Empagliflozin u pacientů s chronickým onemocněním ledvin – studie EMPA‑KIDNEY
Souhrn
Lapka M. Empagliflozin u pacientů s chronickým onemocněním ledvin – studie EMPA‑KIDNEY. Remedia 2023; 33: 132–134.
Studie EMPA‑KIDNEY se zaměřila na hodnocení progrese onemocnění ledvin a kardiovaskulárních onemocnění při podávání inhibitoru sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) empagliflozinu v intervalu jednou denně a na bezpečnostní profil léku u široké škály pacientů s různými typy chronického onemocnění ledvin (CKD). Léčba empagliflozinem vedla v tomto klinickém hodnocení u pacientů s CKD, u nichž hrozilo riziko progrese onemocnění, včetně velkého počtu nemocných bez diabetes mellitus s odhadovanou glomerulární filtrací nižší než 30 ml/min/1,73 m2 a s nízkým poměrem albuminu ke kreatininu v moči, k nižšímu riziku progrese onemocnění ledvin nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin ve srovnání s placebem. Při terapii empagliflozinem nebyl zjištěn zvýšený výskyt závažných nežádoucích příhod.
Klíčová slova: chronické onemocnění ledvin – EMPA‑KIDNEY – empagliflozin – úmrtí z kardiovaskulárních příčin.
Summary
Lapka M. Empagliflozin in patients with chronic kidney disease – EMPA‑KIDNEY trial. Remedia 2023; 33: 132–134.
The EMPA‑KIDNEY trial aimed to evaluate the progression of kidney disease and cardiovascular disease during treatment with sodium‑glucose co‑transporter 2 i nhibitor ( SGLT2) e mpagliflozin o nce d aily a nd t he s afety p rofile o f t his d rug i n a wide r ange of patients with various types of chronic kidney disease (CKD). In this clinical evaluation, empagliflozin treatment ensured less risk of kidney disease progression or cardiovascular death compared to placebo in CKD patients endangered by such a progression, many of them with glomerular filtration values lower than 30ml/min/1.73m2 and a low urine albumin‑to‑creatinine ratio. No increase in severe adverse events was found during empagliflozin treatment.
Key words: chronic kidney disease – EMPA‑KIDNEY – empagliflozin – cardiovascular death.
Úvod
Chronické onemocnění ledvin (chronic kidney disease, CKD) je progresivní chorobou, přičemž snížená glomerulární filtrace a přítomnost albuminurie představují klíčové rizikové faktory rozvoje selhání ledvin. Zpomalení progrese CKD a vyhnutí se dialýze nebo transplantaci ledviny je velmi žádoucí vzhledem k dopadům na kvalitu života a kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, jakož i ke značným nákladům na léčbu.
Rozsáhlé placebem kontrolované studie zahrnující pacienty s diabetickým onemocněním ledvin se zvýšenou albuminurií ukázaly, že inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (sodium‑glucose linked transporter‑2, SGLT2) [1,2] a antagonisté mineralokortikoidních receptorů [3,4] mohou být účinnější než inhibitory renin‑angiotenzinového systému (RAS) a snižují riziko progrese nemoci a selhání ledvin.
Výsledky analýzy specifikovaných podskupin ze studie s inhibitorem SGLT2 dapagliflozinem u pacientů s CKD a poměrem albuminu ke kreatininu v moči nejméně 200 ukázaly, že přínosy ve vztahu k ledvinám je možné rozšířit i na pacienty bez diabetes mellitus. Údaje týkající se pacientů s diabetickou nefropatií s odhadovanou GFR (estimated glomerular filtration rate, eGFR) nižší než 30 ml/min/1,73 m2 tělesného povrchu však byly omezené a nejsou data vypovídající o tom, jak se tyto benefity liší mezi širším spektrem pacientů s CKD.
EMPA‑KIDNEY (Study of Heart and Kidney Protection with Empagliflozin), mezinárodní randomizovaná, paralelně probíhající, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie, se zaměřila na hodnocení progrese onemocnění ledvin a kardiovaskulárních onemocnění při podávání empagliflozinu v intervalu jednou denně a na bezpečnostní profil léku u široké škály pacientů s různými typy CKD. Cílem studie bylo zahrnout velký počet nemocných bez diabetu, pacientů s eGFR nižší než 30 ml/min/1,73 m2 a pacientů s nízkou mírou proteinurie měřenou poměrem albuminu ke kreatininu v moči [5].
Metodika
Studie byla provedena ve 241 centrech v osmi zemích. Nezávislá kontrola údajů a nezávislý výbor pro sledování bezpečnosti pravidelně kontrolovaly nezaslepené údaje, aby byla zajištěna bezpečnost pacientů, a studie byla prováděna analýzou účinnosti stanovenou protokolem [5]. Kompletní plán statistické analýzy je k dispozici také na adrese www.empakidney.org.
