Přeskočit na obsah

Fremanezumab v klinické praxi

XII. sympozium o léčbě bolesti s mezinárodní účastí, které se konalo 21.–23. dubna 2022 v Brně, se věnovalo bolesti a její léčbě z různých úhlů pohledu. Satelitní sympozium společnosti Teva zaměřilo svoji pozornost na fremanezumab a praktické zkušenosti s terapií migrény tímto přípravkem.

XII. sympozium o léčbě bolesti s mezinárodní účastí, které se konalo 21.–23. dubna 2022 v Brně, se věnovalo bolesti a její léčbě z různých úhlů pohledu. Satelitní sympozium společnosti Teva zaměřilo svoji pozornost na fremanezumab a praktické zkušenosti s terapií migrény tímto přípravkem.

Naše zkušenosti s léčbou fremanezumabem

O své zkušenosti s léčbou fremanezumabem se v prvním sdělení podělila MUDr. Monika Záhumenská (Centrum pro bolesti hlavy, NeuroMed Zlín). „Tento přípravek podáváme pacientům již od roku 2018, kdy se naše pracoviště zúčastnilo klinického hodnocení FOCUS. Zařazeno bylo 17 pacientů, dnes má u nás léčbu fremanezumabem hrazenu ze zdravotního pojištění již 55 pacientů,“ uvedla téma přednášející.

Migréna představuje závažné neurologické onemocnění. Toto onemocnění je jednou z hlavních příčin disability ve věkové skupině 18–50 let, tedy v produktivním věku. Postihuje celosvětově více než 10 % populace, s odhadovanou prevalencí u žen 17,1 % a 5,6 % u mužů. V České republice trpí migrénou více než milion obyvatel. Chronickou migrénu je možné zaznamenat u 2–3 % populace.

Doktorka Záhumenská upozornila na závažnou socioekonomickou problematiku migrény. Toto onemocnění zasahuje do života nejen nemocného, ale i jeho rodiny a okolí. Řadě pacientů znemožňuje migréna rodinné a společenské aktivity, zhruba třetina nemocných vyžaduje při atace migrény klid na lůžku, 85 % postižených vykazuje sníženou práceschopnost. Migréna má negativní dopad na zájmové aktivity, sexuální život a péči o dítě. „Migréna je stále poddiagnostikována. Onemocnění je podceňováno okolím, zaměstnavateli, ale bohužel také ze strany lékařů, zejména starší generací praktických lékařů. Pacienti jsou stigmatizovaní, což vede k zatajování problémů a nadužívání analgetické medikace,“ zdůraznila přenášející.

Současná konvenční profylaktická léčba má výrazné limity. Po šesti měsících ji užívá asi 25 % pacientů, po 12 měsících v léčbě pokračuje pouze 14 %. Důvodem je malá účinnost, nežádoucí účinky a v některých případech vyšší frekvence dávkování a s ní související nízká compliance pacienta. Jedná se o nespecifickou léčbu, setkáváme se i s nedostatečnou informovaností pacienta.

Monoklonální protilátky proti CGRP (calcitonin gene related peptide) nebo proti jeho receptoru nabídly svým vstupem do klinické praxe novou perspektivu v profylaxi migrény. Aktuálně jsou v České republice dostupné tři: erenumab, fremanezumab a galkanezumab. Doktorka Záhumenská se ve své prezentaci dále zaměřila na fremanezumab.

Fremanezumab představuje humanizovanou monoklonální protilátku, která se selektivně váže na ligand CGRP a blokuje obě jeho izoformy. Fremanezumab je shodně jako další anti CGRP protilátky indikován k profylaxi migrény u dospělých pacientů s epizodickou nebo chronickou migrénou s minimálně čtyřmi migrenózními dny v měsíci v průběhu posledních tří měsíců. Podmínkou indikace je dále selhání efektu nebo intolerance alespoň dvou profylaktických přípravků z různých lékových skupin, z nichž alespoň jeden je antiepileptikum. Selhání efektu by mělo být hodnoceno minimálně po třech měsících užívání. Za velmi důležité považuje doktorka Záhumenská vedení deníku migrén (četnost atak, spotřeba analgetik), který je pro lékaře jediným „objektivním“ podkladem a dokladem o efektu terapie.

