Fremanezumab v léčbě migrény – výběr vhodného pacienta

Souhrn:
Nežádal T. Fremanezumab v léčbě migrény – výběr vhodného pacienta. Remedia 2020; 30: 514–518.
Fremanezumab je humanizovaná CGRP (calcitonin gene‑related peptide) protilátka recentně užívaná ve specifické profylaktické léčbě migrény. Váže se přímo na CGRP. Ve studiích fremanezumab prokázal velmi dobrou účinnost a tolerabilitu. Kromě redukce počtu dní s migrénou zlepšuje v dotaznících významně i kvalitu života pacientů. V České republice je registrován a je stanovena úhrada s vazbou na centra pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy. Indikační kritéria pro zahájení léčby fremanezumabem jsou jasně specifikována a v textu dále detailně okomentována.

Summary:
Nezadal T. Fremanezumab in migraine treatment – optimal patient selection. Remedia 2020; 30: 514–518.
Fremanezumab is a humanized CGRP (calcitonin gene‑related peptide) antibody recently used in the specific prophylactic treatment of migraine. It binds directly to CGRP. It has shown very good efficacy and tolerance in previous studies. In addition to reducing the monthly migraine days, it also significantly improves the quality of life in questionnaires. Fremanezumab is registered in the Czech Republic and its payment is linked to the Centers for the Diagnosis and Treatment of Headaches. The indication criteria for the fremanezumab use are clearly specified and commented on in detail below.

Key words: migraine. prophylactic treatment, fremanezumab, efficacy,tolerance.

CGRP monoklonální protilátky

Calcitonin gene related peptide (CGRP), neuropeptid vyskytující se v mnoha lokalizacích centrálního i periferního nervového systému, má přímý vztah k aktuálnímu záchvatu, a je tak klíčovým působkem v patofyziologii migrény. Intravenózní podání CGRP vyvolalo bolest hlavy u pacientů s migrénou, a ne u zdravých dobrovolníků, přesný mecha­nis­mus této zvýšené citlivosti k CGRP zůstává nejasný. Nová publikace hodnotila koncentraci CGRP v slzách (která je přibližně 140krát vyšší než v plazmě) u pacientů s migrénou a u zdravých dobrovolníků. Byla zjištěna vyšší koncentrace u nemocných s migrénou již v interiktálním období a toto zvýšení bylo shodné u pacientů s epizodickou i chronickou migrénou. Iktální koncentrace byla vyšší než interiktální u neléčené ataky, zatímco při akutní léčbě (převážně triptany, ale i nesteroidní analgetika) byla nižší i ve srovnání s kontrolní skupinou [1].

CGRP monoklonální protilátky jsou užívány jako specifická profylaktická léčba migrény. Mají výbornou cílovou specificitu minimalizující toxicitu v jiných oblastech. Protilátky mají dlouhý biologický poločas (například fremanezumab 45 dní), tedy mohou být podávány jednou měsíčně i méně často, zcela minimálně procházejí hematoencefalickou bariérou (periferní působení) a nemají lékové interakce. Jsou pozvolna eliminovány retikuloendoteliálním systémem. Ačkoliv se mohou vyskytnout nečetné lokální komplikace při subkutánním podání, celkově jsou humanizované nebo humánní protilátky dobře tolerovány a nemají imunogenní potenciál. V současnosti jsou v České republice registrovány tři protilátky (erenumab, fremanezumab, galkanezumab). Mají stanovenou úhradu vázanou na centra pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy, kde jsou již podávány (podle individuálních smluvních podmínek zdravotních pojišťoven).

Fremanezumab – nejdůležitější data ze studií

Fremanezumab byl hodnocen ve studii HALO u 875 pacientů s epizodickou migrénou rozdělených do tří skupin: s vyšší dávkou frenamezumabu 625 mg podanou jednorázově (jednou za tři měsíce), s dávkou 225 mg podanou v intervalu čtyř týdnů a do skupiny placebové. Po 12 týdnech podávání poklesl průměrný počet dní s bolestí hlavy za měsíc (monthly migraine days, MMD) z 8,9 na 4,9 ve skupině s podáváním injekcí jednou měsíčně a z 9,3 na 5,3 při jednorázovém podání vyšší dávky. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k přerušení léčby byly erytém nebo otok v místě aplikace (n = 3), průjem (n = 2), úzkost (n = 2) a deprese (n = 2).

V letošním roce byla doplněna data o efektu terapie na přidružené symptomy migrény (nauzea, zvracení, fono  a fotofobie) a redukci užití akutní medikace ve srovnání s placebem [3]. U pacientů s vysoce frekventní epizodickou a s chronickou migrénou (n = 1 130) bylo dosaženo významného zlepšení – snížení počtu dní s migrénou, o 4,3 dne při kvartálním podání 625 mg, o 4,6 dne při aplikaci 225 mg jednou měsíčně a o 2,5 dne při podání placeba. Počet respondérů při výše uvedených dávkovacích schématech činil 38 %, 41 %, respektive 18 % při podání placeba (p < 0,001 v obou případech). Ve studii byla zjištěna elevace hodnot jaterních enzymů u pěti pacientů (1 %) v obou aktivních skupinách a u tří pacientů (< 1 %) ze skupiny placeba [4].

