Nová forma transdermálního buprenorfinu v léčbě křehkého pacienta

Souhrn

Procházka J. Nová forma transdermálního buprenorfinu v léčbě křehkého pacienta. Remedia 2023; 33: 456–458.

Buprenorfin v transdermální formě je molekula dlouhodobě známá a v praxi používaná pro léčbu chronické středně silné až silné bolesti nádorového i nenádorového původu. Podle nejnovějších metodických pokynů se jedná o analgetikum první volby pro seniory, pro pacienty s renální insuficiencí a pro nemocné s rozsáhlou chronickou medikací, kde jinak hrozí lékové interakce. Kazuistiky ilustrují příklad dvou pacientů v seniorním věku s bolestmi kloubů, jimž nízkodávkový transdermální buprenorfin zajistil dostatečnou analgezii bez doprovodného útlumu či jiných nežádoucích účinků, čímž se zlepšila kvalita jejich života.

Klíčová slova: buprenorfin – transdermální aplikace – křehký pacient – opioidy – analgezie – kvalita života.

Summary

Prochazka J. A new form of transdermal buprenorphine in the treatment of a fragile patient. Remedia 2023; 33: 456–458.

Buprenorphine in transdermal form is a molecule long known and used in practice for treatment of chronic moderate to severe pain of both tumour and non‑tumour origin. According to the latest guidelines, it is the analgesic of first choice for the elderly, for patients with renal insufficiency and for patients with extensive chronic medication where there is otherwise a risk of drug interactions. The case reports illustrate the example of two elderly patients with joint pain in whom low‑dose transdermal buprenorphine provided adequate analgesia without concomitant fatigue or other side effects, thereby improving their quality of life.

Key words: buprenorphine – transdermal application – fragile patient – opioids – analgesia – quality of life.

Úvod

Buprenorfin v transdermální formě je molekula dlouhodobě známá a v praxi používaná pro léčbu chronické středně silné až silné bolesti nádorového i nenádorového původu. Nyní je k dispozici též nízkodávkový buprenorfin, který rozšiřuje terapeutické spektrum pro pacienty se středně silnou nenádorovou bolestí. U těchto pacientů bychom použili buď slabá neopioidní analgetika včetně nesteroidních antiflogistik, která však nemají dostatečnou analgetickou potenci, nebo analgetika na bázi tramadolu – nicméně je pro předchozí intoleranci nebo pro riziko výskytu interakcí použít nemůžeme, případně jsme se jejich účinkem dostali na samou hranu požadovaného analgetického efektu. Velkým přínosem trans­der­mál­ní­ho buprenorfinu je i možnost použití ve vyšších věkových kategoriích nebo u pacientů s řadou interních komorbidit. Podle nejnovějších metodických pokynů se jedná o analgetikum první volby pro seniory, pro pacienty s renální insuficiencí a pro pacienty s rozsáhlou chronickou medikací, kde je výhodné, že se buprenorfin metabolizuje prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) pouze z 20 %, takže lékové interakce nejsou tak limitující. Jeho velkou výhodou je též pohodlné dávkování jednou týdně, čímž se mohou eliminovat výkyvy při nepravidelnosti v aplikaci na straně pacienta. Jedním z hlavních indikačních cílů léku jsou chronické bolesti pohybového aparátu [1,2].

Použití transdermálního nízkodávkového buprenorfinu u křehkého pacienta ilustrují následující kazuistiky.

Kazuistika 1

Pacientka ve věku 87 let, která má v anamnéze choroby obvyklé v této věkové kategorii (arteriální hypertenze, dys­li­pi­de­mie, asthma bronchiale, osteoporóza, hypertyreóza na tyreostatické léčbě), je v péči naší ambulance léčby bolesti od roku 2017 pro dlouholeté bolesti zad a nosných kloubů při rozsáhlých degenerativních změnách páteře (spondylóza, spondyloartróza v terénu skoliózy a osteoporóza), oboustranné koxartróze a gonartróze, se stavem po totální endoprotéze obou kolen. Upravili jsme vstupní analgetickou medikaci (kombinovaný přípravek tramadolu s paracetamolem v dávce 2× denně 75 mg/650 mg). Z důvodu rozvoje spondylodiscitidy byla pacientka za hospitalizace přeléčena antibiotiky, analgetický efekt byl nedostatečný, proto jsme provedli rotaci na nízké dávky hydromorfonu. Po propuštění z nemocnice byla pro nadměrnou ospalost navrácena původní analgetická kombinace. V roce 2019 z důvodu nočních parestezií končetin pacientka přechodně užívala pregabalin.

