let s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem a klinické hodnocení nepotvrdilo non‑inferioritu léčby tofacitinibem oproti inhibitoru TNF ve výskytu velkých kardiovaskulárních příhod (major adverse cardiovascular events, MACE) a malignit (graf 2, 3).

GRAF 3 Poměr rizik pro diagnostikované malignity ve studii ORAL Surveillance; podle [6] – Ytterberg, et al., 2022.Následné subanalýzy zaměřené na identifikaci rizikových subpopulací doložily, že velmi záleží na výběru pacienta. Nežádoucí příhody typu MACE se projevily u pacientů s preexistujícím aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním (graf 4A, B) [7], v případě malignit byly těmito rizikovými faktory věk a kouření [8].

GRAF 4A, B Riziko MACE při léčbě tofacitinibem u pacientů s anamnézou aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění (A) a bez něj (B); podle [7] – Charles‑Schoeman, et al., 2023.Profesor Vencovský v závěru shrnul, že tofacitinib je mezi inhibitory JAK nejvíce vyzkoušeným léčivem co do počtu klinických hodnocení i počtu léčených pacientů. U tohoto léčiva proběhla rovněž rozsáhlá bezpečnostní studie u rizikových nemocných. Výsledky analýz registrů jsou z hlediska incidence nežádoucích účinků smíšené – většina nepotvrzuje vyšší četnost výskytu (MACE, malignity), některé ji dokládají jen v rizikové populaci. V nerizikové populaci rozdíl mezi tofacitinibem a inhibitory TNF pozorován není. Zároveň existuje diskrepance mezi tím, co je součástí indikací podle schváleného souhrnu údajů o přípravku a co doporučují mezinárodní odborné společnosti (EULAR, ASDAS‑EULAR) i Česká revmatologická společnost, a tím, co je pro tofacitinib v České republice skutečně hrazeno.

Pro koho je vhodná léčba inhibitory JAK

MUDr. Heřman Mann, Ph.D., (Revmatologický ústav, Praha) ve druhé přednášce dále rozvedl téma a prezentoval případy pacientů vhodných pro léčbu inhibitory JAK. V úvodu připomněl pozici inhibitorů JAK v algoritmu léčby RA dle recentních doporučení EULAR ((European Alliance of Associations for Rheumatology)) 2023 [2].

Léčba inhibitory JAK by měla být zvážena u pacientů, kteří nemají rizikové faktory, tj. věk vyšší než 65 let, dlouhodobé kuřáctví, kardiovaskulární rizikové faktory, rizikové faktory pro maligní onemocnění a tromboembolii. Na základě dostupných dat nebyly u pacientů bez rizikových faktorů nalezeny žádné doklady o vyšším riziku léčby tofacitinibem oproti léčbě inhibitory TNF. Pro ostatní inhibitory JAK nejsou dostupné údaje nad rámec registrů a dlouhodobých extenzí klinických hodnocení. Vždy je nutné pečlivé zvažování individuálních rizik. Primář Mann zdůraznil, že klíčová je otevřená komunikace s pacienty, zvážení všech pro (rychlá, dlouhodobá účinnost) a proti (riziko infekce, MACE/tromboembolií, malignit) a sdílená rozhodnutí o léčbě přinášejí obecně lepší výsledky.

Prvním případem, který přednášející prezentoval, byla učitelka v mateřské škole, 53 let, nekuřačka, s nevýznamnou kardiovaskulární anamnézou a pětiletou anamnézou séropozitivní RA. Léčbu metotrexátem opakovaně nesnášela (nauzea, hepatopatie), následná terapie leflunomidem nepřinesla očekávaný efekt. Zahájena byla biologická léčba adalimumabem v kombinaci s leflunomidem, která však byla po třech měsících zcela bez efektu. Následující terapie tocilizumabem v kombinaci s leflunomidem přinesla přechodné zlepšení, po půlroce pacientka ale leflunomid vysadila pro průjmy. Po 18 měsících došlo ke vzestupu aktivity nemoci (polyartritida, DAS‑28 s hodnotou 5,3), pacientka si stěžuje na výrazné bolesti a únavu. Jakou léčbu nasadit?

Proč je v tomto případě tofacitinib vhodnou volbou? Tofacitinib prokázal účinnost po selhání biologické léčby (ORAL Step, post hoc analýza hodnocení fáze II a III), dále v monoterapii bez metotrexátu (Oral Solo, ORAL Strategy), má rychlý nástup účinku (ORAL Solo), příznivý vliv na únavu (ORAL Strategy) a dlouhodobou účinnost (ORAL Sequel). Z hlediska možných rizik pacientka nepatří do rizikové populace a riziko závažných nežádoucích účinků je tedy obecně srovnatelné s inhibitory TNF (registr CorEvitas) kromě zvýšeného rizika herpes zoster. Pacientce je možné nabídnout očkování proti herpes zoster a následně zahájit léčbu tofacitinibem v monoterapii.

