Přeskočit na obsah

Perzistence na léčbě roztroušené sklerózy

Souhrn:
Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS) je chronické zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému, které je charakterizováno demyelinizací, axonální degenerací a gliózou. Léčba přípravky, které modifikují zánětlivý proces při RS (disease modifying drugs, DMD), snižuje frekvenci a závažnost relapsů a zpomaluje progresi neurologického postižení. Mezi léky první volby, které mají protizánětlivé vlastnosti, řadíme injekční terapii interferonem β‑1a, β‑1b a glatiramer acetátem. Aby bylo dosaženo optimální účinnosti, musí být terapie dlouhodobá. V kanadské studii byla sledována perzistence na léčbě u všech injekčně podávaných DMD léků v souboru 1 471 pacientů s relabující‑remitující RS po dobu osmnácti let. Pacienti s větší disabilitou při zahájení terapie, ti, kteří začali s léčbou před třicátým rokem života, a ti, kdo zahájili léčbu mezi lety 2006 a 2011, častěji ukončovali terapii injekčními přípravky první linie. Medián doby do ukončení léčby prvním injekčním přípravkem trval 8,6 roku. Medián setrvání v léčbě injekčními přípravky první linie činil 11,1 roku. Z celkem 610 sledovaných pacientů, kteří ukončili terapii injekčními přípravky první linie, jich 331 (54 %) přešlo na perorální léčbu, nebo se vrátilo po 90 dnech k injekční terapii. Perzistence na léčbě injekčními přípravky první generace byla v této populační studii vysoká. Většina nemocných, kteří injekční léčbu první linie ukončili, bez terapie nezůstala. Bylo potvrzeno, že i dlouhodobá injekční léčba je bezpečná, velmi dobře tolerovaná a většinou není spojena se závažnými nežádoucími účinky. Hlavním důvodem pro ukončení léčby byly komplikace spojené s injekční aplikací. Včasné zahájení léčby, dlouhodobá aplikace a optimalizace terapie vede nejen ke snížení zánětlivého procesu, ale také zabraňuje následnému rozvoji neurodegenerativního procesu a trvalé invalidity nemocných.

Key words: Canadian trial – disease‑modifying therapies – glatiramer acetate – injection treatment – interferon beta – persistence on treatment – multiple sclerosis

Summary:
Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disorder of the central nervous system characterized by demyelination, axonal degeneration, and gliosis. The disease‑modifying therapies (DMTs) reduce the frequency of relapses and delay the accumulation of neurological disability in MS. The first‑line therapies such as interferon β‑1a, β‑1b and glatiramer acetate are primarily directed against inflammation. Long‑term persistence with injectable treatment is important to optimize treatment benefit. In the Canadian study, which included 1 471 patients with relapsing‑remitting MS, the persistence with all injectable DMTs drugs for 18 years was examined. Participants with greater disability at treatment initiation, those who started treatment before age 30, and those who started between 2006 and 2011 were more likely to discontinue use of all injectable DMTs. Median time‑to‑discontinuation of the initial DMT was 8.6 years, median time‑to‑discontinuation of general injection therapy took 11.1 years. Of 610 participants who discontinued injectable DMT, 331 (54%) started an oral DMT, or a second‑line DMT, or resumed injectable DMT after 90 days. Persistence with injectable DMTs was high in this long‑term population‑based study. Most participants who discontinued injectable DMT did not remain untreated. The long‑term safety and tolerability of injectable MS treatments is established and usually is not associated with severe side effects. The main reason for treatment discontinuation was intolerance of injection application. The evidence supporting early treatment initiation, long‑term application and optimization prevents the subsequent development of the neurodegenerative process leading to the permanent disability.

Úvod

V této práci přinášíme základní data z tzv. kanadské studie [26] a následně komentář k této studii.

Cílem osmnáctileté prospektivní studie, jejímiž autory jsou Zhornitsky a kol., bylo sledovat setrvání na léčbě přípravky první linie u pacientů s relabující remitující roztroušenou sklerózou (RR RS). Po zohlednění všech kritérií byla vyhodnocena data 1 471 nemocných, kteří byli léčeni v období od ledna 1996 až do června 2011 v Calgary MS Clinic. Celkem 906 nemocným byl jako první doporučen glatiramer acetát (GA) a 565 nemocných bylo zpočátku léčeno interferonem beta (IFNβ). Sledování bylo možné dokončit u 87 % nemocných. Dvě procenta nemocných se nedostavila ke kontrolám a 11 % pacientů se odstěhovalo.