Od poloviny roku 2020 se zhoršovala bolest pravého kolene, bylo zjištěno uvolnění tibiální komponenty kolenní endoprotézy a ortoped indikoval operační revizi. Se zhoršením bolesti a funkčního stavu kolene progredovaly i bolesti zad. Nasazený kombinovaný přípravek oxykodon/naloxon 20 mg/10 mg pacientka opět netolerovala pro nadměrnou spavost, proto byla vrácena kombinace tramadol/paracetamol. Operační revize pravého kolene byla z důvodu pandemie covidu‑19 odložena a provedena až v létě 2021. Uvedená analgetická kombinace tramadolu s paracetamolem se pro dosažení úlevy od bolesti dostala již na maximální dávku čtyři tablety denně, které pacientka užívala až do nedávné doby.

V květnu 2023 jsme provedli rotaci na nízkodávkový buprenorfin v dávce 5 µg/h, po kterém nastala částečná úleva od bolesti, při další titraci jsme dávku léku navýšili na 10 µg/h a pacientka je již téměř bez bolestí. Mimoto se výrazně zlepšila kvalita jejího života, je zcela soběstačná, bez útlumu vědomí, jakékoliv nežádoucí účinky opioidů neguje včetně zácpy. Tuto novou analgetickou terapii si pochvaluje, intenzita bolesti dle NRS (Numeric Rating Scale) je sice na hodnotě 1/10, tedy stejně jako tomu bylo při kombinaci tramadol/paracetamol 75 mg/650 mg, avšak oproti dennímu užívání tablet postačuje náplast se sedmidenním intervalem výměny. Lék nezpůsobuje ospalost, která byla důvodem ukončení analgezie pomocí nízkých dávek hydromorfonu nebo oxykodonu s naloxonem. Podobně vnímá velkou pozitivní změnu i rodina pacientky.

Kazuistika 2

Pacient ve věku 84 let má v anamnéze pouze dyslipidemie a stav po tranzitorní ischemické atace z levého karotického povodí, stav po operaci bederní páteře před více než 50 lety a po totální endoprotéze levého kyčelního kloubu. V péči naší ambulance je od října 2020 pro bolesti pravého ramene po pádu v roce 2018, k nimž se přidaly postupně rovněž bolesti levého ramene. Při vstupním pohovoru pacient uvedl, že podstoupí jakoukoliv léčbu, ale nechce léky, „protože je nesnáší“. Dle ortopedického vyšetření je patrný stav po luxaci pravého ramene s trvalým omezením hybnosti, ale stanoven byl postup konzervativní. Přihlédli jsme také k totální endoprotéze kyčle, postavení dle RTG vyšetření bylo v pořádku.

U pacienta byla zahájena léčba kombinací tramadolu s paracetamolem v dávce 37,5 mg/325 mg, prozatím preemptivně dle potřeby. Tuto kombinaci užíval několikrát denně a byl s léčbou spokojen. V březnu 2021 pacient prodělal onemocnění covid‑19 s následným zhoršením bolestí, bylo nezbytné navýšit dávky na dvojnásobné v retardované formě, tzn. 75 mg/650 mg 2× denně, analgetický efekt nicméně nevydrží celých 12 hodin a bylo nutné jej doplňovat dalšími analgetiky – nesteroidními antiflogistiky nebo kombinací tramadolu s paracetamolem 37,5 mg/325 mg s rychlým uvolňováním. Vzhledem k progresi bolestí se pacient již dostal na maximální dávky – tramadol s paracetamolem v retardované formě 150 mg/1 300 mg 2× denně. V prosinci 2022 byl hospitalizován na neurologii pro akutní vestibulární syndrom, byla zjištěna dekompenzovaná arteriální hypertenze a zahájena antihypertenzní léčba. Od hospitalizace přestala stávající analgetická terapie dostačovat, z tohoto důvodu jsme nasadili transdermální nízkodávkový buprenorfin v dávce 20 µg/h. Tato dávka zajistila dostatečnou úlevu od bolesti, ale pacient si stěžoval na motání hlavy. Po domluvě s pacientem a jeho rodinou jsme proto dávku snížili na 10 µg/h. Motání hlavy se zmírnilo, analgetický efekt trvá. Touto titrací jsme dosáhli adekvátní rovnováhy mezi požadovanou analgezií a přidruženými nežádoucími účinky.

Diskuse

Buprenorfin je syntetický opioid odvozený od tebainu, v klinické praxi se používá téměř 40 let jako analgetikum i pro léčbu závislosti na opioidech. Jeho jedinečné farmakologické vlastnosti umožňují silnou analgezii při nižší intenzitě výskytu nežádoucích účinků běžných u jiných „klasických“ opioidů. Z tohoto důvodu se buprenorfin zařazuje mezi tzv. atypické opioidy. Jeho účinek není dán pouze jeho aktivitou na receptoru µ, ale působí též na ostatních opioidních receptorech – κ, δ a ORL₁ (opioid receptor‑like 1). Na receptoru µ se chová jako parciální agonista, na receptorech κ a δ jako antagonista a na receptoru ORL₁ jako agonista. Z toho vyplývají jeho unikátní vlastnosti: parciální agonismus na receptoru µ zajistí silnou analgezii se stropovým efektem na dechovou depresi, euforii i další nežádoucí účinky opioidů. Antagonismus na opioidních receptorech κ a δ snižuje výskyt některých obvyklých nežádoucích účinků opioidů, jako jsou zácpa, dechová deprese, úzkost a vznik závislosti. Agonismus na opioidním receptoru ORL₁ přispívá ke spinální analgezii a dále omezuje potenciál pro vznik závislosti na opioidech. Buprenorfin neobsazuje všechny receptory µ, proto je v analgetických dávkách dostatek volných receptorů pro použití jiných opioidů např. při řešení průlomové bolesti. Vazba na receptory je pomalá, proto účinky buprenorfinu nastupují pomalu a dlouho přetrvávají. Buprenorfin je lipofilní, z tohoto důvodu má dobrou biologickou dostupnost, metabolizuje se v játrech prostřednictvím CYP3A4. Jeho metabolit norbuprenorfin má vysokou afinitu k receptoru µ, ale minimální analgetickou aktivitu, eliminuje se převážně žlučí, v menší míře i močí. Metabolismus buprenorfinu je při snížené renální clearance ovlivněn minimálně, je tedy bezpečný i pro pacienty s renální insuficiencí. Vyznačuje se dobrou tolerancí u seniorů a při jeho použití nedochází k výraznému útlumu kognitivních funkcí oproti jiným opioidům. Jeho maximální dávka je 140 µg/h. Z tohoto pohledu se tedy jedná o velice účinné a přitom bezpečné opioidní analgetikum, podle Metodických pokynů pro farmakoterapii chronické bolesti je vhodným opioidem první volby pro léčbu bolesti u seniorů [1,3,4].

Léčba bolesti ve stáří má řadu specifik odlišných od léčby bolesti u mladší populace. V první řadě je zde relativně nižší objem tělesné vody, a tím pádem menší distribuční objem, proto bude koncentrace hydrofilních substancí (např. morfin) v séru vyšší. Současně se zvyšuje podíl tuku v organismu, tím se zvětšuje distribuční objem pro lipofilní substance, proto může být biologická dostupnost lipofilních substancí s dlouhým poločasem větší. S věkem přichází též zhoršení renálních a jaterních funkcí, což může vést k akumulaci léku nebo jeho metabolitů. Ve stáří častá malnutrice, sarkopenie apod. jsou nezřídka spojeny s nižší plazmatickou koncentrací albuminu, čímž se zvyšuje podíl volné frakce opioidů navázaných na proteiny. Nesmíme zapomenout na polypragmazii a z ní vyplývající možnosti interakcí a odchylek ve farmakokinetice. Zhoršení sluchu, vizu a kognitivních funkcí spolu s poruchami spánku a depresí je též nutné brát v úvahu. Ideální analgetikum pro tyto pacienty neexistuje, stejně tak lze říct, že je zde vhodné jakékoliv opioidní analgetikum, záleží pouze na individuální dávce s ohledem na funkci eliminačních orgánů a další medikaci [5–7].