Fremanezumab se aplikuje pomocí předplněného pera, jehož obsluha je velmi jednoduchá. Jedná se o jediný anti CGRP přípravek s možností flexibilního podávání; subkutánní aplikace v dávce 225 mg jednou měsíčně nebo 675 mg kvartálně. Nežádoucí účinky léčby fremanezumabem jsou minimální (lokální reakce v místě vpichu – erytém, pruritus; další nežádoucí účinky jako zácpa, průjem nebo nazofaryngitida se vyskytují s četností srovnatelnou s placebem). Lékové interakce zatím nebyly zaznamenány.t1.jpg

Fremanezumab má nízkou imunogenicitu, oproti dalším dvěma přípravkům vytváří signifikantně nižší množství neu­tra­li­zač­ních protilátek. Fremanezumab se rovněž vyznačuje minimálním „wearing off“, tj. klinicky významným snížením účinnosti léčby na konci dávkovacího intervalu (Blumenfeld, et al., 2020).

Doktorka Záhumenská představila soubor pacientů, kteří jsou na jejím pracovišti léčeni fremanezumabem (tab. 1). Léčeno je celkem 55 pacientů, 31 z nich měsíční aplikací fremanezumabu, 24 aplikací jednou za tři měsíce. Terapii ukončily dvě pacientky; obě s dobrým efektem léčby, ale jedna s polyvalentní alergií a opakovanou lokální reakcí zhoršující se po každé aplikaci navzdory krytí antihistaminiky, druhá pacientka zemřela na karcinom prsu.

Přehled dosavadní profylaktické léčby pacientů uvádí graf 1. Nejčastěji je užíván topiramát, cinarizin, valproát a amitriptylin. Efekt léčby fremanezumabem je u pacientů s epizodickou a chronickou migrénou srovnatelný (graf 2). Maximálního terapeutického efektu je obvykle dosaženo po třech měsících léčby, kdy dochází k významnému poklesu počtu migrenózních dní a dále tento trend přetrvává.g1.jpg

Doktorka Záhumenská prezentovala velmi dobré výsledky léčby u souboru pacientů ze svého pracoviště (graf 3). „Máme i několik pacientů, kteří jsou zcela bez migrén. Při srovnání frekvence aplikací dosahujeme mírně lepších výsledků při kvartálním podání fremanezumabu. Tento způsob aplikace je výhodnější pro všechny; představuje časovou úsporu pro pacienta i personál, fremanezumab je podáván během pravidelných čtvrtletních kontrol v ordinaci, odpadají starosti s domácím skladováním přípravku i obavy ze samoaplikace. Kvartální podání je dle zkušenosti a při zachování srovnatelné účinnosti a bezpečnosti jako u měsíční aplikace výhodnější i z hlediska co

g2.jpg

mpliance. Výhodou je i flexibilita při přechodu – pokud se pacient rozhodne přejít na aplikaci jednou za tři měsíce, je možný okamžitý přechod na tuto frekvenci,“ podělila se o zkušenosti přednášející. „Po roce léčby došlo při měsíčním podávání k poklesu počtu migrenózních dní za měsíc z 10,8 na 2,6, při kvartální aplikaci z 12,3 na 1,9. Účinnost u chronické a epizodické migrény byla srovnatelná. Počet dní v měsíci s potřebou akutní medikace se snížil z 12,5 na 2,4 dne. Skóre HIT (Headache Impact Test) pokleslo ze 71,4 na 54,8.“g3.jpg

V léčbě monoklonálními protilátkami vidí doktorka Záhumenská velkou perspektivu pro pacienty s tzv. bolestí hlavy z nadužívání akutní medikace (medication over­use headache, MOH), kterých v současnosti přibývá. Trpí jí více než 50 % pacientů s migrénou a tenzními bolestmi hlavy. Prevalence MOH se odhaduje na 1–2 % populace, její výskyt je 2–5krát častější u žen, z hlediska věku s nejvyšší frekvencí výskytu mezi 30–50 lety. Mezi příčinami se uvádí určitá genetická predispozice a psychologické faktory. Nejvyšší riziko závislosti hrozí u volně prodejných kombinovaných analgetik. Mezi základní diagnostická kritéria MOH patří pravidelné užívání jednoho nebo více léků určených k symptomatickému ovlivnění bolesti hlavy po dobu více než tři měsíce; u jednosložkových analgetik (paracetamol, nesteroidní antiflogistika) při užívání více než 15 dní v měsíci, v případě ergotaminu, triptanů, opioidů nebo kombinovaných analgetik více než 10 dní v měsíci. Základní terapeutickou volbou je zde jednoznačně detoxikační léčba – proces nutného vysazení analgetik za hospitalizace či ambulantně – doprovázená profylaktickou terapií.

