Efekt DMT na rozvoj disability u relabující‑remitující roztroušené sklerózy v průběhu 15 let

Dostupná léčba roztroušené sklerózy (RS) zmírňuje klinický a subklinický zánět v centrální nervové soustavě (CNS), působí imunomodulačně. Cílem terapie modifikující onemocnění (disease modifying therapy, DMT) je prevence nárůstu dlouhodobé disability a oddálení konverze do sekundárně progresivní formy onemocnění. Doklady sledující efekt léčby v dlouhodobém horizontu se ve svých závěrech mnohdy liší [1–3].

Práce T. Kalinčíka a kol., kterou prezentujeme, si dala za cíl zhodnotit hypotézu, že DMT u relabující remitující RS dlouhodobě působí proti rozvoji neurologické disability související s RS [4].

Metodika

Jednalo se o observační studii. Předmětem sledování byli pacienti z MSBase, největšího registru RS, sledovaní jeden rok a déle, se třemi a více návštěvami a s jednou a více návštěvami za rok s diagnózou klinicky izolovaného syndromu nebo definitivní RS (tab. 1). Záměrem bylo za pomoci strukturálního modelování porovnat zmírnění/zhoršení disability a incidenci relapsů v průběhu období s léčbou a bez léčby u pacientů s relabující remitující RS způsobilých k imunomodulační léčbě.

S cílem maximalizovat využití informací v každém období od pacientů s častější frekvencí návštěv byla doba sledování rozdělena do tříměsíčních period. U pacientů byly zaznamenávány: status léčení v daném a předchozím období („léčen/neléčen“; periody s DMT ≥ 15 dní byly klasifikovány jako „léčen“), status gravidita v daném a předcházejícím období, věk a pohlaví pacienta, trvání nemoci od prvních příznaků, datum prvních příznaků, skóre disability (kvantifikováno na stupnici Expanded Disability Status Scale, EDSS) a jeho změna v předcházejících třech a dvanácti měsících, počet relapsů v předcházejících třech a dvanácti měsících (sledován byl rovněž počet závažných relapsů a relapsů s nedostatečným zotavením) a aktivita na magnetické rezonanci (MR) v posledních 12 měsících.

Cílovými ukazateli studie byly kumulativní riziko relapsů a události vedoucí ke zhoršení či zmírnění disability. Kumulace disability byla definována jako vzestup hodnoty EDSS o jeden bod (o 1,5 bodu při počáteční hodnotě EDSS = 0; o 0,5 bodu při počáteční hodnotě EDSS > 5,5) potvrzený následným skóre EDSS za 12 měsíců a déle. Zmírnění disability bylo definováno jako snížení EDSS o jeden bod (o 1,5 bodu při počáteční hodnotě EDSS ≤ 1,5; o 0,5 bodu při počáteční hodnotě EDSS > 6) potvrzené za 12 měsíců a déle. Do primární analýzy byla rovněž zahrnuta progrese do skóre EDSS 6 potvrzená za 12 měsíců a déle.

Výsledky

Z 34 007 pacientů zařazených do MSBase k 16. červnu 2015 splnilo kritéria pro zařazení 14 717 pacientů a u 1 085 pacientů byla doložena délka sledování 15 let a déle od jejich první návštěvy. Demografické rysy populace při první návštěvě byly v souladu se známou epidemiologií RS (71 % žen, průměrný věk 36 let, medián míry postižení EDSS = 2). Medián intervalu návštěv byl šest měsíců. Celkem 69 % pacientů bylo vystaveno imunomodulační léčbě. Nejvíce zastoupenými modalitami léčby byly interferon beta/glatiramer acetát (59 % doby sledování), natalizumab (5 %) a fingolimod (4 %). Ve skupině pacientů s 15letým a delším sledováním byla expozice imunoterapii zaznamenána 63 % času s mediánem sledování 17 let. Doba, kdy byli pacienti léčeni přípravky s vyšší účinností, je v této skupině relativně méně zastoupena v porovnání s celou sledovanou kohortou, nicméně roli hraje dostupnost léčivých přípravků (natalizumab k dispozici od r. 2006, fingolimod od r. 2011). Charakteristiky studijní populace blíže uvádí tabulka 1.

