Monoklonální protilátky mění situaci pacientů s migrénou

Prakticky zaměřené sympozium organizované společností Solen a časopisem Neurologie pro praxi navštívili zájemci z řad neurologů v letošním červnu v Brně už pošestnácté. Tématy odborné akce, nad níž převzala záštitu I. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny a Centrum neurověd LF MU v Brně, byly roztroušená skleróza, epilepsie, neurodegenerativní onemocnění a v neposlední řadě samozřejmě také bolesti hlavy.

Jak přednášející uvedeného tematického bloku nejednou zdůrazňovali, patří migréna k častým neurologickým onemocněním ‒ jen v České republice žije přibližně milion postižených, z nichž asi 300 000 má více než čtyři dny s migrénou za měsíc a zhruba 50 000 z nich trpí chronickou migrénou. Tato choroba významně ovlivňuje kvalitu života pacientů v produktivním věku a je celosvětově třetí nejčastější příčinou invalidizace a disability u mužů a žen ve věku do padesáti let. Donedávna nebylo možné části nemocných účinně pomoci, tato situace se však mění s postupným příchodem monoklonálních protilátek proti CGRP (calcitonin gene‑related peptide), tedy proti klíčovému neuropeptidu v patofyziologii migrény, nebo proti jeho receptoru.

Migréna na urgentním oddělení

Doktorka Zuzana Dean z Neurologické kliniky FN Nitra se ve své přednášce zaměřila na problematiku akutní léčby migrény na urgentním oddělení. Připomněla, že v našich zemích bývá na oddělení urgentního příjmu přivoláván neurolog, aby provedl diferenciální diagnostiku bolestí hlavy a stanovil léčebný postup, zatímco na západ od našich hranic provádějí management akutních atak bolestí hlavy lékaři urgentní medicíny. Prvním krokem je potvrzení diagnózy migrény a vyloučení těhotenství u žen v reprodukčním věku, což je důležité pro volbu farmakoterapie. U migreniků je také třeba počítat s tím, že již nějakou medikaci užili doma. „Neexistuje standardní postup pro léčbu akutní migrény, každý lékař má svoji osvědčenou strategii. Lze říci, že na základě klinických studií se jako nejúčinnější jeví neuroleptika nebo kombinace ergotaminového přípravku s neuroleptikem. Doporučuji však zahájit léčbu parenterálním podáním nesteroidního antirevmatika v kombinaci s metoklopramidem a magneziem, protože nemívají nežádoucí účinky, a současně ‒ což je zásadní ‒ věnovat pozornost rehydrataci pacienta. Pokud je dostupný triptan, podává se subkutánně,“ uvedla MUDr. Dean a doplnila, že neuroleptika patří do druhé linie léčby, stejně jako ergotaminy a opiáty. Podle přednášející nemají ve zvládání akutních atak migrény místo valproát a kortikosteroidy – ty lze nicméně podat jednorázově ve specifických případech jako prevenci recidivy.

Nároky na diferenciální diagnostiku

Doktor Marek Krivošík z II. neurologické kliniky LF UK a UN Bratislava navázal sdělením o diferenciální diagnostice migrény. „Abychom mohli migrénu diagnostikovat, je nutné provést diferenciálně diagnostickou rozvahu především při prvním záchvatu. Rozlišit primární a sekundární bolesti hlavy je nutné rovněž z toho důvodu, že primární bolest může často imitovat migrénu,“ zdůraznil MUDr. Krivošík v úvodu příspěvku a poté se už věnoval jednotlivým krokům diferenciální diagnózy. V první fázi je důležitá anamnéza, která by měla zahrnout popis chronologie bolestí hlavy, rodinnou a lékovou anamnézu. Zde je možno použít mnemotechnickou pomůcku PQRST, tzv. abecedu bolesti, s jejíž pomocí zjišťujeme, co bolest vyvolává, zhoršuje nebo zmírňuje, její kvantitu a kvalitu, lokalizaci, sílu a intenzitu a délku trvání bolesti. Druhý krok představuje objektivní nález, který nás může nasměrovat na sekundaritu bolestí hlavy – například při zvýšené teplotě je nutno vyloučit infekční příčinu či temporální arteritidu, při zvýšeném tlaku krve PRES syndrom či kardiovaskulární onemocnění, při tachykardii ortostatickou hypotenzi atp. „V diferenciální diagnostice nám může pomoci také samotná palpace v hlavové oblasti, která nás může navést například na podezření na sinusitidu,“ doplnil přednášející. Ve třetím kroku se lékař soustředí na tzv. red flags, tedy varovné příznaky, kde opět pomáhá mnemotechnická pomůcka pod zkratkou SNOOP: S = systémové příznaky a onemocnění; N = neurologické symptomy; O = výskyt nové bolesti nebo změna charakteru bolesti, výskyt bolesti po 50. roce života, výskyt tzv. thunderclap bolesti hlavy; P = papiloedém, pulzační tinitus, provokace bolesti pozicí nebo cvičením. Ve čtvrtém kroku přicházejí na řadu zobrazovací a pomocná vyšetření, která zahrnují CT mozku, likvorologické vyšetření, MR mozku (preferované před CT), MR páteře a obličeje, ultrasonografii nervus opticus, fundoskopii a laboratorní vyšetření.