Medián doby do ukončení jakékoliv injekční terapie byl 11,1 roku, medián do ukončení první injekční terapie pak 8,6 roku. Nejčastější příčinou ukončení léčby byla nesnášenlivost (48 %), volba nemocného (8 %), náklady (3 %), potíže spojené s injekční aplikací (3 %), vysoká koncentrace neutralizačních protilátek (3 %), neobjasněné příčiny (9,1 %) a osobní problémy bez vztahu k medicínským záležitostem (8,1 %). Přerušení léčby v důsledku ztráty účinnosti se u obou skupin nelišila.

Autoři zjistili, že dříve ukončili injekční léčbu pacienti s větší disabilitou, ti, kteří začali s léčbou před třicátým rokem života, a nemocní, kteří zahájili léčbu mezi lety 2006 a 2011. Vliv na délku injekční terapie nemělo pohlaví ani délka trvání RS.

Po ukončení injekční léčby přešlo 54 % (331 z 610) pacientů na perorální terapii první nebo druhé linie, případně se po 90 dnech vrátili k injekční léčbě.

V diskusi autoři rozebírají důvody přerušení injekční terapie, z nichž mnohé zůstávají nejasné. U mladších nemocných s vyšší zánětlivou aktivitou RS mohou vést k dřívější změně léčby častější relapsy. Autoři neshledali dobu trvání jako faktor vedoucí ke změně léčby, proto je také nepravděpodobné, že pacienti, kteří neměli čas zvyknout si na diagnózu RS, ukončí injekční terapii dříve.

Nemocní s vyšší disabilitou setrvávají na injekční léčbě kratší dobu, což je nejspíše způsobeno nižší snášenlivostí a vyšším počtem selhání účinnosti terapie. V praxi vede ke změně léčby také diagnóza sekundárně progresivní RS. Snížená perzistence na léčbě u nemocných s větší disabilitou podporuje předpoklad, že je nutné začít s léčbou co nejčasněji.

K častějšímu ukončení terapie u pacientů, kteří začínali s léčbou mezi lety 2006 a 2011, vedla dostupnost nových terapeutických možností, včetně perorálních přípravků a eskalační léčby.

Z dalších důvodů ukončení injekční terapie autoři jmenují výskyt neutralizačních protilátek u IFNβ, lepší rozlišovací schopnost přístrojů magnetické rezonance, která umožňuje lépe detekovat nová ložiska, což je důvodem ke změně léčby.

Jako hlavní důvod ukončení injekční terapie uvádějí autoři její nesnášenlivost a na druhém místě neúčinnost nebo ztrátu účinnosti injekčních přípravků první linie.

Komentář

Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS) je chronické, zánětlivé, autoimunitní, degenerativní onemocnění centrálního nervového systému (CNS) [1,2]. Patří mezi nejčastější onemocnění, která vedou k chronické invaliditě mladých dospělých osob. Odhaduje se, že postihuje více než 2,5 milionu lidí na světě a jeho incidence a prevalence v posledních letech stále mírně narůstá [3]. Ženy jsou postiženy asi 2,5× častěji než muži a tento nepoměr se v posledních letech dále prohlubuje, pravděpodobně vlivem zevních faktorů [4,5].Obr. 1 Mladá pacientka (22 let) s pokročilým demyelinizačním postižením s typickým obrazem mnohočetných periventrikulárních ložisek (Dawsonovy prsty) (FLAIRb [A], T2 [B]). Jsou patrné i známky atrofie a gracilita kalózního tělesa (FLAIRa [C]).

Roztroušená skleróza je komplexní onemocnění, na jehož patofyziologii se podílí několik procesů. Jedná se o zánětlivé postižení CNS s mnohočetnými zánětlivými infiltráty, o demyelinizaci, o postižení šedé hmoty mozkové s následnou atrofií, astroglió­zou a axonální degenerací [1]. Tyto procesy však nejsou univerzálně zastoupeny u jednotlivých pacientů, proto jsou klinický obraz a prognóza onemocnění rozdílné. Zánětlivé postižení je považováno za klíčové pro aktivitu onemocnění a pro formování akutních lézí. Současné histopatologické studie prokazují, že fokální léze jsou přítomny nejen v bílé hmotě, ale postihují také šedou hmotu mozkovou, ve které lze pomocí novějších zobrazovacích metod prokázat demyelinizaci a atrofii [6–8]. Lokální zánětlivé postižení se klinicky manifestuje atakami neboli relapsy [9]. Nemoc probíhá zpočátku jako relabující remitující RS asi u 85 % nemocných [10]. V této fázi se střídají klinické ataky s různě dlouhým klidovým obdobím, tzv. remisemi. V ložisku zánětu dochází k postižení myelinu a v různé míře také k postižení axonů.Obr. 2 Klinický průběh roztroušené sklerózy; podle [37–39] – Noseworthy, et al., 2000; Weinshenker, et al., 1989; Trapp, et al., 1999. Gd – gadolinium; MR – magnetická rezonance

