Přeskočit na obsah

První postřehy ze studie ODYSSEY Outcomes

Souhrn:
Vrablík M. První postřehy ze studie ODYSSEY Outcomes. Remedia 2018; 28: 176–178.
Studie ODYSSEY Outcomes prokázala účinnost alirokumabu ve snížení koncentrace LDL cholesterolu (LDL‑C) a rovněž v poklesu kardiovaskulárního rizika a celkové mortality. Výsledky zatím nepublikované studie i její budoucí analýzy slibují posun v terapii zaměřené na redukci koncentrace LDL‑C a jsou dalším argumentem pro dostupnost inhibitorů PCSK9 v klinické praxi.

Key words: alirocumab, PCSK9 inhibitors, LDL cholesterol, ODYSSEY Outcomes.

Summary:
Vrablik M. First impressions of the ODYSSEY Outcomes trial. Remedia 2018; 28: 176–178.
ODYSSEY Outcomes trial has proven alirocumab efficiency in lowering LDL cholesterol (LDL‑C) concentrations as well as in reduction of cardiovascular risk and all‑cause mortality. Results of the yet unpublished trial and its future analyses promise an advance in therapy focused on reduction of LDL‑C concentrations and represent another argument for the availability of PCSK9 inhibitors in clinical practice.

Desátého března 2018 se účastníci sjezdu Americké kardiologické společnosti (American College of Cardiology, ACC) ve floridském Orlandu dočkali dlouho očekávané prezentace výsledků ODYSSEY Outcomes ‒ studie, která má ukončit odyseu alirokumabu vodami klinického hodnocení a prokázat, že snížení koncentrace LDL cholesterolu (LDL C) tímto inhibitorem PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9) ovlivňuje prognózu pacientů.

 

Výsledky klinického hodnocení

Pravděpodobně jste se již dozvěděli, že se to podařilo: alirokumab statisticky významně snížil výskyt primárního sledovaného cílového ukazatele o 15 %, a naplnil tak očekávání spojovaná s poklesem koncentrace LDL C dokumentovaným v předcházejících pozorováních s alirokumabem [1]. Za neméně důležité musíme považovat, že alirokumab podpořil data získaná ve studii FOURIER s evolokumabem a rozšířil databázi údajů dokládajících účinnost a bezpečnost inhibice PCSK9 pomocí monoklonálních protilátek proti tomuto proteinu nejen v ovlivňování hypercholesterolemie, ale také ve snižování kardiovaskulárního rizika [2]. Upřímně, selhání alirokumabu v ODYSSEY Outcomes by bylo jen obtížně vysvětlitelné a znamenalo by mnoho otazníků nad konceptem terapeutického ovlivňování PCSK9 a pravděpodobně bychom se museli hodně zamýšlet i nad principem snižování koncentrace LDL C jako hlavní intervence ovlivňující aterotrombotické riziko. S ohledem na to, že závěry ODYSSEY Outcomes jsou zcela v souladu s daty pro evolokumab a s ostatními údaji pro další strategie snižující koncentraci LDL C, se však všemi těmito „kdyby“ nemusíme trápit a můžeme se podívat na vybrané výsledky klinického sledování v širším kontextu. Cílem tohoto zamyšlení není popis pozorovaných vlivů alirokumabu, ale spíše rozbor prvních dojmů a postřehů. Na detailní „standardní“ popisy také přijde řada a dočkáme se jich jistě opakovaně.

 