Bezpečností a tolerabilitou fremanezumabu se zabývala analýza čtyř předchozích studií z roku 2019 (n = 2 556), kdy nebyly zjištěny významné rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků oproti placebu a nejčastějšími byly opět nezávažné lokální reakce [5]. Z hlediska kvality života u pacientů s epizodickou i chronickou migrénou bylo při podání fremanezumabu ve srovnání s placebem dosaženo zvýšení počtu dní bez bolestí hlavy s normálním fungováním v práci/ve škole/v domácnosti a zlepšení koncentrace na denní činnosti (vše p < 0,005) [6]. Studie FOCUS fáze IIIb (n = 838) s 329 (39 %) pacienty s epizodickou a s 509 (61 %) pacienty s chronickou migrénou, u nichž selhaly 2‒4 perorální profylaxe v posledních 10 letech, randomizovala tyto nemocné k podávání placeba (n = 279), fremanezumabu čtvrtletně (n = 276) nebo měsíčně (n = 283). Redukce MMD po 12 týdnech léčby byla obdobná u podání kvartálně i měsíčně (p < 0,0001). Fremanezumab je velmi dobře tolerován, výskyt nežádoucích účinků vedoucích k přerušení léčby byl velmi nízký (< 1 %, resp. 1 %, vs. 1 % u placeba). Tento podíl je také významně nižší než ve studiích s topiramátem nebo onabotulotoxinem A. Nejčastější nežádoucí účinky ve všech uvedených ramenech byly lokální ‒ erytém, indura­ce či bolest v místě injekce (3–7 %) ‒ a zpravidla nevedly k ukončení studie. Nebyl zaznamenán žádný případ anafylaxe či hypersenzitivní reakce. Závažné nežádoucí účinky, včetně kardiovaskulárních a he­pa­to­bi­liár­ních (dva pacienti), nesouvisely s aktivní medikací. Žádný pacient během studie nezemřel [7]. Fremanezumab prokázal i antidepresivní účinek, který bude potvrzován ve studii UNITE [8].

Fremanezumab – indikační kritéria

Indikační kritéria jsou obdobná pro všechny typy CGRP monoklonálních protilátek. V České republice vycházíme z mezinárodních doporučení [9,10] a Souhrnu údajů o přípravku jednotlivých léků podle Státního ústavu pro kontrolu léčiv [11].

Pacienti musejí splňovat diagnostická kritéria epizodické nebo chronické migrény podle Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy ‒ ICHD 3 (International Classification of Headache Disorders 3rd edition: 1.1, 1.2, 1.3) [12] – a v dokumentaci podle Mezinárodní klasifikace nemocí ‒ MKN 10 (G430, G431, G433, G438, G439). Až 70 % pa­cien­tů s chronickou migrénou trpí i bolestmi hlavy z nad­uží­vá­ní akutní medikace (MOH), která není kontraindikací podávání fremanezumabu, naopak studie jednoznačně prokázaly redukci akutně užité medikace za měsíc.

• Limitem zahájení léčby fremanezumabem jsou ≥ 4 MMD. Je vyžadován kalendář migrén alespoň za poslední tři měsíce.
• Léčba je indikovaná při selhání ≥ 2 perorálních profylaxí různých skupin uvedených v tabulce 1. Referující neurolog tedy dokladuje data zahájení a ukončení podávání alespoň dvou profylaxí ze dvou skupin.
• Každý pacient by měl v profylaxi užívat alespoň jedno antiepileptikum (topiramát nebo valproát).
• Selhání účinku léku je hodnoceno nejméně po třech měsících užívání. Je doporučeno, aby u nejméně jednoho léku selhal účinek. U dalších může být prokázána intolerance.
• U epizodické migrény je neúčinná terapie zpravidla ukončena před podáním protilátky. Při částečném účinku perorální profylaxe, spíše však u chronické migrény a MOH, lze tuto ponechat.
• Aplikace onabotulotoxinu A je před zahájením léčby monoklonálními protilátkami přerušena.
• Efekt terapie je sledován po dobu tří měsíců.
• V léčbě se pokračuje při dosažení alespoň 50% zlepšení po třetím měsíci užívání.
• V dalším průběhu je léčba ukončena při poklesu účinku pod 50 % ve třech po sobě jdoucích měsících.
• Je li dosaženo pouze částečného zlepšení (ale ≥ 50 %), lze zvážit přidání nové perorální profylaxe.
• Celková délka podávání fremanezumabu není v současnosti určena, lze v něm pokračovat podle efektu a tolerance léčby. U některých pacientů přetrvává účinek dlouhodobě i po přerušení léčby, u dalších v tomto případě dochází opět k nárůstu MMD.
• V současnosti je v návrhu:
• Možnost přerušit po dohodě s pacientem léčbu, která byla podávána 12 měsíců, na dobu maximálně šesti měsíců (obdobně jako u biologické léčby roztroušené sklerózy) a podle stavu se k ní vrátit.
• Při selhání efektu dříve podávané CGRP protilátky by bylo logické zvážit zahájení podávání látky jiného mechanismu účinku, v tomto případě fremanezumabu.
• Tuto možnost zatím podporují jen kazuistická a po­ste­ro­vá sdělení.

Závěr – pacient vhodný k terapii fremanezumabem

Fremanezumab je vhodný pro nemocné s frekventní epizodickou nebo chronickou (≥ 15 MMD) migrénou, kteří splňují platná kritéria. Zpravidla se podává 675 mg (tři injekce) jednou za tři měsíce nebo podle dohody s pacientem 225 mg jednou za jeden měsíc. Toto podávání výrazně zvyšuje compliance pacientů s profylaktickou terapií migrény. Léčba je výhodná u nemocných s MOH. Tolerabilita protilátky je velmi dobrá, vyskytuje se jen malý podíl převážně lokálních nežádoucích účinků. Fremanezumab neprochází hepatálním nebo renálním metabolismem, a je tak možné jeho podávání u interních komorbidit. Kardiovaskulární riziko nebylo prokázáno. Potenciální pozitivní psychotropní efekt je dále studován.