Perorální kladribin v léčbě roztroušené sklerózy – nová data z kongresu ECTRIMS 2021
Souhrn:
Dufek M. Perorální kladribin v léčbě roztroušené sklerózy – nová data z kongresu ECTRIMS 2021. Remedia 2021; 31: 544–549.
Základem léčby roztroušené sklerózy jsou tzv. chorobu modifikující léky (disease‑modifying drugs, DMDs), mezi něž patří také perorální kladribin, zástupce selektivní imunorekonstituční terapie. Tento přehledový článek shrnuje aktuální výsledky týkající se podávání kladribinu, které byly prezentovány na kongresu ECTRIMS 2021. Poznatky jsou rozděleny do tří oddílů. První oddíl se zaměřuje na nová data o účinnosti podávání kladribinu – k dispozici jsou informace týkající se ovlivnění atrofie mozkové hmoty, dlouhodobá data o oddálení progrese invalidity ze studie CLASSIC‑MS a studie zamě?en? na?subjektivn? vn?m?n? l??by pacientem?? CLARIFY?MS a?CLEVER. Druh? odd?l prezentuje zku?enosti z?re?ln? praxe. Obsahuje srovn?n? nov? nasazen?ch DMDs, a?to kladribinu a?fingolimodu, d?le zku?enosti s?l??bou peror?ln?m kladribinem po?p?edchoz?m pod?v?n? natalizumabu a?nařené na subjektivní vnímání léčby pacientem – CLARIFY‑MS a CLEVER. Druhý oddíl prezentuje zkušenosti z reálné praxe. Obsahuje srovnání nově nasazených DMDs, a to kladribinu a fingolimodu, dále zkušenosti s léčbou perorálním kladribinem po předchozím podávání natalizumabu a na závěr praktické zkušenosti z finského a švédského registru. Poslední oddíl patří aktuálnímu tématu očkování, resp. schopnosti sérokonverze, proti onemocnění COVID‑19 u pacientů léčených DMDs.
Summary:
Dufek M. Oral cladribine in the treatment of multiple sclerosis – new data from the 2021 ECTRIMS congress. Remedia 2021; 31: 544–549.
The treatment of multiple sclerosis is based on administering disease‑modifying drugs (DMDs), including cladribine tablets, a representative of selective immune reconstitution therapy. This article summarizes recent findings regarding the administration of cladribine tablets presented during the ECTRIMS congress in 2021. These findings are divided into three sections. The first section focuses on new data on the efficacy of cladribine tablets – available data inform us about decreasing brain atrophy, providing us with information regarding the delay in long‑term disability progression from the CLASSIC‑MS study and two other studies, CLARIFY‑MS and CLEVER, on the subjective perception of the treatment. The second section presents real‑world evidence. Comparison of newly initiated DMD treatment with cladribine tablets and fingolimod and experiences with cladribine tablets after administration of natalizumab is included. Finally, practical experiences from Finnish a Swedish registries are documented. The last section is dedicated to vaccination against COVID‑19 in patients treated with DMDs, specifically seroconversion ability in these patients.
Key words: cladribine tablets, multiple sclerosis, selective immune‑reconstitution therapy.
Nová data o účinnosti
Kongres ECTRIMS (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) 2021 přinesl řadu nových poznatků týkajících se účinnosti perorálního kladribinu, které hodnotily mozkovou atrofii u pacientů s roztroušenou sklerózou (RS), aktivitu u pacientů převedených z předchozí léčby natalizumabem, ale také dlouhodobou účinnost nebo zlepšení kvality života [1−4].
Mozková atrofie je vnímána jako
možný nástroj měření aktivity RS nesouvisející s relapsy.