Analgetická léčba opioidy ve stáří má však celou řadu úskalí. Výskyt nežádoucích účinků opioidů bývá 2–3krát častější než u mladých pacientů [5]. Kromě běžných nežádoucích účinků, jako jsou nevolnost, zácpa, útlum dechového centra atd., je to zejména riziko útlumu vědomí, riziko pádů a riziko rozvoje deliria. Riziko pádů může zhoršovat ospalost nebo ortostatická hypotenze. S nejvyšším rizikem vzniku delirantních stavů se potýká petidin a tramadol, ostatní opioidy mají riziko nižší [8,9]. Při výběru analgetika nelze opomenout ani možnost interakcí mezi různými léky při metabolismu prostřednictvím CYP (zejména CYP2D6 a CYP3A4) se zásahem do farmakokinetiky. Doporučuje se tedy při léčbě opioidy volit takové, které mají méně farmakokinetických interakcí, nemají aktivní metabolity a je nutné léčbu vždy zahajovat jejich nejnižšími dávkami a podle potřeby je zvyšovat pouze velmi pomalu [10]. Použití transdermálního buprenorfinu k léčbě bolesti u geriatrické populace bylo v zahraničních studiích popsáno jako účinná a bezpečná volba, při níž nedochází k ovlivnění kognitivních funkcí, k respirační depresi nebo změně chování pacientů [7,11,12].

Buprenorfin v porovnání s jinými µ agonisty vykazuje nejvyšší vazebnou afinitu k receptoru. Navíc svým účinkem na opioidním µ receptoru omezuje fosforylaci receptoru a snižuje tím tvorbu arrestinu β, který je odpovědný za nežádoucí účinky µ agonistů. Buprenorfin může mít větší vliv na spinální opioidní receptory než na receptory v mozku, což minimalizuje klasické opioidní nežádoucí účinky, jako je euforie, vznik závislosti nebo respirační deprese [13]. Buprenorfin neobsazuje všechny µ receptory, je tedy volný dostatek receptorů a lék je možné kombinovat s dalšími opioidy jako tzv. záchrannou medikaci při náhlém zhoršení úrovně bolesti nenádorové, případně při průlomové bolesti. Vhodné je volit čisté µ agonisty (morfin, fentanyl) nebo atypické opioidy (tramadol či tapentadol), vždy ve formě s rychlým nástupem účinku [2,14,15].

Transdermální nízkodávkový buprenorfin 5 μg/h, 10 μg/h a 20 µg/h se sedmidenní výměnou je k dispozici ve světě již řadu let a využívá se k léčbě středně silné chronické bolesti při osteoartróze, bolestech zad a jiných perzistentních bolestivých syndromů, přičemž byla prokázána jeho dobrá účinnost a tolerance, a to i u geriatrických pacientů [16].

U nás též již v roce 2008 popsala kolegyně Vondráčková úspěšnou léčbu nízkými dávkami transdermálního buprenorfinu (1/4 náplasti 35 µg/h, tzn. 8,75 µg/h) u geriatrické pacientky s chronickou bolestí pohybového aparátu [17]. Zahájení léčby buprenorfinem v dávce 8,75 µg/h nebo 17,5 µg/h oproti 35 µg/h upřednostňují také polští autoři [18]. Účinnost a tolerance transdermálního buprenorfinu jsou nezávislé na věku a není nutné provádět úpravy dávkování vzhledem k věku [19] ani vzhledem k renálním funkcím [1,3]. Nevýhodou všech transdermálních systémů je možnost nežádoucí kožní reakce v místě aplikace, zejména pak v horkém počasí.

Oba pacienti popisovaní v kazuistikách nebyli tzv. opioid‑naivní, v obou případech byla jako předchozí analgetická terapie použita kombinace tramadolu s paracetamolem a v obou případech nebyla dostačující. U první pacientky jsme titrovali dávku zdola nahoru, u druhého pacienta shora dolů. U obou jsme se nakonec dostali na dávku 10 µg/h. Podle zkušeností z naší ambulance je vhodnější začínat nižší dávkou a postupně ji zvyšovat až do dosažení analgetického účinku zejména u pacientů opioid‑naivních, avšak u nemocných s předchozími vyššími dávkami opioidních analgetik (včetně tramadolu) někdy nasazujeme střední dávky (ihned od začátku 10 μg/h nebo 20 µg/h). Nicméně při výskytu nežádoucích účinků je možné zmenšením náplasti snížit dávku a počkat na ústup nežádoucích účinků. Budeme jen s netrpělivostí očekávat, kdy bude na našem trhu k dispozici rovněž dávka 10 µg/h.

