Hot topic EAN 2021: sekundárně progresivní roztroušená skleróza
V rámci virtuálního 7. evropského neurologického kongresu (EAN 2021, Vídeň) uspořádala společnost Sanofi Genzyme sérii tří satelitních sympozií, která byla zaměřena na sekundárně progresivní roztroušenou sklerózu (SP‑RS). Téma velmi podrobně rozebírali: profesor Nikolaos Grigoriadis (Univerzita v Soluni, Řecko), docentka Dana Horáková (Neurologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha) a profesor Bart Van Wijmeersch (RS centrum v Peltu, Belgie).
Není tak vzdálená doba, kdy se
o SP RS příliš nehovořilo. Panoval zde terapeutický
nihilismus, nebyla možnost konverzi z relabující remitující
roztroušené sklerózy (RR RS) do SP RS oddálit
a pacientům s progresivními formami RS nebylo co
nabídnout. V posledních letech došlo k ohromnému posunu
jak v rozpoznání mechanismů vedoucích ke vzniku, tak
k rozvoji RS a k progresi disability. Mění se
i způsob monitorace. Zatímco se ještě před několika lety
počítaly relapsy jako jediný průkaz aktivity RS, dnes již máme
mnoho důkazů o tom, že RS může „doutnat“ a disabilita
progredovat i bez zjevných atak.
V článku se věnujeme především prezentaci docentky MUDr. Dany Horákové, Ph.D., která na konkrétních studiích uveřejněných v renomovaných časopisech rozebrala problematiku RS jak po stránce diagnostické, tak léčebné. Navíc v úvodu velmi výstižně shrnula přednášku profesora Grigoriadise.
Unmasking SPMS: Challenging the dogma
V úvodu své prezentace shrnula docentka Horáková základní myšlenky přednášky profesora Grigoriadise z předchozího dne s názvem The hidden drivers of disease progression.
- Progrese postupuje nezávisle na relapsech a ložiskovém zánětu.
- Ztráta mozkové tkáně a klesající neurologická rezerva ústí ve zvyšující se fyzickou a kognitivní disabilitu u progresivní RS. Je proto nutné do algoritmu monitorace zařadit i měření objemu mozku.
- „Doutnající“ choroba je charakterizována pokračujícím poškozením CNS a je integrálně spojena s progresí disability.
- Zánět nervové tkáně uvnitř CNS je původcem progrese RS.
- Přirozený průběh RS versus ovlivněný léčbou
„Jako klinická lékařka s pětadvacetiletou praxí mohu říci, že nejčastější typ pacienta v počátku onemocnění představuje mladá žena ve věku mezi 30 a 35 lety přicházející s první atakou. V dalších 10−15 letech vídáme v ordinaci nemocné s opakovanými relapsy, které často klinicky nezanechávají jasné neurologické reziduum, to znamená, že dochází ke zdánlivě kompletní remisi. Bohužel, po 10−20 letech u většiny pacientů dochází k sekundární progresi roztroušené sklerózy,“ uvedla docentka Horáková. Nelze však říci, že k sekundární progresi dojde u všech pacientů. Existuje malá skupina nemocných (5–10 %) s velmi mírným, benigním průběhem RS. „Bohužel klinická data přirozeného průběhu onemocnění z historických kohort ale jasně ukazují, že bez léčby ke zhoršení RS dojde u většiny pacientů,“ dodala docentka Horáková.
Kate Tilling uveřejnila v roce 2016 analýzu tří kohort [1]. Dvě kohorty zahrnovaly pacienty s přirozeným průběhem RS (z Univerzity ve Walesu a z Britské Kolumbie) z doby, kdy nebyla dostupná léčba. U obou kohort byla takřka identická křivka vývoje na Expanded Disability Status Scale (EDSS; podle Kaplanovy−Meierovy analýzy). Data třetí kohorty vycházela z UK Risk Sharing Scheme a obsahovala data pacientů, kteří byli léčeni injekčními přípravky první linie. Provedení této studie si vyžádal National Institute for Health and Care Excellence (NICE) v roce 2002, protože považoval léčbu RS za neefektivní. Výsledky dlouhodobého sledování potvrdily nákladovou efektivitu a zpomalení progrese i při léčbě přípravky první linie [2], i když k úplné stabilizaci pacientů nedošlo a jejich disabilita (podle EDSS) progredovala.