Neurodegenerace, která může být přítomna již od počátku onemocnění, se podílí na přetrvávající aktivitě nemoci a vede k progresi neurologického deficitu [6,8,11]. Ačkoliv je axonální a neuronální postižení v časném stadiu nemoci pravděpodobně navozeno zánětem, v pozdější fázi onemocnění dochází k neurodegeneraci nezávisle na zánětlivém procesu [12,13]. Postižení šedé hmoty a normálně vyhlížející hmoty bílé vede k progresivnímu snížení objemu mozkové tkáně [8], k rozšíření třetí komory, postranních komor a k rozvoji mozkové či míšní atrofie (obr. 1). Byla prokázána korelace atrofie s tzv. black holes [14], atrofie také odráží stupeň klinického postižení [15] a predikuje pozdější invaliditu [16–19]. Proto během patnácti až dvaceti let přechází RR RS asi u 40 % pacientů do sekundárně chronicko progresivní RS (SP RS) a pozvolna narůstá tíže klinického postižení a invalidity (obr. 2).

Pokud ovlivníme zánětlivý a/nebo difuzní neurodegenerativní proces u RR RS již na počátku nemoci, můžeme zabránit ireverzibilnímu postižení a akumulaci neurologického postižení v pozdějším období.

Léčba roztroušené sklerózy

Pro dlouhodobou léčbu RS je v současné době schválena americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) i Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agency, EMA) imunomodulační terapie (disease modifying drugs, DMD), která modifikuje průběh onemocnění u pacientů s RR RS nebo po prodělaném klinicky izolovaném syndromu (clinically isolated syndrome, CIS). Mezi léky první volby řadíme jednak injekční terapii – IFNβ 1a, IFNβ 1b a GA – a jednak perorální léčbu – teriflunomid. Tato léčba snižuje frekvenci a závažnost atak o 30–40 % ve srovnání s placebem, ovlivňuje progresi onemocnění, zpomaluje rozvoj nových lézí na magnetické rezonanci a oddaluje konverzi do SP RS [1,20]. Pozitivní účinek těchto léčiv je umožněn díky jejich imunomodulačnímu, zejména protizánětlivému účinku. Imunomodulační léčbu je nutné zahájit co nejdříve, již po první klinické atace, ve stadiu CIS. Včasné podání DMD oddaluje rozvoj druhé ataky a přechod onemocnění do klinicky definované RS [21–24].

Zkušenosti v České republice

V současné době máme v České republice dvacetileté klinické zkušenosti s léčbou interferony a GA. Interferony řadíme mezi cytokiny. Mají komplexní imunomodulační, zejména protizánětlivý účinek. Snižují aktivaci a průnik aktivovaných T lymfocytů do CNS, tvorbu prozánětlivých cytokinů, zvyšují naopak produkci protizánětlivých cytokinů, integritu hematoencefalické bariéry (HEB) a ovlivňují také funkci regulačních T lymfocytů [25].

Mnohaletá klinická praxe potvrdila, že léčba interferony je bezpečná a dobře tolerovaná. Terapie může být spojena s leukopenií, s anémií, s trombocytopenií, s postižením jaterních funkcí, štítné žlázy nebo s rozvojem, případně se zhoršením depresivního syndromu. Z tohoto důvodu jsou nemocní sledováni v tříměsíčních intervalech, je monitorován krevní obraz a kontrolována aktivita jaterních enzymů. K závažnějšímu postižení většinou nedochází.