„Pátým krokem je pak vyloučení primární bolesti hlavy, neboť migréna je záludná v tom, že může mít různé podoby – může být bilaterální nebo se mění, může být mírná a nemusí být pulzující, může být kontinuální, trvat méně než čtyři hodiny nebo více než 72 hodin, nemusejí se při ní vyskytovat přidružené symptomy, může se objevit aura bez bolestí hlavy či interiktální hypersenzitivita,“ vysvětlil doktor Krivošík. V případě primárních bolestí hlavy může být migréna zaměněna za tenzní typ bolestí hlavy, hemicrania continua, cluster headache nebo také za novou denní perzistující bolest hlavy. Tenzní bolest bývá nezřídka kombinovaná (např. tenzní a migrenózní bolest hlavy), problematické je rovněž její odlišení od migrény bez aury. U hemicrania continua dochází často k poddiagnostikování, v diferenciální diagnóze tedy může pomoci poznatek, že se nejčastěji vyskytuje okolo třetí dekády věku s převahou u žen, je vždy unilaterální, kraniální autonomní příznaky jsou přítomny ve více než 75 % případů (u migreniků přibližně v 56 %) a je doprovázena autonomními příznaky jako fotofobie, fonofobie, nauzea nebo zvracení. Cluster headache může být s migrénou zaměněna především při delším trvání a při kombinaci několika typů bolesti. Nová denní perzistující bolest hlavy (new daily persistent headache, NDPH) se projevuje denními bolestmi hlavy, které vznikají náhle a mohou mít rysy migrény, tenzních bolestí hlavy nebo obou typů. Zhruba 20 % takto postižených pacientů má předchozí historii migrény a nemoc je často diagnostikována jako chronická migréna.

Příčinou sekundárních bolestí hlavy, které mohou imitovat migrénu, jsou zejména cerebrovaskulární nebo vaskulární postižení (např. arteriální hypertenze), nádory, tzv. SMART syndrom (stroke like migraine attacks after radiation ther­apy), infekce, intrakraniální hypotenze/hypertenze, epilepsie, glaukom nebo Alice in Wonderland syndrom (AIWS). Bolestí hlavy podobnou migréně se mohou manifestovat arteriovenózní malformace (se zrakovou aurou jsou popisovány u arteriovenózních malformací v okcipitálním laloku), jejich charakteristika však zpravidla nesplňuje kritéria migrény, bolest hlavy se ve více než 95 % vyskytuje na jedné straně a u pacientů je zaznamenávána dobrá odpověď na léčbu analgetiky. Reverzibilní cerebrální vazokonstrikční syndrom je spojen s tzv. thunderclap bolestí hlavy s nauzeou/vomitem a fotofobií, která vzniká spontánně nebo po kašli, cvičení a podobně. Jedná se o přechodnou mozkovou vazokonstrikci, jež se obvykle sama upraví po 1‒3 měsících.

K sekundárním bolestem patří dále bolest hlavy aso­cio­va­ná s neurologickým deficitem a cerebrospinální fluidní lymfocytózou. Bývá většinou střední až silné intenzity, s výskytem unilaterálně nebo bilaterálně, trvá zpravidla několik hodin, je často spojena s nauzeou a vomitem, následuje převážně po přechodném neurologickém deficitu (hemiparéza, afázie atp.) a nezřídka recidivuje. V rámci diferenciální diagnózy migrény je dále nutno vyloučit tzv. bolest z nadužívání léků (medication overuse headache, MOH), jež se vyskytuje pouze u pacientů (s převahou žen) s preexistující chronickou bolestí hlavy. Nemoc spočívá v akutní eskalaci bolestí hlavy po odnětí léčby, bolest se objevuje denně, nejčastěji v ranních hodinách při probuzení, a nemá žádný specifický příznak.