Vhodnými pacienty byli dospělí jedinci s eGFR (vypočtenou podle Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) alespoň 20 ml/min/1,73 m2, ale méně než 45 ml/min/1,73 m2 bez ohledu na albuminurii, nebo s eGFR alespoň 45 ml/min/1,73 m2, ale méně než 90 ml/min/1,73 m2 s poměrem močového albuminu ke kreatininu nejméně 200 při screeningu. Do studie mohli být zařazeni pacienti s diabetes mellitus nebo bez něj. Pacienti s polycystickými ledvinami nebo po transplantaci ledviny byli vyloučeni.
Specifikovaným primárním cílovým ukazatelem byl první výskyt progrese onemocnění ledvin nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Progrese onemocnění ledvin byla definována jako onemocnění ledvin v konečném stadiu (end stage kidney disease, ESKD), trvalý pokles eGFR na méně než 10 ml/min/1,73 m2, trvalý pokles od výchozí hodnoty eGFR nejméně o 40 % nebo úmrtí z renálních příčin. Specifikované sekundární cílové ukazatele zahrnovaly složený ukazatel hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin, hospitalizace z jakékoliv příčiny (včetně první a jakékoliv jiné hospitalizace z kardiovaskulárních příčin) a úmrtí z důvodu smrti z jakékoliv příčiny. Dalšími sekundárními cílovými ukazateli byly progrese onemocnění ledvin, úmrtí z kardiovaskulárních příčin a složený výsledek ESKD nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin.
Ve specifikované analýze klíčových sledovaných parametrů byli pacienti stratifikováni podle stavu diabetes mellitus, eGFR a poměru albuminu a kreatininu v moči na počátku studie. Všechna úmrtí, potenciální hospitalizace pro srdeční selhání, infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu, poškození jater, ketoacidózu, amputaci dolních končetin, akutní poškození ledvin a závažné infekce byly vyhodnoceny klinickými lékaři.
Statistická analýza
Všechny analýzy byly provedeny podle principu intention‑to‑treat a zahrnovaly údaje od všech randomizovaných pacientů. Coxova metoda proporcionality s úpravou výchozích proměnných (věk, pohlaví, anamnéza diabetu, eGFR, poměr močového albuminu ke kreatininu a geografie) byla použita k odhadu poměru rizik (hazard ratio, HR) a 95% intervalu spolehlivosti (confidence interval, CI) pro empagliflozin ve srovnání s placebem. Klíčové sekundární parametry byly předem specifikovány tak, aby byly upraveny pro vícenásobné testování s použitím Hochbergova step‑up modelu. Semiparametrický model křehkosti byl použit pro analýzu první a následné hospitalizace z jakékoliv příčiny.
Výsledky
Od února 2019 do dubna 2021 bylo randomizováno 6 609 pacientů. V době randomizace byl průměrný věk pacientů 63,8 roku, 33,2 % z nich tvořily ženy a 54,0 % pacientů nemělo diabetes mellitus. Randomizovaní byli reprezentativní populací pacientů s CKD, kteří jsou ohroženi progresí onemocnění. Průměrná hodnota eGFR byla 37,3 ± 14,5 ml/min/1,73 m2 a 34,5 % pacientů mělo eGFR nižší než 30 ml/min/1,73 m2. Průměrný poměr močového albuminu ke kreatininu byl 329 a 48,3 % pacientů mělo poměr močového albuminu ke kreatininu 300 nebo méně.
Dne 7. března 2022 oznámila nezávislá komise pro monitorování údajů a bezpečnosti, že na základě prvních 624 primárních příhod byly v době formální analýzy splněny obě podmínky pro předčasné ukončení z důvodu prokázané účinnosti. Sledování bylo ukončeno 5. července 2022, v té době byl medián sledování 2,0 roku. Celkem 6 552 pacientů (99,1 %) žilo a dokončilo závěrečné sledování nebo zemřelo v průběhu sledování. Údaje o stavu pacienta chyběly u 18 osob (0,3 %) a 39 pacientů (0,6 %) odvolalo informovaný souhlas.
Primární a sekundární výsledky
K progresi onemocnění ledvin nebo k úmrtí z kardiovaskulárních příčin došlo u 432 z 3 304 pacientů (13,1 %) ve skupině s empagliflozinem a u 558 z 3 305 (16,9 %) ve skupině s placebem (HR 0,72; 95% CI 0,64–0,82; p < 0,001). Po eliminaci rodinné anamnézy byla míra počtu prvních a následných hospitalizací z jakékoliv příčiny nižší ve skupině s empagliflozinem než ve skupině s placebem (24,8 vs. 29,2 hospitalizace na 100 pacientoroků; HR 0,86; 95% CI 0,78–0,95; p = 0,003).
Nebyl pozorován žádný významný účinek ve vztahu k hospitalizaci pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin (došlo k nim u 4,0 % pacientů ve skupině s empagliflozinem a u 4,6 % pacientů ve skupině s placebem; HR 0,84; 95% CI 0,67–1,07; p = 0,15) ani v souvislosti s úmrtím z jakékoliv příčiny (4,5 % vs. 5,1 %; HR 0,87; 95% CI 0,70–1,08; p = 0,21). Poměr rizik při léčbě empagliflozinem proti podávání placeba byl s ohledem na progresi onemocnění ledvin 0,71 (95% CI 0,62–0,81), pro úmrtí na kardiovaskulární příčinu 0,84 (95% CI 0,60–1,19) a pro složený ukazatel ESKD nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin 0,73 (95% CI 0,59–0,89).