Efekt kladribinu na mozkovou atrofii pozorovali na souboru
pacientů s RS autoři z Hamburku. Sbírali výsledky
klinických i magnetorezonančních (MR) vyšetření
prováděných v pravidelných intervalech po šesti
měsících od 60 pacientů. Jejich průměrný věk byl 40 let,
trvání onemocnění 6,9 roku s převažujícím
zastoupením žen k mužům v poměru 2 : 1. Zhruba
polovina nemocných měla za sebou měření po uplynutí
18 měsíců od podání perorálního kladribinu. Vstupní
měření prokázalo vyšší úbytek v objemu mozkového
parenchymu oproti srovnávací hodnotě z normativní databáze
o 9,4 %, přičemž po 18 měsících na konci
sledovacího období došlo k redukci rozdílu
na hodnotu −7,4 %, to značí zlepšení zhruba o 20 %.
Kladribin ukázal nejvýraznější protektivní efekt na objem
šedé hmoty (o 46 %) a hipokampu (o 51 %), ale
redukce atrofie byla pozorována ve všech sledovaných
parametrech (viz tab. 1) [1].
Studie CLASSIC MS se zaměřila
na dlouhodobou účinnost (medián sledování 10,9 roku)
u pacientů dříve zařazených ve studiích fáze III,
konkrétně CLARITY a její extenze a ORACLE MS.
Ze 435 pacientů jich 394 (90,6 %) bylo léčeno kladribinem,
u zbylých 41 pacientů (9,4 %) nebyla léčba kladribinem
nikdy zahájena. Z tohoto souboru bylo 160 pacientů léčeno
schváleným dávkováním 3,5 mg/kg během dvou let. Primárním
cílovým ukazatelem studie bylo zachování mobility pacientů
(udržení hodnoty na Expanded Disability Status Scale
[EDSS] < 7). U 90 % pacientů léčených
perorálním kladribinem byla mobilita zachována, zatímco
u srovnávaného ramene se jednalo pouze o 77,8 %, což
odpovídá snížení pravděpodobnosti dosažení hodnoty EDSS 7
o 61 % při podávání kladribinu (poměr šancí [OR] 0,39).
Podávání kladribinu zároveň snižuje potřebu použití pomůcek
k chůzi (EDSS < 6). Ty nepotřebovalo 81,2 %
pacientů oproti 75,6 % pacientů bez předchozí léčby
kladribinem. Primární i sekundární cílové ukazatele
zobrazuje graf 1A, B. Významným ukazatelem, který potvrzuje
dlouhodobou účinnost, je skutečnost, že u 56 % pacientů,
jimž byl podán ve studiích kladribin, nebyl po celou
dobu sledování podán již žádný jiný chorobu modifikující
lék (disease modifying drug, DMD) [2].
Aby byla terapie úspěšná v praxi, musíme brát ohled na subjektivní vnímání léčby pacientem. Na kongresu ECTRIMS byly publikovány dvě studie se zaměřením na pacienta – CLARIFY MS a CLEVER. Interim analýza poregistrační studie CLARIFY MS přinesla roční sledování kvality života dotazníkem MSQoL 54 (Multiple Sclerosis Quality of Life 54) zaměřeným na fyzické a duševní zdraví a dotazníkem spokojenosti s léčbou TSQM (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication). Celkem bylo zařazeno 482 dospělých pacientů s vysoce aktivní RS. Výsledky ukazují, že pacienti po 12 měsících dosáhli významného zlepšení v duševním, ale i fyzickém zdraví. Dalším závěrem autorů podporujícím bezpečnost léčby je nepřítomnost nových bezpečnostních signálů [3]. Studie CLEVER od německých autorů je zaměřena na spokojenost s léčbou v prvním půlroce hodnocenou celkem třemi vizitami (vstupní, ve 4. a 24. týdnu). Spokojenost s léčbou se jeví jako vysoká s celkovým skóre 76 při použití dotazníku TSQM, v souladu s výsledky předběžné analýzy studie CLARIFY MS se skóre 72. V obou studiích pacienti nejvíce ocenili nízký výskyt nežádoucích účinků (skóre > 90) a pohodlné užívání (skóre > 85) [3,4].