Iktální epileptická bolest hlavy je zřídkavým onemocněním, kdy migréna nebo tenzní typ bolesti hlavy představuje jedinou manifestaci záchvatu. Od migrény je epilepsii možné odlišit také na základě charakteristiky zrakových halucinací ‒ epileptické začínají v prvních vteřinách záchvatu, trvají několik minut a jsou zpravidla barevné a cirkulární, migrenózní zrakové aury se rozvíjejí několik minut, trvají 5‒60 minut a jsou zpravidla černobílé a lineární.

Alice in Wonderland syndrom se projevuje jako zřídkavá forma migrenózní aury, která je popisována jako paroxysmální zkušenost s iluzivním obrazem vlastního těla, častěji se vyskytuje u dětí.

Diagnóza migrény tedy představuje velmi náročný proces, lze ji stanovit jen při opakování záchvatu a je založena na klinických kritériích. Často může dojít k překrývání několika typů bolestí hlavy, z tohoto důvodu je v Mezinárodní klasifikaci bolestí hlavy (International Classification of Headache Disorders, ICHD‑3) užíván termín „pravděpodobná migréna“, „pravděpodobná tenzní bolest hlavy“. „Pokud nemocný splňuje kritéria pro více než jeden typ, podtyp nebo podformu migrény, měly by být diagnostikovány všechny. Jestliže se preexistující migréna u pacienta zhorší, je opět nutné vyloučit sekundaritu,“ shrnul doktor Krivošík.

Charakteristika monoklonálních protilátek

Přehledu anti‑CGRP monoklonálních protilátek věnoval svoji prezentaci MUDr. David Doležil, Ph.D., MBA, z Headache centrum Praha, DADO MEDICAL, s.r.o., a Městské polikliniky Praha. Přednášející zprvu připomněl patofyziologii migrény, kdy se na trigeminovaskulárním systému začnou uvolňovat substance P nebo neurokinin A, a zejména CGRP, jež následně umožní uvolnění zánětlivých cytokinů a ostatních látek. Při mechanismu, který vede ke vzniku sterilního zánětu, pacient vnímá všechny příznaky bolesti. Znalost těchto patofyziologických mechanismů lékaři zároveň umožňuje zasahovat léčebně. Jediný akutní specifický lék pro migrénu představují triptany, pro profylaxi máme v současné době k dispozici právě monoklonální protilátky, které mohou zasahovat cíleně do patofyziologie migrény. K anti‑CGRP protilátkám se řadí eptinezumab, který čeká na schválení americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA), erenumab, fremanezumab a galkanezumab jsou již registrovány Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agency, EMA). Uvedené čtyři molekuly se liší svým typem, podtřídou imunoglobulinů, místem působení, biologickou dostupností, biologickým poločasem, způsobem podání a dávkou (tab. 1). „Monoklonální protilátky vznikaly z potřeby najít specifickou profylaktickou léčbu. Tomu napomohly malé molekuly (gepanty), které byly zkoušeny jako antagonisté CGRP, při vývoji se však u řady z nich objevila velká hepatotoxicita, a většina tedy byla z tohoto důvodu z klinických studií vyňata. Aktuálně se testují dvě malé molekuly, jež by mohly být používány v akutní léčbě migrény,“ doplnil doktor Doležil.

Všechny čtyři molekuly byly zkoušeny pro léčbu epizodické i chronické migrény nejprve v klinických studiích fáze II. Účinnost a bezpečnost monoklonálních protilátek byla definitivně potvrzena klinickými hodnoceními fáze III, na jejichž základě došlo take ke schválení FDA a EMA. Přednášející dále zdůraznil, že důležitým faktorem nové terapie anti‑CGRP monoklonálními protilátkami je skutečnost, že tato léčba prokazuje efekt u pacientů, u nichž již dříve selhaly jiné profylaktické terapie. Monoklonální protilátky rovněž žádným způsobem neovlivňují imunitní systém.

