První postřehy ze studie ODYSSEY Outcomes

Desátého března 2018 se účastníci sjezdu Americké kardiologické společnosti (American College of Cardiology, ACC) ve floridském Orlandu dočkali dlouho očekávané prezentace výsledků ODYSSEY Outcomes ‒ studie, která má ukončit odyseu alirokumabu vodami klinického hodnocení a prokázat, že snížení koncentrace LDL cholesterolu (LDL C) tímto inhibitorem PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9) ovlivňuje prognózu pacientů.

Výsledky klinického hodnocení

Pravděpodobně jste se již dozvěděli, že se to podařilo: alirokumab statisticky významně snížil výskyt primárního sledovaného cílového ukazatele o 15 %, a naplnil tak očekávání spojovaná s poklesem koncentrace LDL C dokumentovaným v předcházejících pozorováních s alirokumabem [1]. Za neméně důležité musíme považovat, že alirokumab podpořil data získaná ve studii FOURIER s evolokumabem a rozšířil databázi údajů dokládajících účinnost a bezpečnost inhibice PCSK9 pomocí monoklonálních protilátek proti tomuto proteinu nejen v ovlivňování hypercholesterolemie, ale také ve snižování kardiovaskulárního rizika [2]. Upřímně, selhání alirokumabu v ODYSSEY Outcomes by bylo jen obtížně vysvětlitelné a znamenalo by mnoho otazníků nad konceptem terapeutického ovlivňování PCSK9 a pravděpodobně bychom se museli hodně zamýšlet i nad principem snižování koncentrace LDL C jako hlavní intervence ovlivňující aterotrombotické riziko. S ohledem na to, že závěry ODYSSEY Outcomes jsou zcela v souladu s daty pro evolokumab a s ostatními údaji pro další strategie snižující koncentraci LDL C, se však všemi těmito „kdyby“ nemusíme trápit a můžeme se podívat na vybrané výsledky klinického sledování v širším kontextu. Cílem tohoto zamyšlení není popis pozorovaných vlivů alirokumabu, ale spíše rozbor prvních dojmů a postřehů. Na detailní „standardní“ popisy také přijde řada a dočkáme se jich jistě opakovaně.

Charakteristika souboru a srovnání s jinými studiemi

ODYSSEY Outcomes patří mezi gigantické projekty s téměř 20 000 zařazenými pacienty. Základní charakteristikou představující hlavní vstupní kritérium byla anamnéza akutního koronárního syndromu během 12 měsíců před zařazením do studie. Obdobně jako například hodnocení ­IMPROVE IT s ezetimibem cílilo hodnocení na populaci nemocných s etablovanou ischemickou koronární nemocí, tedy s aterosklerotickým postižením asi nejtěsněji spjatým právě s koncentracemi LDL C [3]. Pacienti zařazení do studie museli mít rovněž neuspokojivou kontrolu alespoň jednoho ze tří lipidových léčebných cílů (koncentrace LDL C, non HDL cholesterolu nebo apolipoproteinu B). Nepřekvapí, že i výskyt dalších rizikových faktorů byl masový ‒ hypertenze u téměř dvou třetin zařazených osob, diabetes u 29 % osob, kuřáků byla čtvrtina. Navíc medián odstupu od kvalifikující koronární příhody byl pouze 2,6 měsíce. Souhrnně můžeme říci, že testováním prošli velmi vysoce rizikoví nemocní s kumulací rizik a s trvajícím „lipidovým“ reziduálním rizikem charakterizovaným koncentracemi aterogenních lipoproteinů pohybujícími se nad hodnotou aktuálně platných léčebných cílů. Medián koncentrace LDL C byl u pacientů při vstupu do studie 2,25 mmol/l, což je mimochodem mírně lepší hodnota, než doložili autoři české části studie EUROASPIRE IV (tito nemocní měli průměrnou koncentraci LDL C kolem 2,4 mmol/l, tedy bližší mediánu vstupní hodnoty LDL C v evolokumabové studii FOURIER) [4]. Za zásadní rozdíl mezi pacienty ve studii EUROASPIRE IV a v ODYSSEY Outcomes však s jistotou můžeme označit použití hypolipidemické farmakoterapie: v druhé jmenované studii bylo 88,6 % pacientů léčeno vysoce intenzivní terapií statinem (atorvastatinem v dávce 40 mg a více denně a rosuvastatinem 20 mg a více denně). Srovnání se studií FOURIER se rozhodně nevyhneme – v ní vysokou intenzitu léčby podstoupilo „pouze“ 69 % účastníků. Odlišností mezi oběma klinickými hodnoceními bylo samozřejmě více. ODYSSEY Outcomes sledovala pacienty s mediánem 33,6 měsíce, zatímco ve studii FOURIER to bylo 26 měsíců. Délka sledování má jistě význam. K ovlivnění aterotrombotických procesů v cévní stěně potřebujeme čas, který většinou není kratší než šest, ale spíše i více než 12 měsíců. Pohled na graf 1A, B zachycující vývoj kumulace výskytu jednotlivých komponent primárního hodnoceného cílového ukazatele dokládá, že nůžky mezi aktivní a placebovou větví se otevírají od šestého měsíce.

