Deset let s inhibitory JAK v reálné klinické praxi
V Hradci Králové se ve dnech 12.–14. října 2023 konal již 66. výroční sjezd českých a slovenských revmatologů. Sympozium společnosti Pfizer zaměřilo svoji pozornost na léčbu inhibitory Janus kináz (JAK), které jsou v reálné klinické praxi užívány již více než 10 let. Prvního sdělení, které si vzalo do hledáčku tofacitinib, se ujal prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., (Revmatologický ústav, Praha).
Deset let s tofacitinibem v reálné klinické praxi – málo, nebo dost?
Tofacitinib patří do skupiny inhibitorů JAK; v katalytickém místě enzymu soutěží o vazebné místo s adenosintrifosfátem (ATP) a reverzibilně inhibuje signální dráhu JAK. Americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv byl přípravek schválen pro použití v klinické praxi (pro léčbu revmatoidní artritidy, RA) již v roce 2012, Evropskou lékovou agenturou o pět let později. Aktuálně je tofacitinib (Xeljanz) schválen v pěti indikacích – pro léčbu pacientů s RA (v kombinaci s metotrexátem nebo v monoterapii při intoleranci nebo nevhodnosti léčby metotrexátem), psoriatickou artritidou, ankylozující spondylitidou, juvenilní idiopatickou artritidou a ulcerózní kolitidou.
Dle aktuálních doporučení pro léčbu pacientů s RA [1,2] je inhibitor JAK možné indikovat ve fázi II, tedy po selhání konvenčních syntetických chorobu modifikujích antirevmatických léků (conventional synthetic disease‑modifying antirheumatic drugs, csDMARDs) u nemocných se špatnými prognostickými faktory (vysoké hodnoty revmatoidního faktoru, přítomnost autoprotilátek, vysoká aktivita onemocnění, časné eroze či selhání dvou a více csDMARDs). Přípravek je v České republice hrazen v první linii biologické léčby v tzv. druhé úhradě a v základní úhradě po selhání léčby inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF). V případě selhání léčby fáze II je ve fázi III možné změnit léčbu na jiný biologický chorobu modifikující antirevmatický lék (bDMARD) nebo inhibitor JAK.
V případě terapie axiální spondyloartritidy jsou inhibitory JAK v algoritmu léčby zařazeny rovněž do fáze II po selhání fáze I, resp. do fáze III po selhání fáze II [3]. Dle současné praxe se nicméně léčba zahajuje inhibitory TNF nebo inhibitory interleukinu 17 (IL‑17). Tofacitinib v této indikaci v České republice zatím úhradu nemá.
U psoriatické artritidy je po selhání léčby csDMARDs možné přejít na biologickou léčbu (inhibitory TNF, inhibitory IL‑17 nebo IL‑12/23) a při její nevhodnosti indikovat inhibitory JAK. V případě entezitidy a převážně axiálního onemocnění terapie inhibitory JAK doporučena není [4]. Při selhání léčby je ve fázi III možné zahájit léčbu inhibitory JAK u pacientů s periferní artritidou, nikoliv s axiálním postižením. Nicméně stejně jako u axiální spondyloartritidy tofacitinib v této indikaci v České republice zatím hrazen není.
Profesor Vencovský připomněl, že u RA je tofacitinib nejvíce studovaným inhibitorem JAK. Účinnost tofacitinibu v léčbě pacientů s RA doložila rozsáhlá klinická hodnocení ORAL, která potvrdila efekt léčby u nemocných, u nichž selhávala terapie metotrexátem i u těch, kteří dostali lék ještě před nasazením metotrexátu, nebo u těch, u nichž selhala léčba inhibitorem TNF. V klinických hodnoceních bylo studováno téměř osm tisíc pacientů s celkovou expozicí 23 497 pacientoroků a délkou dokumentované expozice léku až 9,5 roku. Přípravek Xeljanz byl dle dostupných dat ve všech indikacích předepsán dosud více než půl milionu pacientů.
Z hlediska bezpečnosti léčby se ukazuje, že záleží na výběru pacientů. Dle dat amerického registru CorEvitas (dříve Coronna) s dobou sledování již od roku 2012 se incidence nežádoucích účinků (kardiovaskulárních, infekcí, malignit, úmrtí) u tofacitinibu oproti biologické léčbě jeví obdobná, s výjimkou herpes zoster, který se při terapii tofacitinibem vyskytuje častěji (graf 1) [5]. Profesor Vencovský doporučil, pokud je to možné, před zahájením léčby pacienta očkovat dostupnou vakcínou proti pásovému oparu.