Kladribin v reálné praxi a jeho postavení v léčbě RS
S příchodem nových léků a rozšířením možností jejich kombinací stoupá význam publikací zaměřených na zkušenosti z reálné praxe (real world evidence, RWE). S časovým odstupem od registrace a zavedení perorálního kladribinu do běžné klinické praxe přibývají výsledky, které potvrzují účinnost prokázanou v klinických hodnoceních. Na kongresu ECTRIMS zaznělo několik zajímavých sdělení zaměřených na postavení kladribinu v léčbě RS a RWE.
První sdělení popisuje interim
analýzu studie CLARION. Ta je zaměřena na pacienty s RS
nově indikované k léčbě přípravky s obsahem účinné
látky fingolimod nebo kladribin a sleduje podávání DMDs jim
předcházející nebo na ně navazující. Obsahuje soubor dat
ze sedmi registrů – států severní Evropy (Norsko,
Švédsko, Finsko, Dánsko), Švýcarska, registru MSBase a MSDS3D
(Multiple Sclerosis Management System 3D). Prezentovány byly
výsledky od 1 081 pacientů, z toho 606 léčených
perorálním kladribinem a 475 fingolimodem. Zatímco ve studii
byla podána léčba kladribinem a fingolimodem 37 %, resp.
27 % naivních pacientů (tzn. bez předchozí léčby), v České
republice stejnou možnost u kladribinu zatím nemáme a toto
použití je znemožněno přísnějšími úhradovými kritérii,
přestože za hranicemi se jedná o běžnou praxi. Rozdíly
mezi skupinami léčenými kladribinem a fingolimodem
s předchozím podáváním DMD jsou zanedbatelné a nejvíce
pacientů je převedeno z první linie léčby (glatiramer
acetát, interferony beta), případně z léčby
dimetylfumarátem. Odlišnosti jsou však v potřebě následné
léčby jiným DMD (viz tab. 2). Ta byla zaznamenána pouze
u 2,5 % pacientů po kladribinu, ale u 20,2 %
po fingolimodu. V obou skupinách se asi v polovině
případů jednalo o anti CD20 terapie, dále o natalizumab
(u 47 % pacientů po kladribinu, u 12 %
po fingolimodu). Za pozornost stojí 19 % pacientů
převedených z fingolimodu na kladribin, zatímco
z kladribinu na fingolimod nebyl převeden žádný
pacient. Slabinou této analýzy je kratší doba sledování
po kladribinu (0,9 roku) oproti fingolimodu (1,4 roku), přínosem
tedy budou plánované výsledky studie s delší dobou
sledování [5].
Sekvencí léčby DMDs se rovněž zabývala studie CLADRINA. Do ní byli zařazeni pacienti s aktivní relabující remitující nebo sekundárně progresivní RS, kteří byli předléčeni natalizumabem. Studie zahrnuje celkem 40 pacientů a má celou řadu cílů laboratorních (buňky s CD3, CD19, CD11c povrchovým antigenem, neurofilamenta), ale také klinických (roční počet relapsů [ARR], EDSS a bezpečnostní data) a magnetorezonančních. Publikovaná interim analýza zahrnuje MR, relapsy a vývoj EDSS u 20 pacientů, z nichž 18 absolvovalo prvních šest měsíců od změny terapie na perorální kladribin. Autoři posteru popisují, že u nemocných nebyla zaznamenána žádná významná aktivita onemocnění nebo projev nežádoucích účinků během prvních šesti měsíců. Pouze jeden pacient vyvinul relaps, a to v den podávání kladribinu, pravděpodobně bez příčinné souvislosti s léčbou. Stupeň disability (EDSS) zůstal zachován nebo jeho hodnota klesla u devíti pacientů, zatímco sedm pacientů mělo v šestém měsíci vyšší EDSS [6].
Autoři ze Švédska a Finska
nám poskytli RWE o účinnosti kladribinu ze svých
pacientských souborů [7,8]. Soubor ze Švédska je součástí
studie IMSE (155 pacientů) a deskriptivně popisuje výsledky
EDSS, relapsy, nežádoucí účinky a několik testů
využívaných k hodnocení závažnosti postižení pacientů
s RS: Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS), Symbol Digit
Modalities Test (SDMT), Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS 29)
physical/psychological, European Quality of Life 5 Dimensions
Test (EQ 5D), Visual Analogue Scale (VAS). Výsledky publikované
na kongresu ECTRIMS potvrzují u pěti ze šesti
sledovaných testů trend směrem ke zlepšení, z toho
tělesnou doménu MSIS 29 a MSSS statisticky signifikantně.