Vliv léčby na koncentraci LDL cholesterolu

Zajímavý pohled nabízí srovnání výsledků vlivu léčby na pacienty s LDL hypercholesterolemií. Zvykli jsme si, že při použití inhibitorů PCSK9 klesá koncentrace LDL C o více než polovinu v porovnání se vstupními hodnotami, a nebylo tomu jinak ani v ODYSSEY Outcomes. Nejvyššího účinku se léčení dočkali přibližně ve čtvrtém měsíci terapie, kdy koncentrace LDL C klesla o 62,7 % (absolutně o 1,44 mmol/l). Od té doby však lze sledovat mírné oslabení efektu a na konci hodnoceného období byla koncentrace LDL C průměrně o 54,7 % nižší ve srovnání se vstupními hodnotami. Průměrná hodnota LDL C při léčbě alirokumabem na konci studie tedy byla 1,38 mmol/l. Podobný pokles účinnosti, byť mnohem výraznější, zjistili i investigátoři projektu s bococizumabem s názvem SPIRE 1 a 2 [5]. V případě této humanizované monoklonální protilátky proti PCSK9 za atenuaci efektu zodpovídala imunogenicita a tvorba neutralizačních autoprotilátek. Tento mechanismus se nezdá být pravděpodobnou příčinou (minimálního) snížení účinku alirokumabu ve studii ODYSSEY Outcomes, protože alirokumab je protilátka plně humánní a tvorba neutralizačních autoprotilátek v dosud provedených hodnoceních nepředstavovala problém. Všimněme si dalšího podstatného rozdílu v porovnání se studií FOURIER, kde průměrná koncentrace LDL C na konci sledování byla 0,78 mmol/l. Tento rozdíl nevnímejme jako doklad rozdílné účinnosti obou terapií. Vychází totiž z odlišného uspořádání studie, neboť v ODYSSEY Outcomes byli pacienti při dosažení koncentrace LDL C nižší než 0,39 mmol/l při dvou po sobě jdoucích měřeních převáděni do placebové větve – samozřejmě tak, aby bylo zachováno zaslepení. Tato změna léčby se dotkla celkem 730 (7,7 %) pacientů z aktivně léčeného ramene a lze předpokládat, že právě velmi těsná kontrola LDL C u těchto „hyperrespondérů“ by teoreticky mohla snížit průměr koncentrace LDL C na konci studie v případě, že by tato tzv. down titrace léčby nebyla protokolem vyžadována (graf 2A, B).

Primární složený cílový ukazatel

Nejdůležitější poselství studie ODYSSEY Outcomes samozřejmě představuje demonstrace vlivu léčby na morbiditu a mortalitu sledovaných pacientů. Kromě 15% poklesu rizika primárního cílového ukazatele složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody a nestabilní anginy pectoris vyžadující hospitalizaci snížilo podávání alirokumabu také riziko výskytu jednotlivých komponent primárního sledovaného cílového ukazatele, jak ukazuje tabulka 1.