Pohled na bezpečnost léčby inhibitory JAK významně ovlivnily výsledky studie ORAL Surveillance, která se zaměřila cíleně právě na bezpečnost léčby tofacitinibem [6]. Sledováni byli rizikoví pacienti s RA starší 50 let s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem a klinické hodnocení nepotvrdilo non‑inferioritu léčby tofacitinibem oproti inhibitoru TNF ve výskytu velkých kardiovaskulárních příhod (major adverse cardiovascular events, MACE) a malignit (graf 2, 3).
Následné subanalýzy zaměřené na identifikaci rizikových subpopulací doložily, že velmi záleží na výběru pacienta. Nežádoucí příhody typu MACE se projevily u pacientů s preexistujícím aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním (graf 4A, B) [7], v případě malignit byly těmito rizikovými faktory věk a kouření [8].
Profesor Vencovský v závěru shrnul, že tofacitinib je mezi inhibitory JAK nejvíce vyzkoušeným léčivem co do počtu klinických hodnocení i počtu léčených pacientů. U tohoto léčiva proběhla rovněž rozsáhlá bezpečnostní studie u rizikových nemocných. Výsledky analýz registrů jsou z hlediska incidence nežádoucích účinků smíšené – většina nepotvrzuje vyšší četnost výskytu (MACE, malignity), některé ji dokládají jen v rizikové populaci. V nerizikové populaci rozdíl mezi tofacitinibem a inhibitory TNF pozorován není. Zároveň existuje diskrepance mezi tím, co je součástí indikací podle schváleného souhrnu údajů o přípravku a co doporučují mezinárodní odborné společnosti (EULAR, ASDAS‑EULAR) i Česká revmatologická společnost, a tím, co je pro tofacitinib v České republice skutečně hrazeno.
Pro koho je vhodná léčba inhibitory JAK
MUDr. Heřman Mann, Ph.D., (Revmatologický ústav, Praha) ve druhé přednášce dále rozvedl téma a prezentoval případy pacientů vhodných pro léčbu inhibitory JAK. V úvodu připomněl pozici inhibitorů JAK v algoritmu léčby RA dle recentních doporučení EULAR ((European Alliance of Associations for Rheumatology)) 2023 [2].
Léčba inhibitory JAK by měla být zvážena u pacientů, kteří nemají rizikové faktory, tj. věk vyšší než 65 let, dlouhodobé kuřáctví, kardiovaskulární rizikové faktory, rizikové faktory pro maligní onemocnění a tromboembolii. Na základě dostupných dat nebyly u pacientů bez rizikových faktorů nalezeny žádné doklady o vyšším riziku léčby tofacitinibem oproti léčbě inhibitory TNF. Pro ostatní inhibitory JAK nejsou dostupné údaje nad rámec registrů a dlouhodobých extenzí klinických hodnocení. Vždy je nutné pečlivé zvažování individuálních rizik. Primář Mann zdůraznil, že klíčová je otevřená komunikace s pacienty, zvážení všech pro (rychlá, dlouhodobá účinnost) a proti (riziko infekce, MACE/tromboembolií, malignit) a sdílená rozhodnutí o léčbě přinášejí obecně lepší výsledky.
Prvním případem, který přednášející prezentoval, byla učitelka v mateřské škole, 53 let, nekuřačka, s nevýznamnou kardiovaskulární anamnézou a pětiletou anamnézou séropozitivní RA. Léčbu metotrexátem opakovaně nesnášela (nauzea, hepatopatie), následná terapie leflunomidem nepřinesla očekávaný efekt. Zahájena byla biologická léčba adalimumabem v kombinaci s leflunomidem, která však byla po třech měsících zcela bez efektu. Následující terapie tocilizumabem v kombinaci s leflunomidem přinesla přechodné zlepšení, po půlroce pacientka ale leflunomid vysadila pro průjmy. Po 18 měsících došlo ke vzestupu aktivity nemoci (polyartritida, DAS‑28 s hodnotou 5,3), pacientka si stěžuje na výrazné bolesti a únavu. Jakou léčbu nasadit?
Proč je v tomto případě tofacitinib vhodnou volbou? Tofacitinib prokázal účinnost po selhání biologické léčby (ORAL Step, post hoc analýza hodnocení fáze II a III), dále v monoterapii bez metotrexátu (Oral Solo, ORAL Strategy), má rychlý nástup účinku (ORAL Solo), příznivý vliv na únavu (ORAL Strategy) a dlouhodobou účinnost (ORAL Sequel). Z hlediska možných rizik pacientka nepatří do rizikové populace a riziko závažných nežádoucích účinků je tedy obecně srovnatelné s inhibitory TNF (registr CorEvitas) kromě zvýšeného rizika herpes zoster. Pacientce je možné nabídnout očkování proti herpes zoster a následně zahájit léčbu tofacitinibem v monoterapii.