Erenumab (plně humánní protilátka IgG2 namířená proti receptoru pro CGRP) byl zpočátku testován v dávkách 7 mg, 21 mg a 70 mg, menší dávky nebyly účinné, proto se posléze testovalo 70 mg a 140 mg. Ve všech studiích byl primárním cílovým ukazatelem, a tedy základním kritériem pro posouzení účinnosti léčby počet dnů s migrénou v měsíci (monthly migraine days, MMD) a redukce tohoto počtu k určitému datu, případně podíl pacientů, kteří mají více než 50 % MMD. V rámci sledování bezpečnosti nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky ani laboratorní a EKG abnormality. Tyto předběžné výsledky byly potvrzeny v dalších studiích fáze III. Studie ARISE, do níž bylo zařazeno celkem 577 dospělých, porovnávala erenumab podávaný v dávce 70 mg oproti placebu po dobu tří měsíců. Signifikantní redukce MMD byla potvrzena u skupiny s erenumabem během 9.‒12. týdne. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřila obstipace (u 2 % pacientů). Do studie fáze III STRIVE bylo zařazeno 955 pacientů (placebo vs. erenumab 70 mg a 140 mg). Signifikantní redukce MMD bylo dosaženo u obou dávek erenumabu, s lepšími výsledky u dávky 140 mg. Efektivita a bezpečnost erenumabu u pacientů s chronickou migrénou byla nejprve hodnocena v multicentrické, placebem kontrolované, randomizované studii fáze II. Bylo do ní zařazeno celkem 667 subjektů ve věku 18‒65 let do větví se 70 mg a se 140 mg erenumabu a s placebem. Studie trvala 12 týdnů a erenumab byl aplikován jednou měsíčně subkutánně. Signifikantní redukce MMD oproti placebu byla prokázána v obou skupinách s erenumabem, o něco lepší parametry byly doloženy pro dávku 140 mg.

Fremanezumab (plně humanizovaná protilátka IgG2a s vazbou na CGRP) byl hodnocen ve studii fáze III HALO, na základě výsledků studií fáze II podobně jako u ostatních anti‑CGRP monoklonálních protilátek, u pacientů s chronic­kou migrénou. Bylo randomizováno celkem 1 130 dospělých. Pacienti byli rozděleni do tří ramen v poměru 1 : 1 : 1 se subkutánním podáním studijní látky jednou měsíčně. V prvním rameni byl jako první dávka podáván fremanezumab 675 mg, jako druhá a třetí dávka placebo. Ve druhém rameni pacienti dostávali 675 mg fremanezumabu v první dávce, 225 mg ve druhé a třetí dávce každé čtyři týdny; třetí rameno bylo placebové. Obě aktivní skupiny vykázaly statisticky významné zlepšení ve všech sledovaných parametrech. Podíl pacientů s minimálně 50% redukcí MMD činil v rameni s dávkou 675 mg kvartálně 38 %, v rameni s měsíční dávkou fremanezumabu 41 % a pouze 18 % v placebové skupině. Podíl nežádoucích účinků byl v placebové skupině 64 %, 70 % v rameni s kvartálním podáním, 71 % v rameni s měsíčním podáním fremanezumabu, většinou se jednalo o mírné nežádoucí účinky. Ve studii HALO EM v indikaci prevence epizodické migrény bylo zařazeno 875 pacientů do tří ramen v poměru 1 : 1 : 1. V prvním rameni užívali 225 mg fremanezumabu subkutánně jednou měsíčně, ve druhém rameni 675 mg v první dávce, druhý a třetí měsíc placebo, ve třetím rameni placebo. Redukce hodnoty MMD představovala pokles z 8,9 na 4,6 dne ve větvi s měsíčním podáním, z 9,2 na 4,9 dne ve větvi s kvartálním podáním, z 9,1 na 5,9 dne u placeba. Podíl pacientů s více než 50% redukcí MMD během 12týdenní léčebné periody byl 47,7 % v rameni s měsíčním podáním fremanezumabu, 44,4 % u vysokodávkovaného kvartálního fremanezumabu. Výskyt nežádoucích účinků činil 48 %, resp. 47 %, resp. 37 % u placeba.

Galkazenumab (plně humanizovaná protilátka IgG4 cílená na CGRP ligand) byl hodnocen ve studii fáze III ­EVOLVE‑1, kam bylo randomizovaně zařazeno 1 671 dospělých s epizodickou migrénou do tří ramen v poměru 2 : 1 : 1 s měsíčním subkutánním podáváním studijní látky v dávce 120 mg, 240 mg a s placebem. Předchozí preventivní terapie migrény představovala vylučující kritérium pro zařazení. Obě ramena s aktivní látkou prokázala signifikantní zlepšení, redukci MMD během šesti měsíců trvání studie – 4,6 dne, 4,7 dne, 2,8 dne ve srovnání s placebovou větví. U významně více pacientů v obou ramenech s galkanezumabem byla zaznamenána 50%, 75% a 100% redukce MMD ve srovnání s placebem. Podobných výsledků bylo dosaženo i ve studii EVOLVE‑2. Do dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie fáze III REGAIN u pacientů s chronickou migrénou bylo randomizováno 1 113 dospělých do tří ramen v poměru 2 : 1 : 1 s měsíčně subkutánně podávaným galkanezumabem v dávce 120 mg, 240 mg a s placebem. Výchozí hodnota MMD byla stejná napříč všemi skupinami (19,4 dne). Obě ramena s galkanezumabem vykázala během tříměsíční léčebné periody signifikantní zlepšení. U průměrného podílu pacientů s více než 50% redukcí MMD bylo rovněž prokázáno významné zlepšení v aktivních ramenech.

