Efekt léčby fingolimodem u pediatrických pacientů s roztroušenou sklerózou – výsledky studie PARADIGMS zaměřené na MR parametry

Výskyt roztroušené sklerózy (RS) v dětském věku je oproti dospělé populaci vzácný, její obecná incidence se odhaduje na 0,18−0,79/100 000 dětí. Oproti dospělé formě RS se onemocnění v dětském věku vyznačuje obvykle průběhem s vyšší aktivitou a vyšším výskytem relapsů. Magnetorezonanční zobrazení (MRI), které hraje v diagnostice RS a monitoraci specifických charakteristik (zánětlivé léze, atrofie mozku) nezastupitelnou úlohu, potvrzuje, že nárůst počtu nových T2 lézí je v prvních několika letech od stanovení diagnózy vyšší než u dospělých pacientů. Onemocnění v dětském věku má rovněž vliv na růst mozku očekávaný v příslušném věku a na míru jeho atrofie. Navzdory častějšímu výskytu mozkových lézí u dětských pacientů je progrese disability u pediatrické RS pomalejší, pravděpodobně díky vyšší kompenzační kapacitě v počáteční fázi nemoci v dětském věku. Retrospektivní pozorování ovšem ukazují, že vyšší míry disability dosáhnou dětští pacienti v nižším věku, než je tomu u pacientů s rozvojem onemocnění až v dospělosti.

Základem léčby pediatrických pacientů s RS jsou přípravky schválené k použití u dospělé populace, jako je interferon beta (IFNβ) nebo glatiramer acetát. Ukazuje se, že více než 40 % pacientů je kvůli nedostatečné odpovědi nakonec převedeno na vysoce účinnou léčbu ovlivňující průběh nemoci (disease modifying therapy, DMT).

Závěry hodnocení léčby RS u dětí vycházely především z otevřených observačních studií. Podrobnější výsledky zaměřené na léčbu pediatrické populace přinesla první randomizovaná klinická studie fáze III PARADIGMS (NCT01892722), která prokázala signifikantní účinek fingolimodu na roční počet relapsů (annualized relapse rate, ARR; 82% relativní redukce; p < 0,001) a na roční tvorbu nových nebo se zvětšujících T2 lézí (relativní redukce o 52,6 %; p < 0,001) v porovnání s IFNβ 1a. Následně tato studie vedla ke schválení fingolimodu pro léčbu RS u dětí ve věku od 10 let americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv i Evropskou lékovou agenturou.

Aktuální výsledky hodnocení jsou zaměřeny na efekt fingolimodu oproti IFNβ 1a na predefinované MRI charakteristiky a post hoc analýzy MRI dat ze studie PARADIGMS.

Metodika studie

Dvojitě zaslepená multicentrická studie PARADIGMS s aktivním komparátorem a paralelními skupinami sledovala pacienty, jimž bylo v době zařazení do hodnocení 10 až > 18 let. Realizace hlavní části studie byla stanovena na dva roky s následnou otevřenou extenzí v délce trvání až pět let. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání perorálního fingolimodu v dávce přizpůsobené tělesné hmotnosti (0,5 mg denně při tělesné hmotnosti > 40 kg; 0,25 mg denně při hmotnosti ≤ 40 kg) nebo k intramuskulární aplikaci 30 µg IFNβ 1a jednou týdně.

Do studie byli zahrnuti pacienti dříve léčení i tzv. naivní, kteří prodělali v posledním roce alespoň jeden relaps nebo dva relapsy v předcházejících dvou letech a u nichž byla doložena jedna nebo více lézí vychytávajících gadolinium (Gd⁺) na T1 váženém obraze v posledních šesti měsících. Disabilita se mohla na hodnoticí stupnici Expanded Disability Status Scale (EDSS) pohybovat v rozmezí 0−5,5.

Vyšetření MRI bylo provedeno v době screeningu a dále v měsících 6, 12, 18 a 24 nebo na konci studie v případě předčasného ukončení studijní léčby nebo jejího dokončení. Při relapsu, kdy byl pacient léčen intravenózně podávanými kortikoidy, se MR hodnocení neprováděla, stejně tak následujících 30 dní po jejím ukončení.

Klíčovým MRI cílovým ukazatelem byl roční počet nových/nově se zvětšujících T2 lézí až do měsíce 24 (hlavní sekundární cílový ukazatel studie PARADIGMS). Další sekundární MRI cílové ukazatele představovaly podíl pacientů bez Gd⁺ T1 lézí na konci studie, počet těchto lézí/sken až do konce hodnocení a objem těchto lézí na konci studie. Prespecifikované MRI cílové ukazatele zahrnovaly podíl pacientů bez nových/nově se zvětšujících T2 lézí až do měsíce 24, změnu objemu T2 lézí na konci sledování, roční počet nových T1 hypointenzních lézí až do měsíce 24 a rovněž změnu jejich objemu na konci sledování. Hodnoceny byly také procentuální změny objemu mozku (percent brain volume change, PBVC) od počáteční hodnoty do konce sledování a roční míra mozkové atrofie (annualized rate of brain atrophy, ARBA).