Druhý případ popisuje soudkyni, 60 let, čerstvě ve starobním důchodu, která hodně cestuje. Kouřila asi dva roky „na škole“, léčí se s hypertenzí, ale je bez anamnézy akutního infarktu myokardu i cévní mozkové příhody. Před třemi roky roky u ní byla diagnostikována séropozitivní RA. Pacientka byla léčena metotrexátem, v úvodu s efektem, ale stav se postupně zhoršoval a při posledních dvou kontrolách měla vysokou aktivitu onemocnění, navíc s jasnou rentgenovou progresí.
Při volbě další léčby hrály roli i preference pacientky, která by chtěla dostávat raději inhibitory JAK než inhibitory TNF, protože se dočetla, že tato novější léčba je přinejmenším stejně účinná, a při svém aktivním životním stylu dává přednost léčbě ve formě tablet.
Jak v tomto případě zhodnotit rizikovost pacientky? Platí argumenty pacientky a léčba není spojena s významně vyšším rizikem, nebo je zde zvýšené riziko nežádoucích účinků, především kardiovaskulárních (hypertenze, anamnéza kouření)? Na základě subanalýz klinického hodnocení ORAL Surveillance nepatří tato pacientka mezi nemocné s vysokým rizikem nežádoucích účinků (léčba hypertenze, jiné kardiovaskulární onemocnění nepřítomno, anamnéza dvou let kouření v mládí, věk 60 let).
Poslední kazuistika prezentuje prodavačku, 47 let, nekuřačku, bez významné kardiovaskulární anamnézy. Revmatoidní artritidou trpí 13 let. Postupně u ní došlo k selhání léčby třemi inhibitory TNF v kombinaci s metotrexátem, nyní dostává šest měsíců inhibitor JAK. Je spokojena s perorální léčbou, dosud neměla žádné nežádoucí účinky, ale odpověď na léčbu je jen částečná. Má v tomto případě smysl zaměnit inhibitor JAK za jiný? Primář Mann uvedl, že zatím nejsou dostupná data z kontrolovaných prospektivních klinických hodnocení, ale přibývá zpráv z běžné klinické praxe a registrů, že léčba druhým inhibitorem JAK může být účinnější. Nedávná analýza JAK‑Pot demonstruje, že po selhání prvního inhibitoru JAK se zdá, že přechod na jiný inhibitor JAK a přechod na biologickou léčbu (bDMARD) mají podobnou účinnost, graf 5 [9].
Primář Mann shrnul, že inhibitory JAK mají rychlý nástup účinku, účinnost srovnatelnou s inhibitory TNF (nebo lepší), lze je podávat bez metotrexátu a setrvání na léčbě je srovnatelné s jinými bDMARDs. Léčba inhibitory JAK je ve srovnání s inhibitory TNF spojena s malým absolutním zvýšením rizika herpes zoster. Zvýšené riziko malignit a kardiovaskulárních onemocnění ve srovnání s inhibitory TNF se v klinickém hodnocení ORAL Surveillance týkalo pouze rizikových pacientů, údaje z registrů jsou v tomto směru nejednotné (některé nepotvrzují riziko ani u rizikových pacientů). Potenciální prospěch a rizika je třeba zvažovat vždy individuálně.
Postižení plic u pacientů s revmatoidní artritidou
MUDr. Martina Šterclová (Pneumologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Pneumologická klinika 1. LF UK a FTN, Praha) se ve třetím sdělení zaměřila na postižení dýchacích cest u pacientů s RA. Plicní postižení je jedním z nejčastějších extraartikulárních projevů RA, zasaženy mohou být všechny kompartmenty plicního systému. Asthma bronchiale je u nemocných s RA dvakrát častější oproti běžné populaci zároveň je astma rizikovým faktorem pro RA. Prevalence chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) při RA se udává 6,2 %. Dále byly u kuřáků ve vyšší míře zaznamenány protilátky proti cyklickým citrulinovaným peptidům (aCCP) [10]. Porucha regulace citrulinace je klíčovým prvkem, který řídí produkci a udržování protilátek proti citrulinovaným peptidům (aCCP), které jsou jedním z charakteristických sérologických znaků RA [11].
V přednášce se doktorka Šterclová dále zaměřila na bronchiektazie, které jsou u pacientů s RA poměrně časté. Jejich prevalence u pacientů s RA se odhaduje na 18,7 %, ve studiích využívajících výpočetní tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) dosahuje prevalence až 22,6 %. U dospělých pacientů s bronchiektaziemi bez cystické fibrózy (non‑CF bronchiektazie) stojí RA za 2–10 % případů. Bronchiektazie mohou následovat (24,7 roku) rozvoj kloubního postižení nebo mu předcházet (19–28,5 roku) [12].
Klinicky signifikantní bronchiektazie je definována jako přítomnost trvalé dilatace bronchů na CT hrudníku a klinický syndrom charakterizovaný kašlem, produkcí sputa a/nebo opakovanými respiračními infekty. Mezi rizikové faktory pro vznik bronchiektazií patří pozitivita revmatoidního faktoru a aCCP a určité genetické predispozice – mutace genu CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), HLA‑ ‑DQB1*0601, DQB1*0201, DQA1*0501 nebo DRB1*0401 [13]. Mezi další rizikové faktory konkomitantního výskytu bronchiektazií a RA patří vyšší věk, delší doba trvání RA, deficit manózu vázajícího lektinu (MBL), vyšší věk v době stanovení diagnózy RA a nižší index tělesné hmotnosti (BMI) v době diagnózy RA [14].
Jak k pacientům s RA a bronchiektaziemi přistupovat léčebně? Neexistují dosud žádné klinické studie, které by se této problematice věnovaly. Obecně se doporučuje minimalizovat dávku systémové kortikoterapie z důvodu snížení rizika infekcí a u pacientů před zahájením terapie metotrexátem zvážit očkování proti pneumokokovým infekcím, protože během léčby metotrexátem byla doložena snížená odpověď na pneumokokovou vakcínu [15].
Doktorka Šterclová se v závěru přidala k předchozím přednášejícím, že rozhodnutí o léčbě je vhodné sdílet s pacientem a individuálně zvážit přínosy a rizika léčby. Do diskuse nad pacientem je žádoucí přizvat pneumologa (interdisciplinární přístup).
Literatura
[1] Šenolt L, Mann H, Závada J, et al. Doporučení České revmatologické společnosti pro farmakologickou léčbu revmatoidní artritidy 2017. Čes Revmatol 2017; 25: 8–24.
[2] Smolen JS, Landewé RBM, Bergsta SA, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease‑modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis 2023; 82: 3–18.
[3] Ramiro S, Nikiphorou E, Sepriano A, et al. ASAS‑EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update. Ann Rheum Dis 2023; 82: 19–34.
[4] Gossec L, Baraliakos X, Kerschbaumer A, et al. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2019 update. Ann Rheum Dis 2020; 79: 700–712.
[5] Kremer JM, Bingham 3rd CO, Capelli LC, et al. Postapproval Comparative Safety Study of Tofacitinib and Biological Disease‑Modifying Antirheumatic Drugs: 5‑Year Results from a United States‑Based Rheumatoid Arthritis Registry. ACR Open Rheumatol 2021; 3: 173–184.
[6] Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al. Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2022; 386: 316–326.
[7] Charles‑Schoeman C, Buch MH, Dougados M, et al. Risk of major adverse cardiovascular events with tofacitinib versus tumour necrosis factor inhibitors in patients with rheumatoid arthritis with or without a history of atherosclerotic cardiovascular disease: a post hoc analysis from ORAL Surveillance. Ann Rheum Dis 2023; 82: 119–129.
[8] Kristensen LE, Danese S, Yndestad A, et al. Identification of two tofacitinib subpopulations with different relative risk versus TNF inhibitors: an analysis of the open label, randomised controlled study ORAL Surveillance. Ann Rheum Dis 2023; 82: 901–910.
[9] Pombo‑Suarez M, Sanchez‑Piedra C, Gómez‑Reino J, et al. After JAK inhibitor failure: to cycle or to switch, that is the question – data from the JAK‑pot collaboration of registries. Ann Rheum Dis 2023; 82: 175–181.
[10] Matson SM, Demoruelle MK, Castro M. Airway Disease in Rheumatoid Arthritis. Ann Am Thorac Soc 2022; 19: 343–352.
[11] Darrah E, Andrade F. Rheumatoid arthritis and citrullination. Curr Opin Rheumatol 2018; 30: 72–78.
[12] Martin LW, Prisco LC, Huang W, et al. Prevalence and risk factors of bronchiectasis in rheumatoid arthritis: A systematic review and meta‑analysis. Semin Arthritis Rheum 2021; 51: 1067–1080.
[13] Puéchal X, Bienvenu T, Génin E, et al. Mutations of the cystic fibrosis gene in patients with bronchiectasis associated with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 653–659.
[14] McDermott G, Gill R, Gagne S, et al. Demographic, Lifestyle, and Serologic Risk Factors for Rheumatoid Arthritis (RA)‑associated Bronchiectasis: Role of RA‑related Autoantibodies. J Rheumatol 2022, 49: 672–679.
[15] Bluett J, Jani M, Symmons DPM, et al. Practical Management of Respiratory Comorbidities in Patients with Rheumatoid Arthritis. Rheumatol Ther 2017; 4: 309–332.