Eptinezumab (humanizovaná protilátka IgG1, která se selektivně váže k oběma izoformám CGRP – α‑CGRP a β‑CGRP) byl testován ve studii fáze III PROMIS 1 s 888 dospělými, kteří byli zařazeni do placebové větve a do větví s 30 mg, 100 mg a 300 mg eptinezumabu podávanými intravenózně každých 12 týdnů. Hodnota MMD činila před zahájením terapie 8,5 dne. Výskyt nežádoucích účinků nebyl signifikantně rozdílný mezi skupinou placeba a podáváním eptinezumabu ve všech skupinách. Po dvou infuzích eptinezumabu 300 mg podávaných po 12 týdnech se podíl pacientů s více než 50% redukcí MMD zvýšil z 56,3 % v týdnech 1‒4 na 63,1 % v týdnech 21‒24 a s více než 75% redukcí z 31,3 % na 40,5 % (300 mg) ve srovnání s placebem (z 20,3 na 32,4 %). V případě 100% redukce to bylo ze 14,9 na 23,4 %, respektive z 5,9 na 14,4 %. Ve studii PROMISE 2 bylo randomizováno 1 072 pacientů do větví s 300 mg nebo se 100 mg eptinezumabu nebo s placebem. Eptinezumab byl podáván intravenózně jednou za 12 týdnů. Primárním cílovým ukazatelem byla průměrná změna MMD před léčbou a ve 12. týdnu terapie. Pacienti v obou aktivních větvích dosáhli signifikantního zlepšení oproti placebu.

Nová terapie anti‑CGRP monoklonálními protilátkami se stane zřejmě největším přínosem pro pacienty, u nichž selhala jedna nebo více profylaktických léčebných metod,  a takových pacientů je u nás pravděpodobně téměř 16 000, uzavřel doktor Doležil svoje sdělení.

Jak léčit migrénu v graviditě a při laktaci, migréna a hormonální antikoncepce

Tomuto důležitému tématu, které obsahuje řadu specifik, jež by měl znát nejen neurolog, ale také praktický lékař, internista nebo gynekolog, se věnovala MUDr. Ingrid Niedermayerová z II. neurologické kliniky LF MU a FN Brno.

Ženské pohlavní hormony mají na centrální nervový systém efekt stimulační ‒ estrogeny jsou prokonvulzivní, modulují bolest, provokují migrenózní auru ‒ a inhibiční ‒ progesteron a jeho metabolity stabilizují náladu, působí anxiolyticky, anesteticky, antiepilepticky. V graviditě dochází k enormnímu nárůstu koncentrace estrogenů a k dalším metabolickým změnám, např. ke zvýšení hodnot endorfinů. „V případě migrény je podstatné, zda pacientky trpěly před graviditou migrénou s aurou, nebo migrénou bez aury. U žen bez aury je druhý a třetí trimestr obdobím s výraznou redukcí výskytu migrenózních záchvatů nebo zcela bez nich. U žen s aurou často dochází v průběhu gravidity k nárůstu počtu záchvatů, někdy mívají izolované aury,“ vysvětlila doktorka Niedermayerová. Občas přichází pacientka s nově vzniklou migrénou s aurou, přestože jí nikdy předtím netrpěla – v tomto případě je nutné vyloučit jiné závažné cerebrální diagnózy (cerebrální venózní trombózu, cévní mozkovou příhodu, apoplexii hypofýzy, ale také preeklampsie). Migréna jako taková nepředstavuje riziko pro plod.