Závěr

Buprenorfin jako částečný agonista s vysokou afinitou k µ receptorům, antagonista s vysokou afinitou ke κ a δ receptorům a agonista s nízkou afinitou k ORL₁ receptoru má unikátní farmakologické vlastnosti, dokáže zajistit silnou analgezii při lepší bezpečnosti a snášenlivosti. Tyto vlastnosti mohou přispět k šetrnějším možnostem léčby chronické bolesti u seniorů. Metabolické a eliminační cesty buprenorfinu umožňují jeho použití i u pacientů s další souběžnou farmakoterapií, u starších pacientů a u pacientů s poruchami funkce jater nebo ledvin [4,13].

Podle aktuálních Metodických pokynů pro farmakoterapii chronické bolesti je buprenorfin lékem první volby pro seniory [1]. Mezi nesporné výhody nízkodávkového buprenorfinu patří možnost titrovat od minimálních dávek. Pacienti si pochvalují též možnost sedmidenního intervalu aplikace. Uvedené kazuistiky dokreslují úspěšné použití transdermálního nízkodávkového buprenorfinu u seniorů s bolestmi pohybového aparátu.

Literatura

[1]   Kozák J, Lejčko J, Fricová J, et al. Metodické pokyny pro farmakoterapii chronické bolesti. Bolest 2022; 25(Suppl 1): 7–44.
[2]   Vranová V. Buprenorfin – výjimečný opioid pro léčbu chronické bolesti. Farmakoter Revue 2023; 8: 14.
[3]   Kozák J, Lejčko J, Vrba I. Opioidy. Praha: Maxdorf, 2021.
[4]   Vranová V. Nová transdermální forma nízkodávkovaného buprenorfinu. Bolest 2023; 26: 61–64.
[5]   Rokyta R, Fricová J, Kozák J, et al. Léčba bolesti ve stáří. Praha: Mladá fronta, 2015.
[6]   Luchting B, Azad SC. Pain therapy for the elderly patient: is opioid‑free an option? Curr Opin Anesthesiol 2019; 32: 8691.
[7]   Schwan J, Sclafani J, Tawfik VL. Chronic pain management in the elderly. Anesthesiol Clin 2019; 37: 547–560.
[8]   Davis MP. Twelve reasons for considering buprenorphine as a frontline analgesic in the management of pain. J Support Oncol 2012; 10: 209–219.
[9]   Swart LM, van der Zanden V, Spies PE, et al. The comparative risk of delirium with different opioids: a systematic review. Drugs Aging 2017; 34: 437–443.
[10] Virnes R‑E, Tiihonen M, Karttunen N, et al. Opioids and falls risk in older adults: a narrative review. Drugs Aging 2022; 39: 199–207.
[11] Vadivelu N, Hines RL. Management of chronic pain in the elderly: focus on transdermal buprenorphine. Clin Interv Aging 2008; 3: 421–430.
[12] Gianni W, Madaio AR, Ceci M, et al. Transdermal buprenorphine for treatment of chronic noncancer pain in the oldest old. J Pain Symptom Manage 2011; 41: 707–714.
[13] Gudin J, Fudin J. A narrative pharmacological review of buprenorphine: a unique opioid for the treatment of chronic pain. Pain Ther 2020; 9: 41–54.
[14] Gregorová J, Holečková P. Úskalí farmakoterapie opioidy v klinické praxi. Prakt Lékáren 2016; 12: 47–49.
[15] Davis MP, Pasternak G, Behm B. Treating chronic pain: an overview of clinical studies centered on the buprenorphine option. Drugs 2018; 78: 1211–1228.
[16] Plosker GL. Buprenorphine 5, 10 and 20 µg/h transdermal patch. Drugs 2011; 71: 2491–2509.
[17] Vondráčková D. Léčení nenádorové bolesti geriatrických pacientů opioi­dy. Čes Ger Rev 2008; 6: 103–108.
[18] Widenka M, Leppert W. Assessment of analgesic effect of different initial doses of transdermal buprenorphine in the treatment of chronic pain in the elderly diagnosed with osteoarthritis. J Physiol Pharmacol 2020; 71: 739–741.
[19] Karlsson J, Söderström A, Augustini BG, Berggren AC. Is buprenorphine transdermal patch equally safe and effective in younger and elderly patients with osteoarthritis‑related pain? Results of an age‑group controlled study. Curr Med Res Opin 2014; 30: 575–587.