Druhý případ popisuje soudkyni, 60 let, čerstvě ve starobním důchodu, která hodně cestuje. Kouřila asi dva roky „na škole“, léčí se s hypertenzí, ale je bez anamnézy akutního infarktu myokardu i cévní mozkové příhody. Před třemi roky roky u ní byla diagnostikována séropozitivní RA. Pacientka byla léčena metotrexátem, v úvodu s efektem, ale stav se postupně zhoršoval a při posledních dvou kontrolách měla vysokou aktivitu onemocnění, navíc s jasnou rentgenovou progresí.

Při volbě další léčby hrály roli i preference pacientky, která by chtěla dostávat raději inhibitory JAK než inhibitory TNF, protože se dočetla, že tato novější léčba je přinejmenším stejně účinná, a při svém aktivním životním stylu dává přednost léčbě ve formě tablet.

Jak v tomto případě zhodnotit rizikovost pacientky? Platí argumenty pacientky a léčba není spojena s významně vyšším rizikem, nebo je zde zvýšené riziko nežádoucích účinků, především kardiovaskulárních (hypertenze, anamnéza kouření)? Na základě subanalýz klinického hodnocení ORAL Surveillance nepatří tato pacientka mezi nemocné s vysokým rizikem nežádoucích účinků (léčba hypertenze, jiné kardiovaskulární onemocnění nepřítomno, anamnéza dvou let kouření v mládí, věk 60 let).

GRAF 5 Účinnost další léčby po selhání prvního inhibitoru Janus kináz; podle [9] – Pombo‑Suarez, et al., 2023.Poslední kazuistika prezentuje prodavačku, 47 let, nekuřačku, bez významné kardiovaskulární anamnézy. Revmatoidní artritidou trpí 13 let. Postupně u ní došlo k selhání léčby třemi inhibitory TNF v kombinaci s metotrexátem, nyní dostává šest měsíců inhibitor JAK. Je spokojena s perorální léčbou, dosud neměla žádné nežádoucí účinky, ale odpověď na léčbu je jen částečná. Má v tomto případě smysl zaměnit inhibitor JAK za jiný? Primář Mann uvedl, že zatím nejsou dostupná data z kontrolovaných prospektivních klinických hodnocení, ale přibývá zpráv z běžné klinické praxe a registrů, že léčba druhým inhibitorem JAK může být účinnější. Nedávná analýza JAK‑Pot demonstruje, že po selhání prvního inhibitoru JAK se zdá, že přechod na jiný inhibitor JAK a přechod na biologickou léčbu (bDMARD) mají podobnou účinnost, graf 5 [9].

Primář Mann shrnul, že inhibitory JAK mají rychlý nástup účinku, účinnost srovnatelnou s inhibitory TNF (nebo lepší), lze je podávat bez metotrexátu a setrvání na léčbě je srovnatelné s jinými bDMARDs. Léčba inhibitory JAK je ve srovnání s inhibitory TNF spojena s malým absolutním zvýšením rizika herpes zoster. Zvýšené riziko malignit a kardiovaskulárních onemocnění ve srovnání s inhibitory TNF se v klinickém hodnocení ORAL Surveillance týkalo pouze rizikových pacientů, údaje z registrů jsou v tomto směru nejednotné (některé nepotvrzují riziko ani u rizikových pacientů). Potenciální prospěch a rizika je třeba zvažovat vždy individuálně.

Postižení plic u pacientů s revmatoidní artritidou

MUDr. Martina Šterclová (Pneumologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Pneumologická klinika 1. LF UK a FTN, Praha) se ve třetím sdělení zaměřila na postižení dýchacích cest u pacientů s RA. Plicní postižení je jedním z nejčastějších extraartikulárních projevů RA, zasaženy mohou být všechny kompartmenty plicního systému. Asthma bronchiale je u nemocných s RA dvakrát častější oproti běžné populaci zároveň je astma rizikovým faktorem pro RA. Prevalence chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) při RA se udává 6,2 %. Dále byly u kuřáků ve vyšší míře zaznamenány protilátky proti cyklickým citrulinovaným peptidům (aCCP) [10]. Porucha regulace citrulinace je klíčovým prvkem, který řídí produkci a udržování protilátek proti citrulinovaným peptidům (aCCP), které jsou jedním z charakteristických sérologických znaků RA [11].

V přednášce se doktorka Šterclová dále zaměřila na bronchiektazie, které jsou u pacientů s RA poměrně časté. Jejich prevalence u pacientů s RA se odhaduje na 18,7 %, ve studiích využívajících výpočetní tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) dosahuje prevalence až 22,6 %. U dospělých pacientů s bronchiektaziemi bez cystické fibrózy (non‑CF bronchiektazie) stojí RA za 2–10 % případů. Bronchiektazie mohou následovat (24,7 roku) rozvoj kloubního postižení nebo mu předcházet (19–28,5 roku) [12].