Přednášející dále nastínila léčebné možnosti, které jsou gravidním pacientkám nabízeny v běžné klinické praxi (akutní medikace dle SPC platných k 31. 12. 2018 v ČR). K dispozici jsou tři základní skupiny léků, a to 1) léky naprosto bezpečné; 2) léky, kdy je nutné posoudit výhodu podání a riziko pro pacientku; 3) léky nedoporučené nebo kontraindikované. Bezpečným lékem zůstává stále paracetamol, případně jeho kombinace s kofeinem. Ve skupině nesteroidních antiflogistik (NSA) došlo k určitým změnám – běžná NSA je možné podat v prvním a druhém trimestru (kyselina acetylsalicylová – ASA, ibuprofen, diklofenak, naproxen, nimesulid, ketoprofen), ve třetím trimestru jsou však kontraindikovaná. V původních doporučeních byl podle upozornění doktorky Niedermayerové uváděn pouze druhý trimestr s podáním ibuprofenu. Sumatriptan lze užít v prvním trimestru, druhý a třetí trimestr vyžaduje přísné posouzení, ostatní triptany a ergotamin jsou kontraindikovány. Metamizol je možné podat ve druhém trimestru. Z antiemetik je povolen metoklopramid v prvním a druhém trimestru, naopak tietylperazin není v graviditě vůbec doporučen. Co se týče opioidů (spíše v případě ambulantních pacientů), tramadol, popř. oxykodon jako zástupci silných opioidů doporučovány nejsou, za určitých okolností je možné podat kodein, avšak až od pátého měsíce těhotenství. Pro profylaxi je zcela bezpečné magnezium, s posouzením rizik lze podat metoprolol, ovšem s tím, že po porodu může dojít k bradykardii novorozenců. Dále lze užívat i některá antidepresiva (venlafaxin, citalopram, popř. cinarizin), zcela kontraindikován je z důvodu teratogenních účinků valproát a topiramát, pro gabapentin není dostatek údajů.

V období laktace dochází u pacientek zpravidla k návratu migrény, který však závisí také na tom, zda kojící žena má, či nemá ovulační cyklus. Pokud žena nekojí, zhruba po měsíci se v 50 % případů vracejí první záchvaty. Bezpečným lékem v období laktace (opět podle SPC platných k 31. 12. 2018 v ČR) je ze skupiny NSA kromě paracetamolu též ibuprofen, který je považován za lék první volby. S posouzením rizika a výhody lze z NSA užít pouze ASA, ostatní nejsou doporučována. Pokud volíme triptany, je potřeba ženu upozornit, že musí přerušit kojení (u sumatriptanu na 12 hodin, u eletriptanu na 24 hodin). Jestliže je aplikován metamizol, přerušuje se kojení na 48 hodin, v případě podání jednotlivé dávky tramadolu se kojení nepřerušuje. V rámci profylaktické léčby můžeme podat magnezium, avšak není příliš účinné, je tedy možné sáhnout do skupiny antidepresiv – venlafaxin, amitriptylin, sertralin, citalopram, popř. gabapentin. Doporučeny nejsou podobně jako v těhotenství valproát, topiramát, cinarizin, kontraindikovány jsou betablokátory.

Další významnou oblastí, na niž se přednášející zaměřila a jíž lze také ovlivnit migrénu, je hormonální antikoncepce, která při správném cílení může dokonce zmírnit výskyt onemocnění. Hormonální antikoncepce může být kombinovaná – se složkou estrogenní (nízká dávka etinylestradiolu 35 μg po ultranízkou dávku 15 μg) a progestinovou. Lékař by měl vědět, že existují různé režimy podání – jednofázové, vícefázové (tří‑, pětifázové), režim 21 + 7 (s tzv. placebo fází), zkrácené režimy 24 + 4, 26 + 2, prodloužený režim 84 + 7 (s placebo fází nebo s velmi nízkou dávkou etinylestradiolu). Progestinová antikoncepce je k dispozici ve formě perorální, parenterální či nitrožilního tělíska.

Postup pro volbu antikoncepce u žen trpících migrénou je ošetřen doporučeními Světové zdravotnické organizace (WHO), v roce 2018 byl publikován konsenzus Evropské federace bolestí hlavy (EHF) a Evropské společnosti pro antikoncepci a reprodukční zdraví (ESCRH) a vychází se rovněž z doporučení České gynekologicko‑porodnické společnosti ČLS JEP. Výsledky populačních studií ukazují, že ženy bez anamnézy migrény při užívání kombinované perorální antikoncepce (COC) nemají vyšší riziko rozvoje migrény ve srovnání s kontrolami. Preexistující migréna při užívání COC zůstává beze změn ve 44‒67 % případů, zhoršení nastává ve 24‒35 % a zlepšení v 5‒8 %, migréna se objevuje v menstruační pauze z důvodu přerušení užívání estrogenů.