Glatiramer acetát má zcela odlišný mechanismus působení. Jedná se o syntetický kopolymer složený z kyseliny L glutamové, L lysinu, L alaninu a L tyrosinu v nahodilém pořadí. Tyto aminokyseliny jsou v GA zastoupeny ve stejném poměru jako v myelinovém bazickém proteinu. Glatiramer acetát ovlivňuje hlavní histokompatibilní komplex II. třídy, modifikuje funkci T lymfocytů a indukuje tzv. bystander supresi. Dochází ke snížení produkce prozánětlivých a ke zvýšení produkce protizánětlivých cytokinů. Patnáctiletá data ukazují, že i dlouhodobá léčba GA je velmi bezpečná, nedochází k ovlivnění jaterních funkcí, léčba nevede k leukopenii, k thyreopatii, k depresím a nevyskytují se ani flu like reakce [24].

Prospěch z dlouhodobé léčby

Abychom dosáhli optimálního léčebného přínosu, musí být DMD terapie dlouhodobá, trvající řadu let. Tato léčba proto klade značné a dlouhodobé nároky na pacientovu spolupráci. Adherenci k léčbě ovlivňuje řada faktorů. Jedná se zejména o schopnost ošetřujícího lékaře a zdravotní sestry navázat terapeutický vztah k pacientovi, o zaškolení injekční aplikace zkušeným zdravotnickým personálem, o seznámení s možnými nežádoucími účinky léčby či o stanovení léčebného plánu. Spolupráci při léčbě naopak komplikuje např. depresivní syndrom nebo postižení kognitivních funkcí, které bohužel patří mezi časté klinické symptomy RS.

Injekční léčba GA a interferony bývá často spojena s bolestivostí v místě vpichu, s kožními reakcemi, s rozvojem lipoatrofie u léčených GA či s chřipkovými příznaky, tzv. flu like syndromem po aplikaci IFNβ. Intenzita chřipkových příznaků se u většiny nemocných v průběhu léčby nejčastěji do půl roku snižuje, případně vymizí. Zřídka může dojít u nemocných léčených GA k rozvoji histaminové reakce.

Tolerance DMD léčby

K ukončení terapie u pacientů léčených GA či IFNβ dochází nejčastěji právě z důvodu lokálních reakcí, chřipkových příznaků [26–29] či účinku [30–32].

Dosud bylo provedeno mnoho klinických studií, které se zabývaly perzistencí na léčbě GA a IFNβ u pacientů s RR RS. Jejich výsledky jsou velmi variabilní. Byla zjištěna perzistence na léčbě v rozmezí od 43 % po roce léčby [33] do 86 % po třech letech [27]. Tato variabilita může být vysvětlena celou řadou faktorů. Důležitou roli hraje úroveň zdravotní péče, vzdělání, charakteristika populace, je ovlivněna skupinou hodnocených léků i metodologií použitou ve studiích. Na adherenci pacienta k léčbě se významně podílejí již zmíněné nežádoucí účinky terapie, aktivita nemoci vedoucí ke zhoršení klinického postižení, deprese, očekávání pacienta od léčby a v neposlední řadě také podpora, edukace nemocného či následná péče. Nižší adherence byla zjištěna u jedinců se závažnějším postižením v době zahájení léčby [26,28–34]. Příčinou může být snížená tolerance nebo častější selhání léčby. Ve většině studií nebyl zjištěn vliv pohlaví na perzistenci na léčbě [26,30,31,34–36].

Kanadská studie

Význam citované kanadské studie, která byla provedena v MS Clinic v Calgary, spočívá v prospektivním sběru dat u 1 471 pacientů s RR RS a v délce jejího trvání – po dobu 18 let (1996–2011). Jde o největší a nejdéle trvající klinickou studii [26] u pacientů s RR RS na injekční léčbě první linie. Data byla vyhodnocena u 87 % pacientů zařazených do studie, neboť 11 % nemocných se z jižní Alberty odstěhovalo a data od 2 % nemocných nejsou k dispozici. Do studie bylo zařazeno 906 nemocných léčených GA a 565 léčených IFNβ. Medián doby do ukončení jakékoliv injekční terapie byl 11,1 roku, medián do ukončení první injekční terapie pak 8,6 roku.

Nemocní s těžším postižením a mladší třiceti let na počátku léčby ukončili terapii častěji. Nebyly hodnoceny pacientky, které přerušily léčbu z důvodu těhotenství, neboť DMD terapie je v těhotenství kontraindikována. Pohlaví ani délka onemocnění riziko ukončení či změny terapie neovlivnily.