Cílem další analýzy vycházející z dat švédského registru (SMSreg) bylo stanovit medián doby do dosažení skóre EDSS 3,0, 4,0 a 6,0 a do konverze do sekundární progrese, respektive vliv léčby na dobu dosažení EDSS 6,0. Byla hodnocena data 12 703 pacientů. Medián věku při dosažení EDSS 3,0 byl 55,4 roku; při EDSS 4,0 činil 60,7 roku a EDSS 6,0 bylo dosaženo v 64,3 roku. Medián věku při konverzi do SP RS byl 57,4 roku a při úmrtí 80,5 roku. Z grafického zobrazení, které docentka Horáková prezentovala, však vyplývá velmi široký rozptyl doby trvání RS do konverze v SP RS [3].
Dobou trvání RS před konverzí do SP RS se zabývaly další analýzy. Prospektivní studie s 517 pacienty sledovanými od počátku onemocnění (klinicky izolovaný syndrom [CIS] nebo RR RS) z jednoho RS centra zjistila, že v mediánu 16,8 roku 10,7 % pacientů dosáhlo EDSS 6,0 a ke konverzi do SP RS došlo za stejnou dobu u 18,1 % pacientů. Roční míra přechodu z RR RS do SP RS činila zhruba 1 % [4].
Ludwig Kappos publikoval v roce 2015 výsledky patnáctiletého sledování 290 z původních 560 účastníků studie PRISMS, v níž byly hodnoceny účinnost a bezpečnost subkutánně podávaného interferonu β 1a. Studie PRISMS 15 prokázala, že delší léčba vyššími dávkami interferonu vede k lepším výsledkům. Za dobu sledování došlo u 20 % pacientů léčených vyšší dávkou ke konverzi, u léčených nižší dávkou se konverze objevila v 50 % případů. Prediktorem rychlejší konverze bylo zvýšení hodnoty EDSS v prvních 24 měsících [5].
Mezinárodní registr MSBase, do něhož přispívají i česká RS centra, poskytuje další data z reálné klinické praxe. Cílem práce Johannese Lorscheidera bylo (mimo jiné) objektivizovat diagnózu SP RS na základě dat od více než 17 000 pacientů z MSBase. Prvním krokem bylo určit „zlatý standard“ diagnostiky SP RS. Tři nezávislí neurologové analyzovali data 200 pacientů z hlediska, kdy u nich došlo ke konverzi do SP RS. Současně podrobili přehodnocení 500 různých definicí SP RS s cílem najít nejvíce senzitivní a specifickou metodu diagnostiky sekundární progrese. Finální podoba je validní zejména pro klinické studie [6]:
- progrese disability o 1 stupeň na EDSS u pacientů s EDSS ≤ 5,5 nebo o 0,5 stupně EDSS u pacientů s EDSS ≥ 6,0 (bez přítomnosti relapsu),
- minimální EDSS 4,0,
- postižení pyramidového funkčního systému minimálně na stupni 2,
- potvrzená progrese za tři měsíce (včetně potvrzení postižení pyramidového funkčního systému).
Při posuzování progrese je nutno zohlednit pokles kognitivních funkcí, který u pacientů se značnou kognitivní rezervou nemusí být na první pohled patrný, ale zhoršení odhalí například Symbol Digit Modalities Test.
Z dat MSBase také vyplynulo, že od diagnózy RS do přechodu k SP RS uplynulo u poloviny pacientů 36 let. Oproti tomu při použití zpřesněné definice SP RS došlo k úplné konverzi do sekundární progrese po 32 letech. Při diagnóze SP RS bylo léčeno 75–79 % pacientů [6].
Období nejistoty
Dále docentka Horáková zdůraznila, že mezi RR RS a SP RS není přesná „magická“ hranice. Téměř vždy je přítomno přechodné stadium, které se klinicky projevuje přítomností relapsů a následnou progresí bez relapsů s aktivitou/bez aktivity na magnetické rezonanci (MR). „Zánětlivé a neurodegenerativní změny jdou ruku v ruce od počátku onemocnění, ale pravděpodobně tu je rozdíl v kvantitě obou procesů,“ připomněla docentka Horáková. Absence spolehlivých biomarkerů progrese nebo překryvu RR RS a SP RS oddaluje stanovení diagnózy SP RS. Překryv představuje takzvané období nejistoty, tj. mezi poslední kontrolou s jasnou diagnózou RR RS a první kontrolou s jistou diagnózou definitivní SP RS.
Ilana Sand se svými kolegy sledovala minimálně po osm let 123 pacientů. Celkem 88 pacientů bylo sledováno od počátku onemocnění (CIS nebo RR RS). V průběhu osmi let došlo u 20 z nich k přechodu do SP RS. U podskupiny 14 z 20 nemocných (70 %) trvalo období nejistoty tři až čtyři roky, po nichž dosáhli skóre na EDSS vyššího než 6,0 [7].
Jak může vypadat období nejistoty, ukázala docentka Horáková na kazuistice třicetileté ženy, u níž se první ataka v roce 2000 projevila jako unilaterální optická neuritida, což vedlo k diagnóze RR RS, a bylo započato s léčbou. Po atace zůstala reziduální slabost a EDSS 2,5. V následujících osmi letech byly zaznamenány dva relapsy, což vedlo vždy k okamžité změně léčby. Na MR byly přítomny známky aktivity onemocnění, skóre EDSS bylo 3,5. Při kontrole v roce 2021 bylo konstatováno, že v posledních pěti letech je pacientka na stejné léčbě a k relapsu ani ke zvýšené aktivitě na MR nedošlo v posledních třech letech, EDSS však progreduje k hodnotě 5,0. U této pacientky nelze s jistotou určit, kdy ke konverzi došlo.
Imunopatologický podklad konverze
do SP RS
Z klinického hlediska je důležité vědět, v kterém stadiu RS se pacient nachází. Odpověď lze hledat v pracích Hanse Lassmanna, jenž uveřejnil několik článků o neuropatologii u RS. Zcela jistě je již známo, že jde o odlišné imunopatologické procesy v různých stadiích RS. Na začátku onemocnění převládá fokální zánět v CNS způsobený aktivovanými buňkami a dalšími mediátory imunitního systému, které prostupují poškozenou hematoencefalickou bariérou z periferie do CNS. Tento děj je charakteristický pro RR RS. Současně však postupně nastupuje difuzní poškození bílé i šedé mozkové hmoty, kortikální demyelinizace, pomalá expanze již existujících lézí. Podstatná je skutečnost, že dochází ke kompartmentalizaci zánětu za uzavřenou mozkomíšní bariérou. Tyto děje jsou podkladem pro přechod do časnější fáze SP RS. Pro pozdní SP RS je charakteristická věkem podmíněná neurodegenerace, důsledky neurotoxicity nahromaděného železa, vaskulární komorbidity a difuzní poškození CNS [8].
Vlastní mechanismy, které vedou k neurodegeneraci, a tím k progresi disability, jsou multifaktoriální a patří mezi ně složky přirozené i adaptivní buněčné imunity, inhibice remyelinizace a různé další neimunologické faktory. „Pokud chceme roztroušenou sklerózu úspěšně léčit, pak musíme ovlivnit co nejvíce patologických procesů,“ zdůraznila docentka Horáková.
Lze efektivně ovlivnit trajektorii onemocnění a omezit nebo zvrátit disabilitu?
Jak sdělila docentka Horáková, v první fázi (RR RS) je nutné použít systémovou protizánětlivou léčbu a zablokovat imunologicky navozené poškození tkání CNS. Protizánětlivou léčbou lze efektivně zmírnit průběh RS. U progresivních fází RS by bylo vhodné volit neuroprotektivní léčebnou strategii (ovlivnění aktivované mikroglie, potlačení volných radikálů, ochranu mitochondrií) a použít protizánětlivou léčbu, která působí v CNS, a zabránit poškození oxidativním stresem. Tyto léky musejí prostupovat uzavřenou hematoencefalickou bariérou.
Data z klinických studií poskytují důkazy o tom, jak lze terapií ovlivnit průběh RS, především v kritériu četnosti relapsů. Studie bohužel nemohou poskytnout data, jak léčivé přípravky účinkují v dlouhodobém horizontu, například po dobu 15 let. Proto jsou důležité informace, jež jsou založeny na dlouhodobém sledování v registrech a přinášejí výsledky z reálné klinické praxe.
Will Brown publikoval v roce 2019 v prestižním časopise JAMA analýzu, která vychází především z dat MSBase, ale byla také použita data pacientů, kteří pocházeli z pěti evropských zemí a byli léčeni alemtuzumabem, a data z UK Wales kohorty jako kontrolní placebové skupiny. Za kritérium konverze do SP RS byla použita definice podle Johannese Lorscheidera. Cílem analýzy bylo zjistit, zda lze léčbou oddálit konverzi do SP RS. Z výsledků vyplývá, že jakákoliv léčba, tedy i terapie přípravky první linie, oddálí přechod z RR RS do SP RS. Významnějších výsledků bylo dosaženo podáváním fingolimodu, natalizumabu a alemtuzumabu. Ze studie taktéž vyplynulo, že včasná léčba (ihned po diagnóze RS) vede k lepším klinickým výsledkům a k pozdější konverzi do SP RS než léčba s „opožděným startem“ [9].
Léčba alemtuzumabem oddaluje konverzi
Původní studie CARE MS I a CARE MS II byly navrženy pro sledování pacientů léčených alemtuzumabem po dobu 24 měsíců. V extenzi studie – v průběhu 6,2 roku sledování (medián) − došlo ke konverzi u 20 (z 811) pacientů léčených alemtuzumabem. Podle Kaplanovy−Meierovy analýzy při použití kritérií podle Lorscheidera došlo tedy ke konverzi u 2,7 % nemocných léčených alemtuzumabem (95% interval spolehlivosti [CI] 1,8–4,2 %) v případě tříměsíčního potvrzení progrese. Z grafického znázornění vyplývá, že při šestiměsíčním potvrzení došlo ke konverzi v 1,6 % (95% CI 0,9–2,9 %) a při dvanáctiměsíčním potvrzení v 0,9 % (95% CI 0,4–1,9 %), graf 1. Pacienti s konverzí do SP RS byli starší a měli na počátku vyšší skóre EDSS a větší objem mozkových lézí. Do studie s alemtuzumabem byli primárně zařazeni nemocní s vysokou aktivitou RS, což ještě zvýrazňuje přínos léčby alemtuzumabem. Míra šestileté konverze do SP RS byla u pacientů léčených alemtuzumabem nízká, což iniciuje organizaci dalších studií s alemtuzumabem s cílem zhodnotit míru snížení rizika sekundární progrese [10].
Lze oddálit progresi disability u SP RS?
Existují rovněž důkazy − například ze studie EXPAND, jejíž výsledky uveřejnil Ludwig Kappos v Lancetu v roce 2018 [11], že siponimod oproti placebu prodlužuje dobu do tříměsíční potvrzené progrese disability o 21 % (poměr rizik [HR] 0,79; 95% CI 0,65–0,95; p = 0,0134) a o 26 % prodlužuje dobu do šestiměsíční potvrzené progrese disability (HR 0,74; 95% CI 0,60–0,92; p = 0,0058).
Dvouletá studie fáze III s natalizumabem (ASCEND) se složeným cílovým ukazatelem sdružujícím kritéria EDSS, test chůze na 25 stop (T25FW) a test devíti jamek (9HPT) nevykázala po dvou letech primární analýzy statistické rozdíly v progresi disability podle EDSS a T25FW mezi 440 pacienty léčenými natalizumabem oproti 449 nemocným v placebové skupině. Natalizumab však redukoval progresi v 9HPT o 44 % (poměr šancí [OR] 0,56; 95% CI 0,40–0,80; p = 0,001). V prodloužení studie pokračovalo 291 pacientů v léčbě natalizumabem a dalších 274 nemocných dostalo nově terapii natalizumabem. Medián doby sledování byl 160 týdnů a výsledky sekundární analýzy hodnotící složený cílový ukazatel svědčily pro pozitivní trend u pacientů, kteří pokračovali v léčbě natalizumabem, ve srovnání s pacienty, kteří léčbu zahájili až po 2 letech (OR 0,67; 95% CI 0,47–0,94; p = 0,021). Výsledky uveřejnil Raju Kapoor v časopise Lancet Neurology v roce 2018 [12].
Otázkou zůstává, jaká cílová kritéria by měla být volena v klinických studiích, protože je známo, že skupina pacientů se SP RS vyžaduje specifický přístup. Práce Ludwiga Kappose a kolegů uveřejněná v časopise JAMA v roce 2020 analyzuje souhrnná data studií OPERA I a OPERA II (okrelizumab vs. interferon β 1a) [13]. Autoři prokazují, že progrese disability je nezávislá na relapsech (disability progression independent of relapse activity, PIRA) a je přítomna již od stadia RR RS, a to společně se zhoršením v důsledku relapsu (relapse associated worsening, RAW). Tato práce nově definuje kritérium PIRA, které je přítomno až v 80–90 % u RR RS. I v této práci autoři zvolili složený cílový ukazatel: EDSS, T25FW a 9HPT. Výsledky hodnocení složeného cílového ukazatele poukazují na zhoršení spočívající v progresi disability spojené s relapsem, ale většina změn je způsobena progresí nezávislou na relapsech. „Toto kritérium (PIRA) je novým primárním cílovým ukazatelem pro klinické studie a mělo by být zařazeno do studií s pacienty s progresivním onemocněním,“ upozornila docentka Horáková.
„Budoucí léčebné postupy musejí zahrnovat vícero terapeutických cílů, protože vznik a průběh RS je ovlivňován mnoha různými mechanismy. Nejpokročilejší fáze onemocnění probíhají v CNS za uzavřenou hematoencefalickou bariérou. Proto je nutné hledat léky, které budou schopny ovlivnit děje pokročilé RS,“ komentovala docentka Horáková.
Souhrn
- Navzdory léčbě dochází k progresi onemocnění a disability i přes snižující se frekvenci relapsů.
- Přechod do SP RS je postupný proces, který je problematický jak pro pacienta, tak pro lékaře.
- Současné léčivé přípravky mohou oddálit konverzi do SP RS a omezit progresi disability. Je nezbytné včas RS diagnostikovat, včas začít léčit a včas léčbu eskalovat.
- Progrese disability je závislá na různých mechanismech, tedy nejen na relapsech a periferní imunitní odpovědi.
- Nové léky musejí cílit na různé patologické děje a k monitoraci jejich klinické účinnosti a vlivu na progresi disability jsou zapotřebí nové nástroje/biomarkery.
Technologické pokroky
pro personalizovanou léčbu
Profesor Bart Van Wijmeersch (RS centrum v Peltu, Belgie) se v prezentaci Fancing the challenge: Managing disease progression zabýval vývojem moderních technologií u SP RS. Výkonnější MR o síle 3 Tesla již umožňují detekci konkrétních tkáňových změn (například kumulaci železa, poškozených oligodendrocytů či aktivovaných mikroglií), které jsou typické pro aktivní chronické léze u SP RS. Výkonnější a citlivější MR znázorní i leukokortikální, intrakortikální a subpiální léze. Nutné je přesně kvantifikovat mozkovou atrofii, která koreluje s progresí disability a poklesem kognitivních funkcí.
Vyšetření evokovaných potenciálů a jeho kvantifikace může predikovat průběh RS v příštích 10–15 letech i konverzi do SP RS, a dokonce průběh a progresi disability u primárně progresivní RS.
Optická koherenční tomografie (OCT) umožňuje kvantifikovat axonální a neuronální ztrátu. Tloušťka retinální vrstvy nervových vláken (RNFL) je prognostickým biomarkerem progrese fyzické i kognitivní disability. Monitorace tohoto biomarkeru může sloužit i k posouzení účinnosti léčby, jak prokázala studie s alemtuzumabem.
Podobně může být využito měření lehkých řetězců neurofilament v séru a v likvoru. Jejich zvýšená koncentrace je způsobena rozpadem nervových vláken při neurodegeneraci a koreluje se vzestupem skóre EDSS. Ve hře jsou další biomarkery (například chemokinový ligand 13 [CXCL13] nebo gliální fibrilární kyselý protein [GFAP]), které zatím nejsou zařazeny do rutinních klinických postupů.
O významu složeného cílového ukazatele (EDSS + T25FW + 9HPT) hovořila již podrobně docentka Horáková. Porucha kognitivních funkcí se často vyskytuje u progresivních forem RS (u SP RS až v 83 %) a měla by být včas diagnostikována. Progresi disability, kognitivní pokles i kvalitu života pomáhají monitorovat aplikace v chytrých telefonech, které již jsou v praxi zavedeny. Multidisciplinární přístup k pacientovi by měl vyústit v personalizovanou léčbu.
Redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková
Seznam použité literatury
- [1] Tilling K, Lawton M, Robertson N, et al. Modelling disease progression in relapsing‑remitting onset multiple sclerosis using multilevel models applied to longitudinal data from two natural history cohorts and one treated cohort. Health Technol Assess 2016; 20: 148.
- [2] Palace J, Duddy M, Bregenzer T, et al. Effectiveness and cost‑effectiveness of interferon beta and glatiramer acetate in the UK Multiple Sclerosis Risk Sharing Scheme at 6 years: a clinical cohort study with natural history comparator. Lancet Neurol 2015; 14: 497−505.
- [3] Manouchehrinia A, Beiki O, Hillert J. Clinical course of multiple sclerosis: A nationwide cohort study. Mult Scler 2017; 23: 1488−1495.
- [4] Cree BAC, Gourraud P‑A, Oksenberg JR, et al. Long‐term evolution of multiple sclerosis disability in the treatment era. Ann Neurol 2016; 80: 499–510.
- [5] Kappos L, Kuhle J, Multanen J, et al. Factors influencing long‑term outcomes inrelapsing–remitting multiple sclerosis: PRISMS‑15. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86: 1202–1207.
- [6] Lorscheider J, Buzzard K, Jokubaitis V, et al. Defining secondary progressive multiple sclerosis. Brain 2016; 139: 2395−2405.
- [7] Sand IK, Krieger S, Farrell C, Miller AE. Diagnostic uncertainty during the transition to secondary progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2014; 20: 1654−1657.
- [8] Lassmann H. Targets of therapy in progressive MS. Mult Scler 2017; 23: 1593−1599.
- [9] Brown JWL, Coles A, Horakova D, et al. Association of Initial Disease‑Modifying Therapy With Later Conversion to Secondary Progressive Multiple Sclerosis. JAMA 2019; 321: 175−187.
- [10] Horakova D, Boster A, Bertolotto A, et al. Proportion of alemtuzumab‑treated patients converting from relapsing‑remitting multiple sclerosis to secondary progressive multiple sclerosis over 6 years. Mult Scler J Exp Trans Clin 2020; 6: 20552117320972137.
- [11] Kappos L, Bar‑Or A, Cree BAC, et al. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double‑blind, randomised, phase 3 study. Lancet 2018; 391: 1263−1273.
- [12] Kapoor R, Ho P‑R, Campbell N, et al. Effect of natalizumab on disease progression in secondary progressive multiple sclerosis (ASCEND): a phase 3, randomised, double‑blind, placebo‑controlled trial with an open‑label extension. Lancet Neurol 2018; 17: 405−415.
- [13] Kappos L, Wolinsky JS, Giovannoni G, et al. Contribution of Relapse‑Independent Progression vs Relapse‑Associated Worsening to Overall Confirmed Disability Accumulation in Typical Relapsing Multiple Sclerosis in a Pooled Analysis of 2 Randomized Clinical Trials. JAMA Neurol 2020; 77: 1132−1140.