Doktorka Záhumenská prezentovala kazuistiku typické pacientky s MOH. Žena, 42 let, s pozitivní rodinnou anamnézou (matka i sestra – migrény), rozvedená, tři děti, daňová poradkyně. V osobní anamnéze pouze migrény, které začaly v 15 letech s nástupem menstruace. Zpočátku hormonální vazba (zhoršení s každým porodem), narůstající frekvence po rozvodu. Stav gradoval až do frekvence 16–18 migrenózních dní v měsíci se zhruba dvěma dny pracovní neschopnosti pro migrénu za měsíc. V profylaktické léčbě absolvovala podávání cinarizinu (100 mg/den 2,5 roku, ztráta efektu, hmotnostní přírůstek), léčbu topiramátem (75 mg/den, dva roky, kognitivní dysfunkce), amitriptylinem (25 mg/den, po třech měsících vysazen pro neúčinnost); propranolol nebylo možné podávat z důvodu bradykardie a hypotenze, venlafaxin netolerovala. Od března 2019 byla bez profylaxe. Spotřeba analgetik postupně narůstala až na: 50 mg sumatriptanu denně, 20 čípků indometacinu/měsíc, 10–12 tablet naproxenu/měsíc, další analgetika nezapisovala. Preskripce medikace pocházela od různých lékařů a „ze známosti“. S bolestí hlavy se již budila, charakterem byla bolest difuzní, tlaková s nauzeou. Díky informacím a diskusím na internetu se pacientka rozhodla situaci aktivně řešit, zavedla si deník bolestí hlavy a spotřeby analgetik. Sama se v srpnu 2020 objednala do centra, kde byla její bolest popsána jako chronická migréna kombinovaná s MOH. Po zvážení možností léčby absolvovala čtyřtýdenní detoxikační léčbu za hospitalizace na adiktologickém oddělení. Po propuštění byla bez triptanů, indometacinu, s frekvencí migrény 8–10 dní v měsíci s efektem ibuprofenu a paracetamolu. V listopadu 2020 zahájila léčbu fremanezumabem v dávce 675 mg s kvartální aplikací. Při kontrole za tři měsíce udávala migrénu dvakrát za měsíc s nutností analgetizace a tři náznaky příchodu ataky, kdy se ale migréna „nerozběhla“. Při poslední kontrole v únoru 2022 byla frekvence migrén 2–3 za měsíc s dobrým efektem paracetamolu, případně ibuprofenu.

Přednášející v závěru svého vystoupení shrnula, že monoklonální protilátky představují novou éru v preventivní léčbě migrény. Výrazně zlepšují kvalitu života pacientů. Jsou specifickou léčbou, která signifikantně snižuje počet migrenózních dní a redukuje spotřebu akutní analgetické medikace. Léčba má minimální nežádoucí účinky (reakce v místě vpichu, zácpa, pruritus) bez zásahu do imunity. Další nezanedbatelnou výhodou je aplikace jednou za měsíc či kvartálně s možností samoaplikace oproti dennímu užívání dosavadní profylaktické léčby. U fremanezumabu představují další výhody možnost flexibilní aplikace, minimální „wearing off“ a tvorba významně nižšího množství neutralizačních protilátek.