U migrény bez aury jsou doporučeny přípravky monofázické, protože nemění koncentrace estrogenu. „Někdy gynekologové doporučují ultranízkodávkované přípravky, ty však nedostatečně tlumí hypotalamo‑hypofyzo‑gonadální osu a může dojít k vyšší frekvenci rozvoje záchvatů,“ zdůraznila MUDr. Niedermayerová. U žen s menstruační migrénou můžeme volit dvě strategie – buď udržovat stabilně vyšší koncentraci estrogenu (kombinovaná antikoncepce v rozšířeném cyklu), nebo naopak stabilně nízkou koncentraci estrogenu (čistě progestinová antikoncepce). U žen v preklimakteriu podáváme progestinovou perorální nebo parenterální antikoncepci. Nejrizikovější skupinu tvoří pacientky s migrénou s aurou, u nichž při užívání COC nastává až v 60 % zhoršení záchvatů (podle údajů z USA). Může u nich dojít k novému výskytu aury, k rozvoji migrenózního infarktu, zvláště pokud má žena další rizikové cévní faktory. Proto je u těchto pacientek COC kontraindikována a je možné jim podat pouze čistě gestagenní antikoncepci.

Absolutní kontraindikací užívání COC jsou podle doporučení WHO migréna s aurou, migréna bez aury vzniklá při užívání COC u žen ve věku nad 35 let a u kuřaček a prodělaná cévní mozková příhoda. Relativní kontraindikace užívání COC představují migréna bez aury u žen starších 35 let a migréna bez aury vzniklá při užívání COC u žen mladších 35 let. Relativní kontraindikací čistě progestinové hormonální antikoncepce je migréna s aurou vzniklá při užívání tohoto typu antikoncepce. „Uvedená kritéria jsou velmi přísná a užívání antikoncepce je třeba řešit individuálně, absolutní kontraindikace však platí bezesporu a můžeme je brát jako klíčové poučení pro gynekology,“ uzavřela doktorka Niedermayerová.

Migréna v praxi, zkušenosti s fremanezumabem

Na nejčastější dotazy z řad lékařů, kteří se migrénou nezabývají zcela běžně, i z řad pacientů se pokusila odpovědět primářka MUDr. Jolana Marková, FEAN, z Neurologické kliniky 3. LF UK a Thomayerovy nemocnice v Praze.

Jeden z nejčastějších dotazů zní, zda postačuje, když diagnózu migrény stanoví praktický lékař. „Pokud se jedná o migrénu bez aury, splňuje diagnostická kritéria a vypadá typicky, záchvaty nejsou časté a je zaznamenán spolehlivý efekt triptanů, není důvod, aby pacient vyhledával další pomoc. Jestliže se jedná o komplikovanější průběh, v každém případě u migrény s aurou, měl by pacient navštívit neurologa. Pokud migrenózní proces začíná, je nutné vyloučit sekundaritu,“ uvedla primářka Marková a doplnila, že neurolog by měl zasáhnout také u nemocných, u nichž se objevují frekventní ataky migrény nebo u nichž nedostatečně účinkují triptany a specifická antimigrenika, anebo v případě, že pacient tyto léky netoleruje a nahrazuje je jinými, což často vede k nadužívání medikace. Na akutní ambulance nemocnic se většinou dostavují pacienti s první atakou migrény, s prolongovanou atakou nebo s prolongovanou aurou, rovněž pacienti s první atakou hemiplegické migrény. U těchto nemocných přednášející v návaznosti na první příspěvek znovu zdůraznila nutnost rehydratace, protože pokud takový pacient dostane lék, a nejsou doplněny tekutiny, není možné dosáhnout dobrého efektu.

U druhého dotazu, zda je nutné provádět u každého pacienta s migrénou zobrazení (a zda lépe CT, nebo MR), se primářka Marková obrátila nejprve k americkým doporučením. Subkomise pro standardy Americké neurologické akademie (AAN) nepovažuje zobrazení za povinné u pacientů s migrénou, která splňuje kritéria Mezinárodní organizace pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy (IHS) a u níž je normální neurologický nález. Rovněž Americká společnost pro bolesti hlavy (AHS) doporučuje neprovádět zobrazení u pacientů se stabilními neměnnými bolestmi hlavy, které splňují kritéria pro migrénu. „Zobrazení není nutné u každého pacienta, ale vždy je doporučujeme například u nového pacienta s migrénou s aurou, u anxiózního pacienta nebo při výskytu aneu­ryz­ma­tu v rodinné anamnéze pro klid pacienta a podobně,“ uvedla na základě praktických zkušeností přednášející.

Lékaři se rovněž dotazují, k čemu jsou centra pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy a k čemu by měla sloužit plánovaná centra pro léčbu migrény. „Tato centra jsou určena pro pacienty, u nichž se léčba nedaří. Ověřujeme v nich diagnózu, ověřujeme, proč medikace nepomáhá, zda byla podávána v dostatečné dávce a po dostatečně dlouhé období, zda pacient dodržuje určitá režimová opatření. Nejdůležitější je vždy doporučení individualizovaného postupu ‚na míru‘ pro každého jednotlivého pacienta,“ vysvětlila primářka Marková.