EQ 5D a EDSS zůstaly stabilní (graf 2A, B).
Bylo dosaženo také snížení klinické aktivity na zhruba
20 % aktivity před léčbou (z hodnoty 245 na 56 relapsů
na 1 000 pacientů), přerušení léčby pod 5 %
případů a bezpečnost je podle autorů v souladu
s informacemi z klinických studií i RWE [7].
Skupina finských autorů nám nabízí pohled na soubor pacientů léčených kladribinem z finského registru. Sdělení zahrnuje 179 pacientů, průměrného věku 36 let, kteří z poloviny byli léčeni alespoň dvěma DMDs, zatímco druhou polovinu tvořili pacienti doposud bez léčby nebo předléčení jedním DMD − i zde bylo zhruba 30 % nemocných bez předchozí léčby jakýmkoliv DMD. Závěry autorů popisují vysokou adherenci k léčbě s méně než pětiprocentním přerušením a pozorovali pouze málo relapsů po užití plné léčebné dávky. Sledovali také výrazně méně relapsů mezi pacienty naivními, případně po léčbě jedním DMD, oproti pacientům s více předcházejícími DMDs (viz graf 3). Nežádoucí účinky nebyly četné, nejčastěji šlo o bolest hlavy (14 pacientů), nevolnost a herpes simplex virus (7 pacientů) [8].
Léčba DMDs a terapie onemocnění COVID 19
Jednou z možností obrany před
onemocněním COVID 19, které je tady s námi už druhým
rokem, je očkování. K datu 25. listopadu 2021 bylo
v ČR naočkovaných přibližně 59 % obyvatel, přičemž
nejběžnější je mRNA vakcína (Comirnaty), a to
u 82 % očkovaných [9,10]. Pacienti s RS se liší
od zdravé populace zejména určitou mírou postižení
v důsledku aktivity nemoci, ale také léčbou DMDs, která
může do značné míry ovlivnit imunitní systém a schopnost
reakce na patogeny. Odpovědí na podanou vakcínu u takto
oslabeného imunitního systému se zabývala skupina autorů
z londýnské Queen Mary University. Popsali celkem
144 pacientů, jimž byla podána vakcína a změřena
protilátková odpověď. Je zde vidět velmi dobrá odpověď při
léčbě přípravky s obsahem účinné látky dimetylfumarát
(76 %), kladribin (75 %) a natalizumab (69 %), naopak
nedostatečná byla odpověď na očkování u pacientů
s anti CD20 terapií (17 %) nebo s fingolimodem
(0 %). Výsledky hodnocení prezentované formou posteru a recentně
publikované autory Achiron a kol. (Izrael) ukazuje tabulka 3
[11,12]. Tento poster se dále zaměřil na časovou souvislost
mezi léčbou a schopností vytvořit protilátky u pacientů,
jimž je podávána anti CD20 terapie. Neprokázala se
souvislost mezi odstupem od podání DMD a vyvinutím
protilátek, ale potvrdila se korelace mezi délkou léčby
a sníženou schopností tvořit protilátky [11].
Poster od autorů z Izraele se zabývá detailně odpovědí na očkování mRNA vakcínou při současné léčbě perorálním kladribinem. Srovnáváno se 30 zdravými kontrolami zde bylo 32 pacientů léčených kladribinem, 18 interferonem beta 1a a 15 neléčených pacientů s RS. Výsledky se shodují se zkušenostmi z Londýna, to znamená, že schopnost vyvinout protilátky nebyla významně snížena u pacientů léčených kladribinem ani interferonem beta 1a nebo u pacientů s RS bez léčby oproti zdravým kontrolám. Autoři dospěli k tomu, že po podání očkovací látky již po 12 týdnech od podání DMD nedošlo k ovlivnění schopnosti imunitního systému vytvořit si protilátky proti spike proteinu viru i proti vazebnému místu pro spike protein (receptor binding domaine, RBD). Důležitým závěrem je, že k vytvoření odpovědi proti spike proteinu/RBD dochází bez ohledu na počet lymfocytů v době podání [13].
