Dlouhodobá zkušenost s dabigatranem v antikoagulační léčbě fibrilace síní Studie RELY-ABLE

Pacienti, kteří byli ve studii RE-LY randomizováni k léčbě dabigatranem, se mohli zúčastnit dlouhodobého sledování v navazující studii RELY-ABLE. Bylo do ní zařazeno 5851 pacientů, kteří byli sledováni průměrně 2,3 roku. Výskyt cévních mozkových příhod nebo systémových embolizací a výskyt závažných krvácení zůstal nízký a byl konzistentní se studií RE-LY. Při dávce 150 mg dabigatranu dvakrát denně byl lehce vyšší výskyt závažných krvácení ve srovnání s dávkou 110 mg podávanou dvakrát denně. Incidence tromboembolických příhod a mortalita byly podobné u obou dávek dabigatranu.

Nová perorální antikoagulancia představují výrazný pokrok v prevenci tromboembolických komplikací u pacientů s fibrilací síní. Přesvědčivé doklady o účinnosti i bezpečnosti nových antikoagulačních léků již vedly k jejich preferenci před léčbou antagonisty vitaminu K v současných odborných doporučeních [1]. Všechny dosud publikované klinické studie, které prokázaly přínos nových antikoagulancií, však měly poměrně krátkou průměrnou dobu následného sledování pacientů (přibližně 2 roky) [2–4]. Proto jsou důležité výsledky nedávno publikované studie RELY-ABLE, která bezprostředně navázala na sledování pacientů ve studii RE-LY.

RE-LY byla dvojitě zaslepená randomizovaná studie, která porovnávala léčbu přímým perorálním inhibitorem trombinu dabigatranem (zaslepené dávkování 110 mg nebo 150 mg dvakrát denně) s léčbou warfarinem (nezaslepené podávání). Bylo do ní zařazeno 18 113 pacientů s nevalvulární fibrilací síní a s přítomností alespoň jednoho rizikového faktoru pro vznik cévní mozkové příhody. Studie RE-LY prokázala ve srovnání s warfarinem vyšší účinnost dabigatranu v dávce 150 mg dvakrát denně a podobnou účinnost dabigatranu v dávce 110 mg dvakrát denně v prevenci cévních mozkových příhod nebo systémových embolizací. Obě dávky výrazně snížily incidenci hemoragických cévních mozkových příhod a intrakraniálních krvácení. Dabigatran v dávce 150 mg dvakrát denně vedl k významnému snížení rizika ischemických cévních mozkových příhod. Dabigatran v dávce 110 mg dvakrát denně byl zase prokazatelně bezpečnější než warfarin – významně snížil výskyt závažných krvácení [2].

Zařazení do studie RELY-ABLE

Všichni pacienti, kteří byli v rámci studie RE-LY randomizováni k léčbě dabigatranem, mohli okamžitě po závěrečné návštěvě pokračovat v navazující studii RELY-ABLE. Předpokladem bylo, aby stále užívali studijní léčbu a nebyla u nich přítomna vyřazovací kritéria, např. indikace k antikoagulační léčbě jiných onemocnění než fibrilace síní, plánovaná ablace plicních žil nebo operace pro fibrilaci síní, aktivní gastrointestinální vředové onemocnění během 30 dnů před začátkem studie, odhadovaná clearance kreatininu ≤ 30 ml/min, anémie (hodnota hemoglobinu < 100 g/l) nebo trombocytopenie (počet krevních destiček < 100 × 109/l).

Ve studii RELY-ABLE pacienti pokračovali v užívání nezměněné dvojitě zaslepené dávky dabigatranu stejně jako během studie RE-LY. Protokol RELY-ABLE předpokládal, že pacienti budou přecházet do studie bez přerušení léčby. Z provozních důvodů bylo ale možné nahradit dabigatran na dobu až osmi týdnů po závěrečné návštěvě studie RE-LY jinou nestudijní antikoagulační léčbou. S určitým odstupem po závěrečné návštěvě v rámci studie RE-LY tak bylo do studie RELY-ABLE zařazeno celkem 747 pacientů (365 s dabigatranem 110 mg a 382 s dabigatranem 150 mg). U 369 pacientů trval tento interval méně než 4 týdny, dalších 326 pacientů bylo zařazeno v době od 4 do 8 týdnů a 52 pacientů bylo zařazeno 8 týdnů po závěrečné návštěvě. Jako dočasnou náhradní antikoagulační léčbu pacienti nejčastěji užívali warfarin. U pacientů, kterým byla léčba dabigatranem vysazena a zase znovu zahájena, se překvapivě nevyskytla žádná cévní mozková příhoda a nedošlo k žádnému úmrtí. Navíc byla zaznamenána pouze 3 závažná krvácení.