V této souvislosti také není možné jednoznačně odpovědět na otázku, co lze doporučit obecně pouze na profylaxi migrény. Opět zde platí, že rozhodovat můžeme jen u konkrétního pacienta, o němž známe další podrobnosti. Toto stanovisko podpořila přednášející příkladem doporučení nejlepšího postupu v případě dvou odlišných pacientek, které obě trpí migrénou bez aury s atakami 2‒3× za týden.

Ve druhé části přednášky se primářka Marková věnovala fremanezumabu a klinické studii HALO, která prokázala účinnost a bezpečnost této anti‑CGRP monoklonální protilátky u pacientů s epizodickou i chronickou migrénou, a doplnila též vlastní zkušenosti s léčbou z domovského pracoviště, které se studie účastnilo.

Fremanezumab, který aktuálně čeká na úhradu, byl hodnocen ve dvou studiích třetí fáze HALO, jež prokázaly, že jak pacienti s chronickou, tak s epizodickou migrénou dosáhli během dvanáctitýdenní léčby statisticky významného zlepšení ve všech primárních i sekundárních cílových ukazatelích (podrobné údaje ke studii již ve svém příspěvku uvedl MUDr. Doležil). Bylo rovněž zjištěno, že nemocní léčení fremanezumabem užívali signifikantně méně akutní medikaci ve srovnání s nemocnými v placebové větvi. „Naše pracoviště se zúčastnilo také follow‑up studií HALO, kdy kontrolní návštěva u celkem 12 žen a jednoho muže proběhla za 7,5 měsíce po poslední dávce léku. Tito nemocní trpěli frekventní epizodickou migrénou nebo chronickou migrénou. Všichni pacienti měli zájem pokračovat v otevřené fázi studie a všichni také hodnocení dokončili. Někteří nemocní, u nichž došlo během aktivní léčby k významnému zlepšení, zůstali po osmi měsících bez terapie na stejném počtu dnů s migrénou jako před zahájením léčby. Na druhou stranu evidujeme i takové, kteří si zlepšení udrželi a jejichž původně velmi nepříznivý stav se dokázal po určité době léčby stabilizovat,“ okomentovala výsledky malého vzorku pacientů z Thomayerovy nemocnice primářka Marková (tab. 2).    

Další klinickou studií s terapií fremanezumabem byla FOCUS (TV48125‑CNS‑30068), multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované hodnocení s otevřenou fází, které sledovalo účinnost a bezpečnost této anti‑CGRP protilátky v profylaktické léčbě u více než 800 pacientů trpících chronickou nebo epizodickou migrénou, u nichž byla zaznamenána nedostatečná odpověď na 2‒4 předcházející preventivní terapie. Studie byla členěna na 12týdenní dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou periodu a na 12týdenní otevřenou fázi s následující bezpečnostní kontrolou uskutečněnou za šest měsíců po poslední dávce léku. Hodnocení prokázalo, že pacienti léčení fremanezumabem dosáhli statisticky významného snížení MMD ve srovnání s placebem (primární cílový ukazatel), a to o 4,1 dne při měsíční léčbě (vs. 0,6 dne v placebové větvi) a o 3,7 dne při kvartální léčbě (p < 0,0001), graf 1A, B. „Na výsledcích studie FOCUS mne zaujalo, že placebo u skutečně rezistentních pacientů nefunguje, nedosahuje takového efektu jako ve studii HALO. Fremanezumab měl oproti tomu u těchto pacientů signifikantní účinek a opět byly srovnatelné výsledky obou režimů podávání, tedy měsíčního a kvartálního, podobně jako ve studiích HALO. Naše pracoviště sledovalo v rámci studie FOCUS 11 pacientů, k významnému zlepšení došlo u sedmi z nich, avšak u pěti podstatně zlepšených nemocných nastala po půlroce bez léčby recidiva obtíží,“ doplnila primářka Marková a dodala, že fremanezumab je velmi dobře tolerován, bez výskytu závažných nežádoucích účinků a s minimem běžných nežádoucích reakcí.

Výsledky ze sledování v Thomayerově nemocnici i výsledky celé studie představují určitý podklad pro odhad, jak dlouho je třeba pacienty léčit a kdy je léčbu možné ukončit. Důležité je u jednotlivých pacientů vědět, jak závažnou formou migrény trpí a kolik léků už u nich selhalo, shrnula přednášející.