Závěr
Letošní kongres ECTRIMS přinesl nová data o účinnosti a bezpečnosti perorálního kladribinu v léčbě RS. Cenné jsou především údaje z reálné klinické praxe, které potvrzují účinnost doloženou registračními studiemi, a zkušenosti s očkováním proti COVID 19. Všechna data potvrzují pozici perorálního kladribinu jako vysoce účinného DMD s příznivým bezpečnostním profilem a s možností účinné aplikace vakcín.
Seznam použité literatury
- [1] Raji A, Winkler G. Effect of Cladribine tablets in highly active MS monitored by global and regional brain atrophy status. ECTRIMS 2021: P709.
- [2] Giovannoni G, Leist T, Aydemir A, et al. CLASSIC‑MS: Long‑term Efficacy for Patients Receiving Cladribine Tablets in CLARITY/CLARITY Extension: Primary Results from 9–15 Years of Follow‑up in the CLASSIC‑MS Study. ECTRIMS 2021: P795.
- [3] Solan A, Montalban X, Lechner‑Scott J, et al. Improvements in QoL at 1 Year in Patients Treated With Cladribine Tablets for Highly Active Relapsing MS: An Interim Analysis of CLARIFY‑MS. ECTRIMS 2021: P238.
- [4] Ziemssen T, Cepek L, Reifschneider G, et al. Evaluation of therapy satisfaction with cladribine tablets in RMS patients – Final results of the non‑interventional study CLEVER. ECTRIMS 2021: P859.
- [5] Butzkueven H, Hillert J, Sõnajalg J, et al. Disease‑Modifying Treatment Patterns of Patients With Multiple Sclerosis and Newly Treated With Cladribine Tablets or Fingolimod: An Interim Analysis of the CLARION Study. ECTRIMS 2021: P742.
- [6] Sguigna P, Okai A, Kaplan J, et al. Cladribine Tablets After Treatment With Natalizumab (CLADRINA) Trial – Interim Analyses. ECTRIMS 2021: P987.
- [7] Rosengren V, Ekström E, Forsberg L, et al. Clinical Effectiveness and Safety of Cladribine Tablets for Patients Treated at least 12 Months in the Swedish post market surveillance study “Immunomodulation and Multiple Sclerosis Epidemiology 10” (IMSE). ECTRIMS 2021: P743.
- [8] Rauma I, Viitala M, Atula S, et al. 2‑year follow‑up of Finnish multiple sclerosis patients treated with cladribine tablets. ECTRIMS 2021: P691.
- [9] Sušický M, Staněk J. COVID‑19 očkování [online]. Praha: ČVUT, Fakulta informačních technologií, 2021 [cit. 2021‑11‑25]. ISSN 2787‑9925.
- [10] Komenda M, Panoška P, Bulhart V, et al. COVID‑19: Přehled aktuální situace v ČR. Onemocnění aktuálně [online]. Praha: Ministerstvo zdravotnictví ČR, 2020 [cit. 25‑11‑2021].
- [11] Vickaryous N, Asardag AN, Chance R, et al. Seroconversion following vaccination against SARS‑CoV‑2 in people with MS: impact of disease modifying therapy. ECTRIMS 2021: 950.
- [12] Achiron A, Mandel M, Dreyer‑Alster S, et al. Humoral immune response to COVID‑19 mRNA vaccine in patients with multiple sclerosis treated with high‑efficacy disease‑modifying therapies. Ther Adv Neurol Disord 2021; 14: 17562864211012835.
- [13] Brill L, Rechtman A, Zveik O, et al. Effect of cladribine on COVID‑19 serology responses following 2 doses of the BNT162b2 mRNA vaccine in patients with multiple sclerosis. ECTRIMS 2021: 780.