Klinicky signifikantní bronchiektazie je definována jako přítomnost trvalé dilatace bronchů na CT hrudníku a klinický syndrom charakterizovaný kašlem, produkcí sputa a/nebo opakovanými respiračními infekty. Mezi rizikové faktory pro vznik bronchiektazií patří pozitivita revmatoidního faktoru a aCCP a určité genetické predispozice – mutace genu CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), HLA‑ ‑DQB1*0601, DQB1*0201, DQA1*0501 nebo DRB1*0401 [13]. Mezi další rizikové faktory konkomitantního výskytu bronchiektazií a RA patří vyšší věk, delší doba trvání RA, deficit manózu vázajícího lektinu (MBL), vyšší věk v době stanovení diagnózy RA a nižší index tělesné hmotnosti (BMI) v době diagnózy RA [14].

Jak k pacientům s RA a bronchiektaziemi přistupovat léčebně? Neexistují dosud žádné klinické studie, které by se této problematice věnovaly. Obecně se doporučuje minimalizovat dávku systémové kortikoterapie z důvodu snížení rizika infekcí a u pacientů před zahájením terapie metotrexátem zvážit očkování proti pneumokokovým infekcím, protože během léčby metotrexátem byla doložena snížená odpověď na pneumokokovou vakcínu [15].

Doktorka Šterclová se v závěru přidala k předchozím přednášejícím, že rozhodnutí o léčbě je vhodné sdílet s pacientem a individuálně zvážit přínosy a rizika léčby. Do diskuse nad pacientem je žádoucí přizvat pneumologa (interdisciplinární přístup).

Literatura

[1] Šenolt L, Mann H, Závada J, et al. Doporučení České revmatologické společnosti pro farmakologickou léčbu revmatoidní artritidy 2017. Čes Revmatol 2017; 25: 8–24.
[2] Smolen JS, Landewé RBM, Bergsta SA, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease‑modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis 2023; 82: 3–18.
[3] Ramiro S, Nikiphorou E, Sepriano A, et al. ASAS‑EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update. Ann Rheum Dis 2023; 82: 19–34.
[4] Gossec L, Baraliakos X, Kerschbaumer A, et al. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2019 update. Ann Rheum Dis 2020; 79: 700–712.
[5] Kremer JM, Bingham 3rd CO, Capelli LC, et al. Postapproval Comparative Safety Study of Tofacitinib and Biological Disease‑Modifying Antirheumatic Drugs: 5‑Year Results from a United States‑Based Rheumatoid Arthritis Registry. ACR Open Rheumatol 2021; 3: 173–184.
[6] Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al. Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2022; 386: 316–326.
[7] Charles‑Schoeman C, Buch MH, Dougados M, et al. Risk of major adverse cardiovascular events with tofacitinib versus tumour necrosis factor inhibitors in patients with rheumatoid arthritis with or without a history of atherosclerotic cardiovascular disease: a post hoc analysis from ORAL Surveillance. Ann Rheum Dis 2023; 82: 119–129.
[8] Kristensen LE, Danese S, Yndestad A, et al. Identification of two tofacitinib subpopulations with different relative risk versus TNF inhibitors: an analysis of the open label, randomised controlled study ORAL Surveillance. Ann Rheum Dis 2023; 82: 901–910.
[9] Pombo‑Suarez M, Sanchez‑Piedra C, Gómez‑Reino J, et al. After JAK inhibitor failure: to cycle or to switch, that is the question – data from the JAK‑pot collaboration of registries. Ann Rheum Dis 2023; 82: 175–181.
[10] Matson SM, Demoruelle MK, Castro M. Airway Disease in Rheumatoid Arthritis. Ann Am Thorac Soc 2022; 19: 343–352.
[11] Darrah E, Andrade F. Rheumatoid arthritis and citrullination. Curr Opin Rheumatol 2018; 30: 72–78.
[12] Martin LW, Prisco LC, Huang W, et al. Prevalence and risk factors of bronchiectasis in rheumatoid arthritis: A systematic review and meta‑analysis. Semin Arthritis Rheum 2021; 51: 1067–1080.
[13] Puéchal X, Bienvenu T, Génin E, et al. Mutations of the cystic fibrosis gene in patients with bronchiectasis associated with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 653–659.
[14] McDermott G, Gill R, Gagne S, et al. Demographic, Lifestyle, and Serologic Risk Factors for Rheumatoid Arthritis (RA)‑associated Bronchiectasis: Role of RA‑related Autoantibodies. J Rheumatol 2022, 49: 672–679.
[15] Bluett J, Jani M, Symmons DPM, et al. Practical Management of Respiratory Comorbidities in Patients with Rheumatoid Arthritis. Rheumatol Ther 2017; 4: 309–332.

Sdílejte článek

Doporučené