FINESSE: fremanezumab v preventivní léčbě migrény – data z reálné klinické praxe z Německa a Rakouska

S druhým sdělením vystoupil profesor Charly Gaul (Kopfschmerz Zentrum Frankfurt, Německo). V úvodu připomenul význam dat z reálného klinického prostředí, tzv. RWE (real world evidence) dat. Výsledky randomizovaných klinických studií poskytují informace o prespecifikované populaci pacientů, z níž mohou být na základě vstupních kritérií vyloučeni nemocní s komorbiditami nebo specifickou medikací. Primární cílové ukazatele jsou založeny na požadavcích pro schválení léčiva. RWE data naproti tomu odrážejí každodenní klinickou praxi a poskytují více realistickou kohortu pacientů. Indikace léčby se řídí klinickou potřebou a místními úhradovými kritérii. Může se lišit výskyt nežádoucích účinků. Výsledná zjištění přinášejí pro předepisující lékaře i pacienty relevantní informace tak, aby byl správným lékem léčen správný pacient.

Profesor Gaul představil prospektivní observační studii FINESSE, která v Německu a Rakousku sledovala v klinické praxi pacienty s epizodickou nebo chronickou migrénou léčené fremanezumabem. Cílem bylo zjistit účinnost léčby v reálném prostředí v rámci fungování daného zdravotního systému. Celkem 1 000 pacientů mělo být zařazeno k 24měsíčnímu sledování. Jako primární cílový ukazatel byl zvolen pokles počtu migrenózních dní v měsíci o minimálně 50 % během šesti měsíců po první dávce fremanezumabu. Mezi další cílové ukazatele patřily skóre disability (MIDAS/HIT 6), konkomitantní akutní medikace, závažnost migrén, perzistence na léčbě, ukončení léčby a její znovuzahájení.

První interim analýza se zaměřila na sociodemografická data (věk, pohlaví, rasa, spotřeba alkoholu, kouření), anamnézu (klasifikace migrény, historie léčby po dobu 10 let před vstupem do studie) a zhodnocení primárního cílového ukazatele. „U pacientů s chronickou migrénou se navíc sledoval podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň 30% redukce počtu dní s migrénou v měsíci, protože jak všichni víme, chronická migréna je obtížně léčitelná,“ vysvětlil profesor Gaul.

Úhradová kritéria pro léčbu anti CGRP monoklonálními protilátkami v Německu zahrnují: čtyři a více dní s migrénou v měsíci a předchozí profylaktickou léčbu betablokátory (propranolol, metoprolol), flunarizinem, topiramátem, amitriptylinem a v případě chronické migrény ještě injekcemi onabotulotoxinu A. Vyžadována je dokumentace, zda k ukončení předchozí léčby došlo z důvodu nedostatečné účinnosti, výskytu nežádoucích účinků, nebo bylo podání léčby kontraindikováno.g4.jpg

První interim analýza zahrnula 574 pacientů, 58,4 % trpělo epizodickou a 41,6 % chronickou migrénou. Průměrný věk pacientů činil 45,7 roku, 89,4, % tvořily ženy. Předchozí profylaktická léčba byla dokumentována u 97,6 % (graf 4).

Do analýzy primárního cílového ukazatele bylo zahrnuto celkem 308 pacientů s kompletními záznamy. Snížení počtu migrenózních dní o alespoň 50 % bylo v šestém měsíci zaznamenáno u 150 (48,7 %) pacientů, vyššího podílu bylo dosaženo u epizodické migrény (53,2 %) než u chronické (43 %). Alespoň 30% redukce počtu migrenózních dní dosáhlo 79 ze 135 (58,5 %) pacientů s chronickou

g5.jpg

 migrénou. Výsledky analýzy sekundárních cílových ukazatelů shrnuje graf 5A–D. Průměrný počet dní s migrénou v měsíci poklesl z počátečních 12,7 na 6,2 v šestém měsíci. Potřeba akutní medikace k ovlivnění migrény poklesla z 9,6 dne za měsíc na 4,4 dne v měsíci 6. Došlo rovněž k výraznému poklesu skóre MIDAS (z počáteční hodnoty 74,8 na 32,8 v měsíci 6) a HIT 6 (z počáteční hodnoty 65,9 na 56,6 v měsíci 6).

Výsledky první interim analýzy hodnotil profesor Gaul velmi pozitivně. Podíl odpovědí dosažených v reálné klinické praxi je v souladu s výsledky klinického hodnocení fáze III.

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová

Zdroj: Straube A, et al. Effectiveness of fremanezumab for preventive treatment in migraine: The non interventional FINESSE study,
presented at DGN 2021.


Sdílejte článek

Doporučené