Charakteristika souboru a srovnání s jinými studiemi

ODYSSEY Outcomes patří mezi gigantické projekty s téměř 20 000 zařazenými pacienty. Základní charakteristikou představující hlavní vstupní kritérium byla anamnéza akutního koronárního syndromu během 12 měsíců před zařazením do studie. Obdobně jako například hodnocení ­IMPROVE IT s ezetimibem cílilo hodnocení na populaci nemocných s etablovanou ischemickou koronární nemocí, tedy s aterosklerotickým postižením asi nejtěsněji spjatým právě s koncentracemi LDL C [3]. Pacienti zařazení do studie museli mít rovněž neuspokojivou kontrolu alespoň jednoho ze tří lipidových léčebných cílů (koncentrace LDL C, non HDL cholesterolu nebo apolipoproteinu B). Nepřekvapí, že i výskyt dalších rizikových faktorů byl masový ‒ hypertenze u téměř dvou třetin zařazených osob, diabetes u 29 % osob, kuřáků byla čtvrtina. Navíc medián odstupu od kvalifikující koronární příhody byl pouze 2,6 měsíce. Souhrnně můžeme říci, že testováním prošli velmi vysoce rizikoví nemocní s kumulací rizik a s trvajícím „lipidovým“ reziduálním rizikem charakterizovaným koncentracemi aterogenních lipoproteinů pohybujícími se nad hodnotou aktuálně platných léčebných cílů. Medián koncentrace LDL C byl u pacientů při vstupu do studie 2,25 mmol/l, což je mimochodem mírně lepší hodnota, než doložili autoři české části studie EUROASPIRE IV (tito nemocní měli průměrnou koncentraci LDL C kolem 2,4 mmol/l, tedy bližší mediánu vstupní hodnoty LDL C v evolokumabové studii FOURIER) [4]. Za zásadní rozdíl mezi pacienty ve studii EUROASPIRE IV a v ODYSSEY Outcomes však s jistotou můžeme označit použití hypolipidemické farmakoterapie: v druhé jmenované studii bylo 88,6 % pacientů léčeno vysoce intenzivní terapií statinem (atorvastatinem v dávce 40 mg a více denně a rosuvastatinem 20 mg a více denně). Srovnání se studií FOURIER se rozhodně nevyhneme – v ní vysg1.jpgokou intenzitu léčby podstoupilo „pouze“ 69 % účastníků. Odlišností mezi oběma klinickými hodnoceními bylo samozřejmě více. ODYSSEY Outcomes sledovala pacienty s mediánem 33,6 měsíce, zatímco ve studii FOURIER to bylo 26 měsíců. Délka sledování jistě význam. K ovlivnění aterotrombotických procesů v cévní stěně potřebujeme čas, který většinou není kratší než šest, ale spíše i více než 12 měsíců. Pohled na graf 1A, B zachycující vývoj kumulace výskytu jednotlivých komponent primárního hodnoceného cílového ukazatele dokládá, že nůžky mezi aktivní a placebovou větví se otevírají od šestého měsíce.

 

Vliv léčby na koncentraci LDL cholesterolu

Zajímavý pohled nabízí srovnání výsledků vlivu léčby na pacienty s LDL hypercholesterolemií. Zvykli jsme si, že při použití inhibitorů PCSK9 klesá koncentrace LDL C o více než polovinu v porovnání se vstupními hodnotami, a nebylo tomu jinak ani v ODYSSEY Outcomes. Nejvyššího účinku se léčení dočkali přibližně ve čtvrtém měsíci terapie, kdy koncentrace LDL C klesla o 62,7 % (absolutně o 1,44 mmol/l). Od té doby však lze sledovat mírné oslabení efektu a na konci hodnoceného období byla koncentrace LDL C průměrně o 54,7 % nižší ve srovnání se vstupními hodnotami. Průměrná hodnota LDL C při léčbě alirokumabem na konci studie tedy byla 1,38 mmol/l. Podobný pokles účinnosti, byť mnohem výraznější, zjistili i investigátoři projektu s bococizumabem s názvem SPIRE 1 a 2 [5]. V případě této humanizované monoklonální protilátky proti PCSK9 za atenuaci efektu zodpovídala imunogenicita a tvorba neutralizačních autoprotilátek. Tento mechanismus se nezdá být pravděpodobnou příčinou (minimálního) snížení účinku alirokumg2.jpgabu ve studii ODYSSEY Outcomes, protože alirokumab je protilátka plně humánní a tvorba neutralizačních autoprotilátek v dosud provedených hodnoceních nepředstavovala problém. Všimněme si dalšího podstatného rozdílu v porovnání se studií FOURIER, kde průměrná koncentrace LDL C na konci sledování byla 0,78 mmol/l. Tento rozdíl nevnímejme jako doklad rozdílné účinnosti obou terapií. Vychází totiž z odlišného uspořádání studie, neboť v ODYSSEY Outcomes byli pacienti při dosažení koncentrace LDL C nižší než 0,39 mmol/l při dvou po sobě jdoucích měřeních převáděni do placebové větve – samozřejmě tak, aby bylo zachováno zaslepení. Tato změna léčby se dotkla celkem 730 (7,7 %) pacientů z aktivně léčeného ramene a lze předpokládat, že právě velmi těsná kontrola LDL C u těchto „hyperrespondérů“ by teoreticky mohla snížit průměr koncentrace LDL C na konci studie v případě, že by tato tzv. down titrace léčby nebyla protokolem vyžadována (graf 2A, B).

 

Primární složený cílový ukazatel

Nejdůležitější poselství studie ODYSSEY Outcomes samozřejmě představuje demonstrace vlivu léčby na morbiditu a mortalitu sledovaných pacientů. Kromě 15% poklesu rizika primárního cílového ukazatele složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody a nestabilní anginy pectoris vyžadující hospitalizaci snížilo podávání alirokumabu také riziko výskytu jednotlivých komponent primárního sledovaného cílového ukazatele, jak ukazuje tabulka 1.