Do studie RELY-ABLE bylo zařazeno celkem 5891 pacientů. Po vyřazení těch, kteří nedostali ani jednu dávku studijního léku nebo u nichž byl porušen protokol, zahrnoval soubor dat pro statistickou analýzu 5851 pacientů (obr. 1).Ve srovnání se studií RE-LY byl v souboru pacientů ve studii RELY-ABLE zastoupen o něco vyšší podíl mužů, častěji byla přítomna paroxysmální forma fibrilace síní a méně často se objevovalo srdeční selhání. Obě dávky dabigatranu se však v základních charakteristikách pacientů statisticky významně nelišily [5].

Výsledky

Výskyt primárního cílového parametru studie RELY-ABLE – závažného krvácení – byl během následného sledování v trvání průměrně 2,3 roku nízký a konzistentní s výsledky studie RE-LY: 3,74 %/rok pro dabigatran 150 mg a 2,99 %/rok pro 110 mg (poměr rizik – HR: 1,26; konfidenční interval – 95% CI: 1,04–1,53), viz graf 1. Incidence závažného gastrointestinálního krvácení byla pro obě dávky rovněž podobná (1,54 %/rok pro dabigatran 150 mg a 1,56 %/rok pro 110 mg). Výskyt cévních mozkových příhod nebo systémových embolizací zůstal také srovnatelně nízký jako ve studii RE-LY: 1,46 %/rok u dávky 150 mg a 1,60 %/rok u dávky 110 mg (HR: 0,91; 95% CI: 0,69–1,20), viz graf 2. Roční incidence ischemických cévních mozkových příhod byla 1,15 % a 1,24 % pro dabigatran 150 mg, resp. 110 mg (HR: 0,92; 95% CI: 0,67–1,27). Výskyt hemoragických iktů byl v obou léčebných ramenech velmi nízký (0,13 %/rok a 0,14 %/rok pro dabigatran 150 mg, resp. 110 mg). Incidence infarktů myokardu byla také nízká a mezi oběma skupinami se nelišila (0,69 %/rok a 0,72 %/rok). Úmrtnost byla pro obě dávky dabigatranu podobná (3,10 %/rok pro dabigatran 110 mg a 3,02 %/rok pro 150 mg) [5].Během dlouhodobého sledování pacientů ve studii RELY-ABLE byla potvrzena dobrá tolerabilita dabigatranu v obou dávkách. Neobjevil se žádný nový závažný nežádoucí účinek či bezpečnostní riziko.

Závěr

Výsledky studie RELY-ABLE je třeba hodnotit s určitou opatrností. Do studie byla zařazena pouze přibližně polovina pacientů ze studie RE-LY. Přes lehce vyšší průměrný věk měli pokračující pacienti o něco nižší celkové riziko. Ve studii nebyla prováděna centrální adjudikace klinických komplikací. To pravděpodobně vysvětluje vyšší výskyt endpointů než ve studii RE-LY. Studie porovnávala pouze dvě dávky dabigatranu mezi sebou, a proto již není k dispozici dlouhodobé srovnání s léčbou warfarinem.

Přes uvedená omezení představuje studie RELY-ABLE podstatné rozšíření zkušeností s dlouhodobou léčbou dabigatranem u fibrilace síní. Průměrná celková doba sledování pacientů léčených dabigatranem ve studii RE-LY a RELY-ABLE byla celkem 4,3 roku. Také v navazující studii zůstala u obou dávek dabigatranu konzistentně nízká incidence ischemických a hemoragických cévních mozkových příhod i dalších závažných zdravotních komplikací. V přechodném období mezi studiemi RE-LY a RELY-ABLE se neprokázalo nebezpečí vzniku rebound fenoménu při vysazování a znovuzahajování léčby dabigatranem. Studie RELY-ABLE umožnila přesné srovnání bezpečnosti a účinnosti obou dávek dabigatranu. Při léčbě dávkou 150 mg dvakrát denně byl zjištěn o něco nižší výskyt ischemických cévních mozkových příhod a naopak vyšší výskyt krvácivých komplikací než při dávce 110 mg dvakrát denně. Z hlediska čistého klinického přínosu byly však obě dávky srovnatelné. Potvrzen byl mimořádně nízký výskyt hemoragických cévních mozkových příhod a intrakraniálních krvácení. Výsledky studie RELY-ABLE podporují koncepci individuálního dávkování dabigatranu podle stupně rizika tromboembolických i krvácivých komplikací a svědčí pro dlouhodobou účinnost a bezpečnost tohoto léku v antikoagulační léčbě pacientů s nevalvulární fibrilací síní.