Cílem sledování bylo ověřit hypotézu, že kontinuální léčba je asociována s podstatným poklesem rizika zhoršení disability v dlouhodobém horizontu. Studie velkého vzorku pacientů prokázala, že dlouhodobá expozice DMT u pacientů trpících RS brání rozvoji neurologické disability. V léčené kohortě pacientů byl zaznamenán méně pravděpodobný výskyt relapsů (poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,60; 95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI] 0,43–0,82; p = 0,0016), graf 1. Kumulativní riziko relapsů v léčené vs. neléčené populaci bylo odhadnuto přibližně na 5 relapsů vs. 9 relapsů v roce 15 od první návštěvy. Pravděpodobnost 12měsíčního zhoršení míry postižení byla rovněž nižší v léčené skupině (HR 0,56; 95% CI 0,38–0,82; p = 0,0026). Rozdíl mezi skupinami (léčení vs. neléčení) se projevil až po třech letech od první zaznamenané návštěvy a v čase měl tendenci se zvyšovat, graf 2. Pravděpodobnost 12měsíční progrese postižení do stupně 6 dle EDSS byla u léčené kohorty zřetelně nižší (HR 0,33; 95% CI 0,19–0,59; p = 0,00019). Během 15 let od první návštevy dosáhlo hodnoty 6 na stupnici postižení EDSS 13 % léčené a 41 % neléčené kohorty, graf 3. Pravděpodobnost 12měsíčního potvrzeného zmírnění disability byla v prvních čtyřech letech sledování výraznější v léčené kohortě v porovnání s neléčenou (0,21 vs. 0,18). Po čtvrtém roce byl přírůstek kumulativního rizika v obou skupinách srovnatelný, proto tento trend nedosáhl stanovené prahové hodnoty pro statisticky významný rozdíl (HR 1,10; 95% CI 0,98–1,30; p = 0,094), graf 4.

Analýza pouze relabující remitující RS potvrdila výsledky primární analýzy prokazující rozdíly ve frekvenci relapsů (roční míra relapsu 0,35 vs. 0,56; HR 0,49; 95% CI 0,42–0,58; p < 10^–16), kumulaci disability (HR 0,68; 95% CI 0,52–0,88; p = 0,004) a v jejím zlepšení (HR 1,13; 95% CI 0,95–1,34; p = 0,17). Naopak při analýze progresivních forem onemocnění nebyly mezi léčenými a neléčenými podskupinami nalezeny významné rozdíly v kumulaci disability (HR 0,92; 95% CI 0,81–1,05; p = 0,22) nebo v jejím zmírnění (HR 1,38; 95% CI 0,85–2,26; p = 0,19).

V podskupině pacientů sledovaných 15 let a déle byly závěry v souladu s výsledky celé studijní populace. U léčených pacientů byla zaznamenána nižší pravděpodobnost výskytu relapsů (HR 0,59; 95% CI 0,50–0,70; p = 10^–9) a progrese disability (HR 0,81; 95% CI 0,67–0,99; p = 0,043). Pravděpodobnost zmírnění disability se mezi léčenou a neléčenou skupinou významně nelišila (HR 0,91; 95% CI 0,69–1,2; p = 0,54).

Analyzována byla rovněž skupina pacientů, kteří byli do hodnocení zařazeni od počátku nemoci (první záznam EDSS za tři či méně měsíců od prvních příznaků RS). Jednalo se o 2 194 pacientů, 69 % tvořily ženy, průměrný věk činil 31 let, medián míry postižení dle EDSS byl 2, medián sledování šest let. Výsledky v této skupině kopírují zjištění primární analýzy; v léčené kohortě bylo zaznamenáno nižší riziko výskytu relapsů (HR 0,51; 95% CI 0,38–0,68; p = 10^–5), kumulace disability (HR 0,59; 95% CI 0,39–0,88; p = 0,011) a vyšší pravděpodobnost zmírnění zdravotního postižení (HR 1,36; 95% CI 1,02–1,80; p = 0,038).

Shrnutí

Tato rozsáhlá observační studie prokázala, že kontinuální imunomodulační léčba redukuje riziko nárůstu disability u pacientů s relabující remitující RS o 19–44 % (95% CI 1–62 %) a riziko zhoršení schopnosti chůze, které by vyžadovalo pomůcku pro chůzi, o 67 % (95% CI 41–81 %) v průběhu 15 let. Redukce kumulace zdravotního postižení byla pozorována na pozadí snížení frekvence relapsů o 40–41 % (95% CI 18–57 %). Zajímavý je pozorovaný trend ke zmírnění postižení u pacientů v časných stadiích RS (o 36 % vyšší u pacientů sledovaných od počátku onemocnění), který zdůrazňuje nutnost časného zahájení dlouhodobé léčby. Po počáteční fázi výraznějšího zmírnění postižení pozorovaného v průběhu prvních čtyř let je pak dále jeho pravděpodobnost v léčené a neléčené skupině srovnatelná.

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová