Kardiovaskulární bezpečnost liraglutidu a semaglutidu

Souhrn:
Studie LEADER hodnotila kardiovaskulární bezpečnost liraglutidu, střednědobě účinného agonisty receptoru pro GLP‑1 (glucagon‑like peptide‑1, glukagonu podobný peptid 1). Randomizováno bylo 9 340 osob. Liraglutid snížil významně výskyt složeného cílového ukazatele (MACE, úmrtí z kardiovaskulárních příčin, cévní mozková příhoda, infarkt myokardu) o 13 % (poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,87; 95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI] 0,78–0,97; p < 0,001 pro non‑inferioritu; p = 0,01 pro superioritu), dále snížil významně kardiovaskulární mortalitu o 22 % (HR 0,78; 95% CI 0,66–0,93; p = 0,007), podobně snížil i celkovou mortalitu (HR 0,85; 95% CI 0,74–0,97; p = 0,02). Studie SUSTAIN 6 hodnotila kardiovaskulární bezpečnost semaglutidu, dlouhodobě účinného agonisty receptoru pro GLP‑1. Randomizováno bylo 3 297 osob. Primární cílový ukazatel (MACE) byl zaznamenán během 104 týdnů trvání studie u 8,9 % osob z větve s placebem a u 6,6 % osob s aktivní léčbou (HR 0,74; CI 0,58–0,95; p = 0,02 pro superioritu, p < 0,001 pro non‑inferioritu). K úmrtí z kardiovaskulárních příčin došlo u 2,8 % pacientů ve skupině s placebem a u 2,7 % pacientů ve skupině s aktivní léčbou (HR 0,98; CI 0,65–1,48; p = 0,92). Liraglutid i semaglutid snížily ve studiích hodnotících kardiovaskulární bezpečnost riziko vzniku kardiovaskulárních příhod u pacientů s diabetem 2. typu.

Key words: liraglutide – semaglutide – GLP‑1 receptor agonist – LEADER – SUSTAIN – cardiovascular safety – type 2 diabetes mellitus.

Summary:
The LEADER trial assessed the cardiovascular safety of liraglutide, moderate‑acting GLP‑1 receptor agonist. In total, 9 340 participants were randomized. Liraglutide treatment was associated with significant reduction in composite endpoint (MACE, cardiovascular death, stroke, myocardial infarction) by 13% (hazard ratio [HR] 0.87; 95% confidence interval [CI] 0.78–0.97; p < 0.001 for non‑inferiority; p = 0.01 for superiority), cardiovascular mortality by 22% (HR 0.78; 95% CI 0.66–0.93; p = 0.007), and all‑cause mortality to a similar extent (HR 0.85; 95% CI 0.74–0.97; p = 0.02). The SUSTAIN trial assessed the cardiovascular safety of semaglutide, long‑acting GLP‑1 receptor agonist. In total, 3 297 participants were randomized. During the 104 weeks of the trial duration, the primary endpoint (MACE) occurred in 8.9% patients in the placebo arm and in 6.6% patients in the active treatment arm (HR 0.74; CI 0.58–0.95; p = 0.02 for superiority, p < 0.001 for non‑inferiority). Cardiovascular death was recorded in 2.8% patients in the placebo arm and in 2.7% patients in the active treatment arm (HR 0.98; CI 0.65–1.48; p = 0.92). Both liraglutide and semaglutide lowered the risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes, as assessed by trials evaluation cardiovascular safety.

Studie LEADERv otázkách a odpovědích

Co je to LEADER?

Akronym (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results) pro velkou prospektivní randomizovanou klinickou studii fáze IV, jejímž cílem bylo zhodnocení kardiovaskulární bezpečnosti liraglutidu. Primárním cílovým ukazatelem byla doba do vzniku „velké“ kardiovaskulární příhody (major adverse cardiac event, MACE), mezi něž byly počítány infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin.

Proč byla studie provedena?

Průkaz kardiovaskulární bezpečnosti u antidiabetik uváděných na trh ve Spojených státech amerických je požadavkem amerického Úřadu pro kontrolu potravin a ­léčiv (Food and Drug Administration, FDA). Z těchto důvodů byly provedeny a publikovány studie s gliptiny (TECOS, EXAMINE) a pokračují další. Proto byl primární cílový ukazatel hodnocen v první řadě z hlediska naplnění kritérií non inferiority proti běžné léčbě diabetu, dále byl hodnocen i z hlediska superiority. Studie byla naplánována na dobu trvání s maximem 5 let, s minimem 3,5 roku. K zaznamenání minimálního počtu 611 primárních příhod nutných k potvrzení hypotézy non inferiority bylo nutno randomizovat 8 754 osob.

Jací pacienti byli do studie zařazeni?

Hlavní vstupní kritéria byla následující: glykovaný hemoglobin (HbA_1c) s hodnotou vyšší než 7 % (DCCT), věk nad 50 let s anamnézou kardiovaskulárního (KV) onemocnění, nebo nad 60 let pouze s KV rizikovými faktory (přesně definovanými) [1]. Pacienti mohli být bez léčby, či léčeni perorálními antidiabetiky nebo perorálními antidiabetiky v kombinaci s inzulinem (bazálním či premixovaným). Randomizováno bylo 9 340 osob.

Základní charakteristiky souboru při vstupu do studie byly následující: průměrný věk 64 let, téměř 13 let trvající diabetes mellitus, index tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) 32,5 kg/m², tlak krve 136/77 mm Hg, 17,9 % nemocných se srdečním selháním, 31,4 % nemocných po infarktu myokardu, 15,5 % nemocných po cévní mozkové příhodě, téměř 40 % nemocných po revaskularizaci, 25 % nemocných s glomerulární filtrací (estimated glomerular filtration rate, eGFR) nižší než 1 ml/s. Léčeno diuretiky bylo 41 % nemocných, hypolipidemiky 76 % pacientů, metforminem 76 % pacientů, deriváty sulfonylurey 50 % pacientů, inzulinoterapií 45 % pacientů. Šlo tedy o populaci dobře léčenou, ale velmi rizikovou.

Jaká léčba byla pacientům podávána v aktivní větvi studie?

Průměrná dávka 1,78 mg liraglutidu s mediánem podávání 3,52 roku.

Jaká léčba byla pacientům podávána ve studijní větvi s placebem?

Standardní léčba vedená podle lokálních doporučených postupů.

Jaký je hlavní výsledek studie?

Liraglutid snížil významně výskyt složeného cílového ukazatele (MACE) o 13 % (poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,87; 95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI] 0,78–0,97; p < 0,001 pro non inferioritu, p = 0,01 pro superioritu) (graf 1) [2].

Jaký vliv měla léčba liraglutidem na riziko úmrtí?

Liraglutid snížil významně kardiovaskulární mortalitu o 22 % (HR 0,78; 95% CI 0,66–0,93; p = 0,007), podobně snížil i celkovou mortalitu (HR 0,85; 95% CI 0,74–0,97; p = 0,02).

Jaký vliv měl liraglutid na riziko vzniku akutního infarktu myokardu a cévních mozkových příhod?

Ve studii byl nalezen trend ke snížení rizika vzniku akutního infarktu myokardu (o 12 %) i cévních mozkových příhod (o 11 %), ale ani v jednom případě nebylo dosaženo statistické významnosti. Konzistentní s těmito nálezy je numerické snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání o 13 % při léčbě liraglutidem.

Jak zlepšil liraglutid kompenzaci diabetu?

Studie nebyla zaměřena primárně na hodnocení účinnosti léčby diabetu, pacienti mohli mít terapii upravovánu v obou větvích, přesto na konci studie ti, kteří byli léčeni liraglutidem, vykazovali o 0,4 % nižší průměrnou hodnotu HbA_1c (DCCT). Rozdíl byl i statisticky významný na hladině významnosti p < 0,001.

Proč se ve stejné míře nezlepšila kompenzace v placebové větvi, když bylo povoleno upravovat léčbu?

Na tuto otázku není možné seriózně odpovědět. Podobný rozdíl byl zaznamenán i ve všech ostatních velkých studiích hodnotících bezpečnost nové antidiabetické terapie. Rozdíl je patrný i přesto, že v placebové větvi byla léčba rozšířena o inzulin a o deriváty sulfonylurey přibližně u třetiny osob.

Byly zachyceny závažné nežádoucí účinky?

Výskyt malignit a jiných závažných nežádoucích účinků se v jednotlivých větvích studie nelišil. Závažných hypoglykemií bylo méně ve skupině léčené liraglutidem.

Lze porovnat výsledky studií LEADER a EMPA REG OUTCOME?

Na rozdíl od empagliflozinu liraglutid ovlivňuje klasicky pojímané kardiovaskulární riziko (MACE) symetricky. Toto bude hlavní rozdíl v klinickém účinku, který definuje pozici těchto antidiabetik v léčebném algoritmu. Naprosto rozdílný je mechanismus účinku obou léčiv. Společnou mají pouze jednu vlastnost, nezvyšují riziko hypoglykemie.

Podíváme li se na obrazovou dokumentaci v publikacích a porovnáme li graficky vyjádřené křivky pro MACE, je zřejmé, že liraglutid kontinuálně a setrvale snižuje incidenci MACE, přičemž rozdíl v čase postupně roste. Ve studii EMPA REG OUTCOME se ve 12. týdnu prudce zvýšila incidence MACE, a to v placebové větvi [3]. Rozdíl proti aktivní větvi pak byl do konce studie přibližně stejný (vyjma nehodnotitelných posledních týdnů, kde jsou zaznamenána data pouze zlomku pacientů).

Jakými cestami snížil mortalitu liraglutid a jakými empagliflozin?

Empagliflozin ve studii EMPA REG OUTCOME ovlivnil zejména riziko srdečního selhání a úmrtí v důsledku srdečního selhání, jakož i riziko náhlého úmrtí v porovnání s masivní intenzifikací terapie inzulinem a deriváty sulfonylurey. Liraglutid proti tomu snížil symetricky výskyt všech klasických kardiovaskulárních komplikací diabetu. Obě látky snižují mortalitu, každá však pravděpodobně jinou cestou – liraglutid zřejmě komplexním a bezpečným ovlivněním řady rizikových faktorů, empagliflozin zejména svým mocným diuretickým účinkem. I proto se uvažuje o možnosti souběžné indikace léčby antidiabetiky ovlivňujícími inkretinový systém a inhibitory transportéru pro glukózu a sodík v ledvinách SGLT2.

Jaký význam má výsledek studie LEADER pro volbu terapie u pacientů léčených v diabetologické ambulanci?

Účinek liraglutidu ve studii LEADER odpovídá klasickým výsledkům léčby statiny, symetricky snižuje výskyt všech nejzávažnějších důsledků aterosklerózy zahrnutých do MACE. Je tedy po pioglitazonu a metforminu třetím antidiabetikem, které ke svému účinku antidiabetickému přidává plnohodnotné snížení výskytu všech běžných kardiovaskulárních komplikací.

Můžeme předpokládat, že poté, co bude výsledek studie LEADER zapracován do Souhrnu údajů o přípravku, bude inkorporován do doporučených postupů. Pro minimální počet nežádoucích účinků se liraglutid může zařadit na místo preferenční volby v léčbě pacientů odpovídajících charakterem svého onemocnění populaci studie LEADER.

Klinická studie SUSTAIN 6

SUSTAIN 6 je studie hodnotící KV bezpečnost semaglutidu [4]. Pozitivní závěr studie byl prezentován veřejně, ale stručně již v dubnu tohoto roku, bylo zdůrazněno, že se jedná o informaci pro investory. Je třeba vnímat, že jedna věc jsou výsledky klinické studie, které ovlivní náladu na trzích, a druhá věc výsledky klinického hodnocení určené pro lékaře v klinické praxi.

Semaglutid je dlouhodobě účinný analog GLP 1 (glucagon like peptide 1, glukagonu podobný peptid 1), který vykazuje 94% homologii s lidským, nativním GLP 1. Aplikuje se subkutánně, je však připravena i forma pro perorální podávání, která se v současné době testuje v klinických studiích.

Uspořádání studie SUSTAIN 6 bylo celkem jednoduché, jak zdůraznil jeden z přednášejících při prezentaci výsledků studie na sjezdu EASD 2016 – velká a jednoduchá studie přinese jasné a přehledné výsledky. SUSTAIN 6 byla prospektivní, randomizovaná studie kontrolovaná placebem, jejímž primárním cílem bylo prokázat, že semaglutid nezvyšuje KV riziko v porovnání se standardní léčbou.