Velkou pozornost vzbudilo zejména zjištění, že ve větvi s alirokumabem zaznamenali autoři studie ODYSSEY Outcomes významné snížení celkové mortality, ačkoliv mortalita z kardiovaskulárních nebo koronárních příčin nebyla ovlivněna významně. Jistě je předčasné spekulovat a snažit se vysvětlit tento nález v situaci, kdy nemáme k dispozici ani text publikace, a komentujeme tedy údaje z kongresové prezentace. Arbitrárně bychom tento výsledek, který patřil do sady hierarchicky uspořádaných sekundárních cílových ukazatelů, měli vnímat jako numerické snížení počtu úmrtí, jež však nesplnilo požadavek k dosažení významnosti, neboť dva předchozí cíle v rámci předem stanovené posloupnosti hodnocení (úmrtí na ischemickou chorobu srdeční a všechna kardiovaskulární úmrtí) nebyly alirokumabem významně ovlivněny. Na druhé straně, pokles celkové mortality patří tradičně do kategorie obtížně dosažitelného výsledku studie, jakkoliv jde klinicky o nejdůležitější výstup. Počkáme si tedy na publikaci celého textu studie a na další analýzy, zatím berme výsledek snížení celkové úmrtnosti jako slibný.

Extrémně zajímavé bylo hodnocení výskytu sledovaných klinických událostí v podskupinách rozdělených podle vstupní koncentrace LDL C. Tato analýza odhalila, že nemocní (n = 5 629) s hodnotou LDL C více než 2,6 mmol/l při zařazení do studie měli relativní riziko primárního cílového ukazatele nižší o 24 %. Taková závislost účinku na vstupních koncentracích LDL C nebyla ve studii FOURIER s evolokumabem zaznamenána, ale všimli jsme si jí ve výše citované studii SPIRE 1 a 2 s bococizumabem. Na druhé straně nás však tento výsledek nepřekvapí. Pokles rizika aterotrombotických cévních komplikací odpovídá dosažené absolutní redukci hodnoty LDL C ‒ na každý jeden milimol snížení LDL C klesá riziko velké aterotrombotické cévní příhody přibližně o pětinu. Pacienti s vyšší vstupní koncentrací LDL C při stejném relativním poklesu mají větší absolutní redukci koncentrace LDL C, a proto u nich lze i teoreticky očekávat výraznější snížení rizika. Navíc se nemocní do studie ODYSSEY kvalifikovali právě na základě neuspokojivě kontrolované koncentrace aterogenních lipidů, a můžeme tedy říci, že jejich reziduální „lipidové“ riziko bylo i přes intenzivní terapii statinem stále podstatně zvýšeno. K detailnějšímu zamyšlení nad tímto výsledkem bude zapotřebí pohled na vývoj koncentrací sérových lipidů a lipoproteinů v podskupinách, který aktuálně nemáme k dispozici.

Závěr

Co nám dala studie ODYSSEY Outcomes? Mohli bychom odpovědět: mnoho. Odborníkům mnoho dat a zajímavých dalších informací o působení inhibice PCSK9 na průběh aterosklerózy. Současně nám studie poskytla další materiál k diskusi nad tématem optimálních či cílových koncentrací LDL C. Zvolený protokol snažící se o udržení LDL cholesterolemie v optimálním rozmezí definovaném jako koncentrace LDL C 0,65–1,3 mmol/l není obvyklý, ale (jak uváděli autoři v prvních komentářích) možná skutečně lépe reflektuje klinické chování lékaře při dosažení koncentrace LDL C kolem 0,5 mmol/l, s nímž máme limitované zkušenosti. Budeme se těšit na další plánované rozbory výsledků studie, analýzy podskupin, hodnocení vlivu na další vyšetřované parametry a samozřejmě na hledání paralel a rozdílů mezi studií ODYSSEY Outcomes a tím, co jí předcházelo. Možná důležitější než vše citované, co přinesla ODYSSEY Outcomes odborníkům, je to, co může znamenat pro nemocné ‒ další argument pro dostupnost inhibitorů PCSK9 v klinické praxi a zejména zlepšení prognózy, které budeme moci nabídnout pacientům, u nichž se nedaří reziduální „lipidové“ riziko zatím dostupnými terapiemi zvládnout.