Výsledky

Ke sledování bylo randomizováno 215 pacientů, 107 k podávání fingolimodu a 108 pacientů k aplikaci IFNβ 1a. Hlavní část studie dokončilo 188 pacientů; 93,5 % ze skupiny fingolimodu a 81,5 % ze skupiny IFNβ 1a. Průměrný věk pacientů byl 15,3 roku, převažovala kavkazská populace (92 %) a ženské pohlaví (62 %). RS a MRI charakteristiky na začátku studie byly mezi skupinami srovnatelné. Průměrná doba expozice byla v případě fingolimodu 634 dní (176,0 pacientoroku), u IFNβ 1a 547 dní (153,4 pacientoroku).

Nové/nově se zvětšující T2 léze

Hlavní predefinovaný sekundární cílový ukazatel, roční počet nových/nově se zvětšujících T2 lézí, byl nižší ve skupině s léčbou fingolimodem (52,6% relativní redukce, p < 0,001), tabulka 1. Robustnost tohoto výsledku potvrdily další analýzy souboru per protocol, které demonstrovaly stejnou redukci rizika (51,6 %). Podíl pacientů bez nových/nově se zvětšujících T2 lézí až do měsíce 24 byl vyšší ve skupině s fingolimodem (16,0 % vs. 3,9 %, p = 0,011). Průměrné procentuální zvýšení objemu T2 lézí od počáteční hodnoty do konce sledování činilo 18,4 % ve skupině s fingolimodem a 32,4 % ve skupině s IFNβ 1a (p < 0,001).

T1 léze vychytávající gadolinium

Léčba fingolimodem vedla finálně k 66,0% redukci počtu Gd⁺ T1 lézí/sken (p < 0,001), tabulka 1. Vyšší podíl pacientů ve skupině léčené fingolimodem byl na konci studie bez Gd⁺ T1 lézí (77,4 % vs. 53,5 %; p < 0,001). V průměrné procentuální změně objemu Gd⁺ T1 lézí od počáteční hodnoty byl ve skupině s fingolimodem zaznamenán pokles (–72,3 %) a ve skupině s IFNβ 1a mírný vzestup (4,9 %, p = 0,001).

T1 hypointenzní léze

Roční počet nových T1 hypointenzních lézí byl při léčbě fingolimodem oproti skupině s IFNβ 1a snížen (o 62,8 %; p < 0,001, tab. 1). Toto snížení tvorby nových T1 lézí ve skupině s fingolimodem oproti IFNβ 1a bylo pozorováno konzistentně v celém průběhu studie. V procentuální změně jejich objemu na konci studie oproti počátku nebyl mezi skupinami zaznamenán signifikantní rozdíl. Výsledky post hoc analýzy ukázaly, že podíl pacientů bez nových T1 hypointenzních lézí byl na konci studie vyšší ve skupině léčené fingolimodem (22,4 % vs. 11,5 %, p < 0,048).

Procentuální změna objemu mozku

Léčba fingolimodem vedla oproti léčbě IFNβ 1a k redukci ARBA (–0,48 % vs. –0,80 %) s rozdílem mezi skupinami na konci studie 0,32 (p = 0,014). Signifikantně nižší ztráta objemu mozku byla zaznamenána u pacientů léčených fingolimodem v měsíci 6, 12, 18, 24 a na konci hodnocení (graf 1).

Post hoc analýzy nových/nově se zvětšujících T2 lézí

Při hodnocení ročního počtu nových či nově se zvětšujících T2 lézí dle podskupin (pohlaví, věk, tělesná hmotnost a předchozí léčba) byl jejich nižší počet na konci studie konzistentně zaznamenán při léčbě fingolimodem ve všech podskupinách (tab. 2). Roční počet byl nižší u mužského (54,2 %, p < 0,001) i ženského (53,2 %, p < 0,001) pohlaví, v podskupině pacientů starších 12 let (53,7 %, p < 0,001), s tělesnou hmotností > 40 kg (53,0 %, p < 0,001), u nemocných dříve léčených DMT (51,4 %, p < 0,001) i dříve neléčených (53,4 %, p < 0,001).

PARADIGMS, první randomizovaná studie fáze III u pediatrických pacientů s RS ve věku 10–17 let, v průběhu až dvouletého sledování doložila, že fingolimod signifikantně redukoval aktivitu na MRI a zpomalil roční míru ztráty objemu mozku ve srovnání s IFNβ 1a.

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová