EDITION – program klinických studií zkoumajících nový inzulin glargin U300

Souhrn:
Článek představuje výsledky programu klinických studií EDITION zkoumajících nový koncentrovaný inzulin glargin 300 U/ml (U300). Nový inzulinový přípravek U300 je bazálním analogem inzulinu odvozeným od originálního glarginu o koncentraci 100 U/ml (U100), který má odlišný farmakokinetický i farmakodynamický profil. V rámci klinického programu 3. fáze EDITION byly provedeny celkem čtyři studie u různých skupin pacientů s diabetes mellitus 2. typu (EDITION 1, 2, 3 a JP2) a dvě studie u pacientů s diabetes mellitus 1. typu (EDITION 4, JP1). Všechny byly zaměřeny na srovnání inzulinu glargin U300 a U100 jak z hlediska účinku na kontrolu glykemie, tak na výskyt hypoglykemií a další bezpečnostní ukazatele. Na základě publikovaných dat lze konstatovat, že nový koncentrovaný inzulin glargin U300 je s ohledem na dosaženou kontrolu glykemie srovnatelně účinný jako glargin U100. Na rozdíl od glarginu U100 vedlo podávání glarginu U300 k nižšímu výskytu hypoglykemií během celých 24 hodin, a zejména ke snížení výskytu nočních hypoglykemií.

Key words: diabetes, antidiabetics, diabetes drugs, insulin therapy, insulin analogues, glargine, concentrated insulin.

Summary:
The article presents the results of the clinical trials program EDITION, which examined new concentrated insulin glargine 300 U/ml (U300). Insulin U300 is a new basal insulin analog derived from the original glargine 100 U/ml (U100), which has a different pharmacokinetic and pharmacodynamic profile. Phase III clinical program consisted of four trials in different groups of patients with type 2 diabetes mellitus (EDITION 1, 2, 3, and JP2) and two trials in patients with type 1 diabetes mellitus (EDITION 4, JP1). All were focused on the comparison of insulins glargine U300 and U100, both in terms of the effect on glycemic control and on the incidence of hypoglycemia and other safety indicators. Based on published data, we can say that the new concentrated insulin glargine U300 is taking effective glycemic control comparable to insulin glargine U100. Unlike glargine U100, insulin U300 administration led to a lower incidence of hypoglycemia within 24 hours, and – in particular – to nocturnal hypoglycemia reduction.

Úvod

Klinický program studií 3. fáze s názvem EDITION, publikovaný postupně během roku 2014, srovnával účinnost a bezpečnost „staronového“ inzulinového analoga glargin v koncentraci 300 U/ml (U300) a „klasického“ glarginu 100 U/ml (U100) v léčbě neuspokojivě kompenzovaných pacientů s diabetes mellitus. Inzulin glargin je nově dostupný ve vyšší koncentraci (U300). Ve srovnání s původním přípravkem U100 má poněkud odlišný farmakokinetický (PK) a farmakodynamický (PD) profil. Jeho PK/PD profil je vyrovnanější a delší, což představuje ve srovnání s U100 přibližně o 5 hodin delší kontrolu glykemie (medián 30 hodin).

V rámci klinického programu 3. fáze EDITION byly provedeny celkem čtyři studie u různých skupin pacientů s diabetem 2. typu (EDITION 1, 2, 3 a JP2) a dvě studie u pacientů s diabetem 1. typu (EDITION 4, JP1). Všechny měly obdobné uspořádání, které zahrnovalo dvoutýdenní screeningové období, šestiměsíční léčebné období následované další šestiměsíční prodlouženou fází. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě inzulinem glarginem U100 a glarginem U300 s cílem dosáhnout postupnou titrací dávky cílové glykemie nalačno v rozmezí 4,4–5,6 mmol/l měřené doma pacientem v rámci selfmonitoringu. Studie byly koncipovány jako non‑inferioritní s ohledem na šestiměsíční srovnávání obou inzulinových analog – glarginu U300 a glarginu U100.

Primárním hodnoceným cílovým ukazatelem studií EDITION byla změna hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) po šesti měsících léčby. Sekundárními cílovými ukazateli studií EDITION byly změna glykemie nalačno po šesti měsících léčby, změna dávky bazálního inzulinu, výskyt hypoglykemií (hypoglykemie byly definovány na základě definic American Diabetes Association a byly sledovány v průběhu celých 24 hodin a v období dne [06:00–23:59] a noci [00:00–05:59]), změna tělesné hmotnosti, bezpečnost a snášenlivost léčby.

Ve studii EDITION 1, 2 a 3 byl definován jako hlavní sekundární cílový ukazatel podíl pacientů s jednou a více potvrzenými (glykemie ≤ 3,9 mmol/l) nebo závažnými nočními hypoglykemickými příhodami v intervalu od 9. týdne do 6. měsíce.

Vstupní charakteristiky pacientů klinického hodnocení programu EDITION ukazuje tab. 1.

Glargin 300 U/ml a diabetes mellitus 1. typu

EDITION 4

Populaci pacientů s diabetes mellitus 1. typu zkoumala studie EDITION 4. Zařazeno bylo celkem 549 pacientů léčených inzulinovým režimem bazál/bolus. Léčbu představovalo podávání inzulinu U300 (n = 274) nebo U100 (n = 275), a to jednou denně ráno nebo večer společně s krátkodobě působícím inzulinem k jídlu. Po šesti měsících došlo k výraznějšímu nárůstu průměrné denní dávky glarginu U300 (0,19 U/kg) oproti inzulinu U100 (0,1 U/kg). Pokles hodnoty HbA_1c byl u obou skupin srovnatelný (graf 1), zatímco přírůstek hmotnosti byl signifikantně nižší ve skupině pacientů léčených inzulinem U300 (rozdíl 0,56 kg; p = 0,037), graf 2. Počet potvrzených nebo závažných hypoglykemií během 24 hodin na pacienta a rok léčby byl obdobný během sledování v obou skupinách (78,4 u skupiny U300 a 72,5 u skupiny U100; relativní riziko – RR: 1,09; 95% CI – confidence interval, interval spolehlivosti: 0,94–1,25), zatímco výskyt noční hypoglykemie v prvních osmi týdnech léčby byl 7,8 % ve skupině s léčbou U300 a 11,2 % ve skupině s léčbou U100 (RR: 0,69; 95% Cl: 0,53–0,91). Večerní či ranní aplikace inzulinu nijak neovlivnila kontrolu glykemie ani četnost výskytu hypoglykemií.

EDITION JP1

Druhou studií zaměřenou na specifickou subpopulaci japonských pacientů s diabetes mellitus 1. typu byla EDITION JP1. Celkem 243 osob bylo randomizováno k léčbě bazálním inzulinem U300 (n = 122) nebo k léčbě U100 (n = 121). Podobně jako ve studii EDITION 4 ani zde nebyl zaznamenán rozdíl v poklesu HbA_1c u jednotlivých skupin, nárůst hmotnosti byl ale opět signifikantně nižší u pacientů léčených inzulinem U300 (–0,4 kg, rozdíl oproti větvi U100 činil 0,55 kg, p = 0,0347), graf 2. Dále byl pozorován rozdíl v četnosti výskytu potvrzených nebo závažných nočních hypoglykemických příhod, rovněž ve prospěch inzulinu U300 (68,9 % pacientů ve skupině U300 vs. 81,0 % pacientů ve skupině U100 zaznamenalo alespoň jednu hypoglykemickou příhodu; RR: 0,85; 95% CI: 0,73–0,99).

Glargin 300 U/ml a diabetes mellitus 2. typu

EDITION 1

Do studie EDITION 1 bylo zařazeno celkem 807 pacientů s diabetes mellitus 2. typu nedostatečně kontrolovaných inzulinovým režimem bazál/bolus. Pacienti byli rovnoměrně randomizováni do skupiny U300 (n = 404) nebo U100 (n = 403), přičemž léčba jejich krátkodobým (bolusovým) inzulinem zůstala nezměněna a bazální inzulin byl titrován k cílové glykemii nalačno 4,4–5,6 mmol/l. Oba bazální inzuliny (U300 i U100) vykázaly srovnatelný účinek na kontrolu glykemie posuzovanou prostřednictvím hodnot HbA_1c, lačné glykemie i osmibodového glykemického profilu. Z hlediska výskytu potvrzených a vážných nočních hypoglykemií sledovaných během celých šesti měsíců byl inzulin U300 výrazně bezpečnější, když došlo k signifikantnímu snížení počtu hypoglykemií o 22 % (RR: 0,78; 95% CI: 0,68–0,89).

EDITION 2

Studie EDITION 2 měla obdobné uspořádání jako předchozí studie, lišila se pouze v populaci pacientů s nedostatečně kontrolovaným diabetem 2. typu, kteří byli v tomto případě před zahájením studie léčeni pomocí bazálního inzulinu v kombinaci s perorálními antidiabetiky. Celkem 811 pacientů bylo randomizováno v poměru 1 : 1 k léčbě inzulinem U300 nebo U100. Zlepšená kontrola glykemie dosažená po šesti měsících byla opět srovnatelná v obou skupinách a udržela se i v dalším šestiměsíčním odslepeném období (snížení HbA_1c –0,57 %, resp. –0,56 %). Během šestiměsíční léčby zaznamenalo jednu nebo méně než jednu potvrzenou (glykemie ≤ 3,9 mmol/l) nebo závažnou hypoglykemii nižší procento pacientů ve větvi s U300 ve srovnání s inzulinem U100. Relativní riziko těchto nočních hypoglykemií bylo sníženo léčbou inzulinem U300 ve srovnání s léčbou inzulinem U100 o 29 % (RR: 0,71; 95% CI: 0,58–0,86). Za pozornost stojí signifikantně nižší nárůst hmotnosti ve skupině léčené inzulinem U300, který byl zaznamenán již po šesti měsících a potvrzen ročním sledováním (+0,08 kg vs. +0,66 kg; p < 0,015). Výskyt nočních potvrzených nebo závažných hypoglykemií byl i po roce léčby nižší u osob léčených inzulinem U300, což představuje 37% snížení rizika u jednoho pacienta během 12 měsíců při podávání inzulinu U300 oproti inzulinu U100 (RR: 0,63; 95% CI: 0,42–0,96).

EDITION 3

Bezpečnost a účinnost nového inzulinu U300 ve srovnání s U100 byla dále zkoumána u osob, které dosud nebyly inzulinem léčeny, a to ve studii EDITION 3. U celkového počtu 878 osob bylo opět dosaženo srovnatelného snížení hodnot HbA_1c, zároveň došlo k nepatrnému nárůstu tělesné hmotnosti, a sice o 0,43 kg (U300) a o 0,73 kg (U100). Rozdíl mezi inzulinem U300 a U100 byl zaznamenán v počtu pacientů, kteří prodělali potvrzenou nebo závažnou noční hypoglykemickou příhodu během celé šestiměsíční léčebné periody. Ve skupině U300 ve srovnání se skupinou U100 představovala tato signifikantní redukce rizika 24 % (RR: 0,76; 95% CI: 0,59–0,99).

Metaanalýza EDITION 1, 2 a 3

Pro lepší představu o vlivu nového glarginu U300 na poměrně heterogenní diabetickou populaci byla provedena metaanalýza studií EDITION 1, 2 a 3, která zahrnovala celkem 1 239 osob léčených glarginem U300 a 1 235 osob léčených inzulinem U100. Snížení hodnot HbA_1c po šesti měsících léčby bylo zcela srovnatelné. Nárůst tělesné hmotnosti činil ve skupině U300 0,51 kg, zatímco ve skupině U100 0,79 kg, což představuje statisticky významný rozdíl (p = 0,039).

Potvrdilo se rovněž, že léčbou inzulinem U300 bylo dosaženo konzistentně lepších výsledků ve výskytu hypoglykemií, a to jak nočních, graf 3, tak v průběhu dne. Riziko potvrzených hypoglykemií (glykemie ≤ 3,9 mmol/l) nebo závažných nočních hypoglykemií (vyjádřené jako počet příhod na pacienta a rok léčby) bylo při šestiměsíční léčbě inzulinem U300 sníženo o 31 % ve srovnání s U100 (RR: 0,69; 95% CI: 0,57–0,84). Také bylo potvrzeno signifikantní snížení rizika výskytu všech těchto hypoglykemií v jakoukoli denní dobu (vyjádřené jako počet příhod na pacienta a rok léčby) o 14 % (RR: 0,86; 95% CI: 0,77–0,97; p = 0,0116). Pokles výskytu hypoglykemií byl taktéž patrný již během prvních osmi týdnů léčby inzulinem U300.

Závěr

Na základě publikovaných dat klinického programu EDITION, který zahrnoval více než 2 400 osob s diabetem 2. typu a téměř 800 pacientů s diabetem 1. typu, lze konstatovat, že nový koncentrovaný inzulin glargin U300 je s ohledem na kontrolu glykemie srovnatelně účinný jako inzulin glargin U100. Na rozdíl od glarginu U100 však vedlo podávání inzulinu U300 k nižšímu výskytu hypoglykemií během celých 24 hodin, a zejména ke snížení výskytu nočních hypoglykemií. Léčba „novým glarginem“ U300 vedla navíc k nižšímu nárůstu tělesné hmotnosti. S přihlédnutím ke zmíněným vlastnostem lze považovat inzulin U300 za vhodnou léčebnou alternativu k inzulinu U100 pro řadu pacientů s diabetes mellitus.

Další nesporná výhoda nového koncentrovaného inzulinu U300 tkví v možnosti aplikovat v jedné injekci třikrát více jednotek inzulinu (a zároveň třikrát méně roztoku), což ocení zejména pacienti s výraznou inzulinovou rezistencí a potřebou vysokých dávek inzulinu, kteří si museli aplikovat klasický inzulin U100 v několika dávkách. Je zřejmé, že výskyt hypoglykemických příhod představuje patrně největší nevýhodu současných komerčně dostupných inzulinových přípravků. Jakákoli hypoglykemie totiž výrazně snižuje kvalitu života pacientů a má bezprostřední vliv na jeho okolí (úrazy, dopravní nehody, hospitalizace atd.). Obavy z hypoglykemie se navíc právem považují za nejvážnější důvod pro zbytečné oddalování zahájení a následné intenzifikace léčby inzulinem. Přestože ve srovnání s humánními inzuliny (NPH) znamenalo již zavedení inzulinu glargin U100 podstatně nižší výskyt hypoglykemických příhod, je z výsledků studie EDITION patrné, že i nadále lze objevovat na poli bazálních analog inzulinu bezpečnější alternativy, jakou je nový inzulin glargin U300.