Do studie byli zařazováni pacienti s diabetem 2. typu starší 50 let, kteří měli v anamnéze KV příhodu, nebo nemocní starší 60 let ohrožení vysokým KV rizikem. Mohli být léčeni jedním nebo dvěma perorálními antidiabetiky samostatně nebo v kombinaci s inzulinem v režimu bazálního či premixovaného inzulinu. Celkem tak bylo aktivně vyhledáno 4 346 osob a randomizováno 3 297 osob. Po randomizaci byli pacienti rozděleni k léčbě semaglutidem v dávce 0,5 mg/1,0 mg (1 648 osob) nebo k léčbě placebem v dávce 0,5 mg či 1,0 mg (1 649 osob) podávané jednou týdně. Studii dokončilo 99,6 % pacientů v aktivní větvi a 99,7 % ve větvi s placebem.

Primární složený cílový ukazatel představoval čas do manifestace první velké KV příhody (MACE), tedy cévní mozkové příhody, infarktu myokardu, úmrtí z KV příčin; predefinován byl také rozšířený (sekundární) cílový ukazatel – hospitalizace pro srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris nebo pro intervenci na věnčitých či periferních ­arteriích. Statistická analýza byla provedena pro populaci intention to treat.

Populace odpovídala vstupním kritériím a profilu pacientů, jak je známe z diabetologických ordinací. Zaujalo mě procento léčených inhibitory ACE (angiotensin konvertujícího enzymu)/sartany (okolo 50 %) a průměrná hodnota LDL cholesterolu 2,1–2,2 mmol/l ve všech skupinách. Okolo 58 % pacientů již bylo léčeno inzulinoterapií. Významná část pacientů vstoupila do studie v centrech, která působila v Ruské federaci.

Primárný cílový ukazatel byl zaznamenán během 104 týdnů trvání studie u 8,9 % osob z větve s placebem a u 6,6 % osob s aktivní léčbou (HR 0,74; CI 0,58–0,95; počty příhod 146 vs. 108; p = 0,02 pro superioritu, p < 0,001 pro non inferioritu), graf 2. K úmrtí z KV příčin došlo u 2,8 % pacientů ve skupině s placebem a u 2,7 % pacientů ve skupině s aktivní léčbou (HR 0,98), infarkt myokardu byl zaznamenán u 3,9 % pacientů (placebo) a 2,9 % pacientů (aktivní léčba) a cévní mozková příhoda u 2,7 % pacientů (placebo) a 1,6 % pacientů (aktivní léčba). Kombinovaný cílový ukazatel zahrnující celkovou mortalitu, infarkt myokardu a cévní mozkovou příhodu – 9,6 % pacientů (placebo) a 7,4 % pacientů (aktivní léčba); celková mortalita – 3,8 % pacientů (placebo) a 3,6 % pacientů (aktivní léčba). Rozšířený primární cílový ukazatel – 16 % pacientů (placebo) a 1,2 % pacientů (aktivní léčba; p = 0,002; HR 0,74); revaskularizace – 7,6 % pacientů (placebo) a 5,0 % pacientů (aktivní léčba; HR 0,65; CI 0,50–0,86; p = 0,003).

Nežádoucí účinky, které se při léčbě semaglutidem vyskytly, byly minimální, byly zaznamenány občasné nevolnosti, k výskytu závažných událostí nedošlo. Semaglutid zvýšil tepovou frekvenci o 2/min, snížil krevní tlak o přibližně 2,5 mm Hg.

Semaglutid má být ale v první řadě antidiabetikem. Během prvních měsíců snížil u pacientů hodnotu HbA_1c přibližně o 1,5 %, následně došlo k jejímu mírnému zvýšení. Na konci studie byla hodnota HbA_1c snížena o průměrných 1,1 % (dávka 0,5 mg) a 1,4 % (dávka 1,0 mg), v placebové větvi o 0,4 %. Zde je třeba zdůraznit, že stejně jako v jiných studiích s podobným uspořádáním v placebové větvi mohli zkoušející upravovat antidiabetickou léčbu, takže k navýšení medikace došlo v placebové větvi více než dvakrát častěji v porovnání s větví s aktivní léčbou. Riziko vzniku hypoglykemie se nelišilo. Tělesná hmotnost pacientů klesla v průměru o 3,6 kg (při podávání dávky 0,5 mg semaglutidu), resp. o 4,9 kg (při podávání dávky 1,0 mg semaglutidu), ve srovnání s poklesem o 0,7 kg, resp. o 0,5 kg při podávání placeba.

Výsledek koreluje s nálezy zjištěnými ve studii LEADER. Jistě si semaglutid rádi vyzkoušíme v ambulanci.