Velkou pozornost vzbudilo zejména zjištění, že ve větvi s alirokumabem zaznamenali autoři studie ODYSSEY Outcomes významné snížení celkové mortality, ačkoliv mortalita z kardiovaskulárních nebo koronárních příčin nebyla ovlivněna významně. Jistě je předčasné spekulovat a snažit se vysvětlit tento nález v situaci, kdy nemáme k dispozici ani text publikace, a komentujeme tedy údaje z kongresové prezentace. Arbitrárně bychom tento výsledek, který patřil do sady hierarchicky uspořádaných sekundárních cílových ukazatelů, měli vnímat jako numerické snížení počtu úmrtí, jež však nesplnilo požadavek k dosažení významnosti, neboť dva předchozí cíle v rámci předem stanovené posloupnosti hodnocení (úmrtí na ischemickou chorobu srdeční a všechna kardiovaskulární úmrtí) nebyly alirokumabem významně ovlivněny. Na druhé straně, pokles celkové mortality patří tradičně do kategorie obtížně dosažitelného výsledku studie, jakkoliv jde klinicky o nejdůležitější výstup. Počkáme si tedy na publikaci celého textu studie a na další analýzy, zatím berme výsledek snížení celkové úmrtnosti jako slibný.

Extrémně zajímavé bylo hodnocení výskytu sledovaných klinických událostí v podskupinách rozdělených podle vstupní koncentrace LDL C. Tato analýza odhalila, že nemocní (n = 5 629) s hodnotou LDL C více než 2,6 mmol/l při zařazení do studie měli relativní riziko primárního cílového ukazatele nižší o 24 %. Taková závislost účinku na vstupních koncentracích LDL C nebyla ve studii FOURIER s evolokumabem zaznamenána, ale všimli jsme si jí ve výše citované studii SPIRE 1 a 2 s bococizumabem. Na druhé straně nás však tento výsledek nepřekvapí. Pokles rizika aterotrombotických cévních komplikací odpovídá dosažené absolutní redukci hodnoty LDL C ‒ na každý jeden milimol snížení LDL C klesá riziko velké aterotrombotické cévní příhody přibližně o pětinu. Pacienti s vyšší vstupní koncentrací LDL C při stejném relativním poklesu mají větší absolutní redukci koncentrace LDL C, a proto u nich lze i teoreticky očekávat výraznější snížení rizika. Navíc se nemocní do studie ODYSSEY kvalifikovali právě na základě neuspokojivě kontrolované koncentrace aterogenních lipidů, a můžeme tedy říci, že jejich reziduální „lipidové“ riziko bylo i přes intenzivní terapii statinem stále podstatně zvýšeno. K detailnějšímu zamyšlení nad tímto výsledkem bude zapotřebí pohled na vývoj koncentrací sérových lipidů a lipoproteinů v podskupinách, který aktuálně nemáme k dispozici.

 

Závěr

Co nám dala studie ODYSSEY Outcomes? Mohli bychom odpovědět: mnoho. Odborníkům mnoho dat a zajímavých dalších informací o působení inhibice PCSK9 na průběh aterosklerózy. Současně nám studie poskytla další materiál k diskusi nad tématem optimálních či cílových koncentrací LDL C. Zvolený protokol snažící se o udržení LDL cholesterolemie v optimálním rozmezí definovaném jako koncentrace LDL C 0,65–1,3 mmol/l není obvyklý, ale (jak uváděli autoři v prvních komentářích) možná skutečně lépe reflektuje klinické chování lékaře při dosažení koncentrace LDL C kolem 0,5 mmol/l, s nímž máme limitované zkušenosti. Budeme se těšit na další plánované rozbory výsledků studie, analýzy podskupin, hodnocení vlivu na další vyšetřované parametry a samozřejmě na hledání paralel a rozdílů mezi studií ODYSSEY Outcomes a tím, co jí předcházelo. Možná důležitější než vše citované, co přinesla ODYSSEY Outcomes odborníkům, je to, co může znamenat pro nemocné ‒ další argument pro dostupnost inhibitorů PCSK9 v klinické praxi a zejména zlepšení prognózy, které budeme moci nabídnout pacientům, u nichž se nedaří reziduální „lipidové“ riziko zatím dostupnými terapiemi zvládnout.

Seznam použité literatury

  • [1] Wendling P. ODYSSEY Outcomes: Alirocumab Cuts CV Events, All‑Cause Death Post‑ACS. Medscape, March 10, 2018. Dostupné na: https://www.medscape.com/viewarticle/893754
  • [2] Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372: 1500–1509.
  • [3] Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372: 2387‒2397.
  • [4] Rosolová H, Nussbaumerová B, Mayer O Jr, et al. Success and failure of cardiovascular disease prevention in Czech Republic over the past 30 years. Czech part of the EUROASPIRE I‒IV surveys. Physiol Res 2017; 66(Suppl 1): S77‒S84.
  • [5] Ridker PM, Revkin J, Amarenco P, et al. Cardiovascular Efficacy and Safety of Bococizumab in High‑Risk Patients. N Engl J Med 2017; 376: 1527‒1539.

Sdílejte článek

Doporučené