V souladu s dalšími klinickými studiemi bylo dále zjištěno, že nemocní, kteří zahájili léčbu v letech 1996–2000 nebo 2001–2005, byli léčeni injekční terapií déle než pacienti, kteří zahájili terapii v letech 2006–2011 [26,35,36]. Jedním z hlavních důvodů kratší doby do přerušení injekční léčby první linie je skutečnost, že jsou v současné době k dispozici nové léky. Jsou indikované jednak u nemocných, u kterých léčba první volby selhává, a jednak u pacientů s rychle progredující RR RS.

Závěr

Terapie injekčními přípravky GA a IFNβ je indikovaná u RS pacientů již po první klinické atace nebo u nemocných s RR RS. Má zejména protizánětlivý účinek. Abychom dosáhli optimálního terapeutického přínosu, musí být léčba dlouhodobá. I mnohaletá léčba je bezpečná, velmi dobře tolerovaná a většinou není spojena se závažnými nežádoucími účinky. Co nejčasnější zahájení léčby, její dlouhodobá aplikace a optimalizace vede nejen k omezení zánětlivého procesu, ale zabraňuje přechodu onemocnění do sekundární progrese a rozvoji trvalé invalidity nemocných.

Pokud ovlivníme zánětlivý a/nebo difuzní neurodegenerativní proces u pacientů s ­RR RS již na počátku nemoci, můžeme zabránit ireverzibilnímu postižení a akumulaci neurologického postižení v pozdějším období. K závažnějšímu postižení většinou nedochází. Potěšitelné je, že adherence k léčbě injekčními přípravky první linie je podle uvedených studií poměrně vysoká.

Práce byla podpořena výzkumným záměrem MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705).

Seznam použité literatury

  • [1] Hartung HP, Bar‑Or A, Zoukos Y. What do we know about the mechanism of action of disease‑modifying treatments in MS? J Neurol 2004; 251: 12–19.
  • [2] Zoukos Y. Disease‑modifying treatments: mode of action. J. Neurol 2004; 251: V/19–V/24.
  • [3] Atlas Multiple sclerosis resources in the world 2008. Available from: http://www.atlasofms.org.
  • [4] Orton SM, Herrera BM, Yee IM, et al. Canadian Collaborative Study Group. Sex ratio of multiple sclerosis in Canada: a longitudinal study. Lancet Neurol 2006; 5: 932–936.
  • [5] Havrdová E. Roztroušená skleróza. Praha: Triton, 2002.
  • [6] Filippi M, Rocca MA, Barkhof F, et al. Association between pathological and MRI findings in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2012; 11: 349–360.
  • [7] Lucchinetti, CF, Popescu BF, Bunyan RF, et al. Inflammatory cortical demyelination in early multiple sclerosis. N Engl J Med 2011; 365: 2188–2197.
  • [8] Kutzelnigg A, Lassmann H. Pathology of multiple sclerosis and related inflammatory demyelinating diseases. Handb Clin Neurol 2014; 122: 15–58.
  • [9] Brück W. The pathology of multiple sclerosis is the result of focal inflammatory demyelination with axonal damage. J Neurol 2005; 252: v3–v9.
  • [10] Achiron A. Predicting the course of relapsing‑remitting MS using longitudinal disability curves. J Neurol 2004; 251: 65–68.
  • [11] Filippi M, Rocca MA. MRI evidence for multiple sclerosis as a diffuse disease of the central nervous system. J Neurol 2005; 252: S16–S24.
  • [12] Dutta R, Trapp BD. Mechanisms of neuronal dysfunction and degeneration in multiple sclerosis. Prog Neurobiol 2011; 93: 1–12.
  • [13] Lassmann H, van Horssen J. The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis. FEBS Lett 2011; 585: 3715–3723.
  • [14] Paolillo A, Pozzilli C, Gasperini C, et al. Brain atrophy in relapsing‑remitting multiple sclerosis: relationship with ‚black holes’, disease duration and clinical disability. J Neurol Sci 2000; 174: 85–91.
  • [15] Rudick RA, Fisher E, Lee JC, et al. Brain atrophy in relapsing multiple sclerosis: relationship to relapses, EDSS, and treatment with interferon beta‑1a. Mult Scler 2000; 6: 365–372.
  • [16] De Stefano N, Stromillo ML, Giorgio A, et al. Establishing pathological cut‑offs of brain atrophy rates in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87: 93–99.
  • [17] Fisher E, Rudick RA, Simon JH, et al. Eight‑year follow‑up study of brain atrophy in patients with MS. Neurology 2002; 59: 1412–1420.
  • [18] Horakova D, Dwyer MG, Havrdova E, et al. Gray matter atrophy and disability progression in patients with early relapsing‑remitting multiple sclerosis: a 5‑year longitudinal study. J Neurol Sci 2009; 282: 112–119.
  • [19] Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, et al. Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis. Brain 2005; 128: 2705–2712.
  • [20] Goodin DS, Traboulsee A, Knappertz V, et al. 16‑Year Long Term Follow‑up Study Investigators. Relationship between early clinical charac­teristics and long term disability outcomes: 16 year cohort study (follow‑up) of the pivotal interferon β‑1b trial in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83: 282–287.
  • [21] Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta‑1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 898–904.
  • [22] Comi G, Filippi M, Barkhof F, et al. Early Treatment of Multiple Sclerosis Study Group. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet 2001; 357: 1576–1582.
  • [23] Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al.; BENEFIT Study Group. Effect of early versus delayed interferon beta‑1b treatment on disability after a first clinical event suggestive f multiple sclerosis: a 3‑year follow‑up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007; 370: 389–397.
  • [24] Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. PreCISe study group. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double‑blind, place­bo‑controlled trial. Lancet 2009; 374: 1503–1511.
  • [25] Mendes A, Sá MJ. Classical immunomodulatory therapy in multiple sclerosis: how it acts, how it works. Arq Neuropsiquiatr 2011; 69: 536–543.
  • [26] Zhornitsky S, Greenfield J, Koch MW, et al. Long‑Term Persistence with Injectable Therapy in Relapsing‑Remitting Multiple Sclerosis: An 18‑Year Observational Cohort Study. PLoS One DOI:10.1371.
  • [27] O’Rourke KE, Hutchinson M. Stopping beta‑interferon therapy in multiple sclerosis: an analysis of stopping patterns. Mult Scler 2005; 11: 46–50.
  • [28] Jokubaitis VG, Spelman T, Lechner‑Scott J, et al. The Australian Multiple Sclerosis (MS) immunotherapy study: a prospective, multicentre study of drug utilisation using the MSBase platform. PLoS One 2013; 8:e59694.
  • [29] Tremlett HL, Oger J. Interrupted therapy: stopping and switching of the beta‑interferons prescribed for MS. Neurology 2003; 61: 551–554.
  • [30] Río J, Porcel J, Téllez N, et al. Factors related with treatment adherence to interferon beta and glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis. Mult Scler 2005; 11: 306–309.
  • [31] Portaccio E, Zipoli V, Siracusa G, et al. Long‑term adherence to interferon beta therapy in relapsing‑remitting multiple sclerosis. Eur Neurol 2008; 59: 131–135.
  • [32] Mesaroš S, Stojsavljević N, Dujmović‑Bašuroski I,
  • [33] Kleinman NL, Beren IA, Rajagopalan K, et al. Medication adherence with disease modifying treatments for multiple sclerosis among US employees. J Med Econ 2010; 13: 633–640.
  • [34] Evans C, Tam J, Kingwell E, Oger J; University of British Columbia MS Clinic Neurologists, Tremlett H.
  • [35] Reynolds MW, Stephen R, Seaman C, Rajagopalan K. Persistence and adherence to disease modifying drugs among patients with multiple sclerosis. Curr Med Res Opin 2010; 26: 663–674.
  • [36] Halpern R, Wolbeck R, Blauer‑Peterson C, et al. Adherence to Glatiramer Acetate 40 mg Versus Oral Disease‑Modifying Therapies for Multiple Sclerosis. Poster EAN 2016.
  • [37] Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, et al. Multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 938–952.
  • [38] Weinshenker BG, Bass B, Rice GP, at al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. I. Clinical course and disability. Brain 1989; 112: 133–146
  • [39] Trapp BD, Ransohoff R, Rudick R. Axonal pathology in multiple sclerosis: relationship to neurologic disability. Curr Opin Neurol 1999; 12: 295–302.

Sdílejte článek

Doporučené

Studie HEART-FID

30. 4. 2024

Léčba karboxymaltózou železa (FCM) zmírňuje příznaky a zlepšuje kvalitu života u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory…

Studie NOAH-AFNET 6

30. 4. 2024

Epizody rychlé frekvence síní (atrial high‑rate episodes, AHRE) jsou síňové arytmie detekované implantovanými srdečními zařízeními. Dosud nebylo…