Terciární a průzkumné výsledky
Účinek léčby empagliflozinem v rámci primárních parametrů byl konzistentní napříč klíčovými podskupinami. Přínosy léčby tak vyšly koherentně u pacientů s diabetem i bez něj a bez ohledu na eGFR při randomizaci. Existovaly určité důkazy, že snížení proporcionálního rizika mohlo být větší u pacientů s vyšším poměrem albuminu a kreatininu v moči. Ve skupině s empagliflozinem došlo při zahájení léčby k akutnímu poklesu eGFR a poté se rychlost ročního poklesu zpomalila. Celkově byl rozdíl mezi skupinami ve snížení eGFR od randomizace do poslední návštěvy 0,75 ml/min/1,73 m2 (95% CI 0,540,96) za rok ve prospěch empagliflozinu.
Bezpečnostní výsledky a nežádoucí příhody
Ketoacidóza se vyskytla u šesti pacientů ve skupině s empagliflozinem a u jednoho pacienta ve skupině s placebem (0,09 a 0,02 příhody na 100 pacientoroků). Amputace dolních končetin se vyskytla u 28 pacientů ve skupině s empagliflozinem a u 19 pacientů ve skupině s placebem (0,43 a 0,29 příhody na 100 pacientoroků). Výskyt závažné infekce močových cest, hyperkalemie, akutního poškození ledvin, závažné nebo symptomatické dehydratace, poškození jater a zlomenin kostí byl v zásadě podobný v obou skupinách. Nebyl zjištěn žádný důkaz, že by léčba empagliflozinem zvýšila výskyt závažných nežádoucích příhod.
Klinická a laboratorní hodnocení
Vážený průměrný rozdíl mezi empagliflozinem a placebem byl v hodnotách tělesné hmotnosti –0,9 ± 0,1 kg, v případě systolického krevního tlaku –2,6 ± 0,3 mm Hg, diastolického krevního tlaku –0,5 ± 0,2 mm Hg a koncentrace glykovaného hemoglobinu –0,39 mmol/mol (95% CI –0,77 až –0,01 [–0,04 %; 95% CI –0,07 až 0,00]). Průměrná geometrická hodnota poměru albuminu ke kreatininu v moči byla o 19 % nižší při podávání empagliflozinu proti placebu (95% CI 15–23).
Diskuse
V hodnocené populaci pacientů s širokým rozsahem glomerulární filtrace, úrovní albuminurie a příčin CKD vedl empagliflozin k riziku progrese onemocnění ledvin nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin, které bylo o 28 % nižší proti placebu, bez větších bezpečnostních problémů. Léčba empagliflozinem byla účinná bez ohledu na stav diabetu a na rozsah eGFR. Riziko hospitalizace z jakékoliv příčiny bylo ve skupině s empagliflozinem o 14 % nižší než ve skupině s placebem. Účinek inhibice SGLT2 na progresi onemocnění ledvin nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin je kvantitativně podobný účinku pozorovanému ve dvou dalších velkých placebem kontrolovaných studiích zahrnujících pacienty s CKD – CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) s kanagliflozinem a účastníky s diabetes mellitus 2. typu [1] a DAPA‑CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease) u pacientů s poměrem močového albuminu ke kreatininu alespoň 200 a eGFR 25–75 ml/min/1,73 m2 [2].
Dostupná metaanalýza ukazuje, že inhibitory SGLT2 snižují riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin o 14 % (relativní riziko 0,86; 95% CI 0,81–0,92) a riziko hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin o 23 % [6]. V této studii vedla léčba empagliflozinem u širokého spektra pacientů s CKD, u nichž hrozilo riziko progrese onemocnění, včetně velkého počtu nemocných bez diabetu s eGFR nižší než 30 ml/min/1,73 m2 a s nízkým poměrem albuminu ke kreatininu v moči, k nižšímu riziku progrese onemocnění ledvin nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin oproti placebu [5].
Literatura
[1] Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019; 380: 2295–2306.
[2] Heerspink HJL, Stefánsson BV, CorreaRotter R, et al. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 2020; 383: 1436–1446.
[3] Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2020; 383: 2219–2229.
[4] Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, et al. Cardiovascular events with finerenone in kidney disease and type 2 diabetes. N Engl J Med 2021; 385: 2252–2263.
[5] EMPA‑KIDNEY Collaborative Group; Herrington WG, Staplin N, Wanner C, et al. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2023; 388: 117–127.
[6] Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group; SGLT2 inhibitor Meta‑Analysis Cardio‑Renal Trialists’ Consortium. Impact of diabetes on the effects of sodium glucose co‑transporter‑2 inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta‑analysis of large placebo‑controlled trials. Lancet 2022; 400: 1788–1801.