První postřehy ze studie ODYSSEY Outcomes
Key words: alirocumab, PCSK9 inhibitors, LDL cholesterol, ODYSSEY Outcomes.
Desátého března 2018 se účastníci sjezdu Americké kardiologické společnosti (American College of Cardiology, ACC) ve floridském Orlandu dočkali dlouho očekávané prezentace výsledků ODYSSEY Outcomes ‒ studie, která má ukončit odyseu alirokumabu vodami klinického hodnocení a prokázat, že snížení koncentrace LDL cholesterolu (LDL C) tímto inhibitorem PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9) ovlivňuje prognózu pacientů.
Výsledky klinického hodnocení
Pravděpodobně jste se již dozvěděli, že se to podařilo: alirokumab statisticky významně snížil výskyt primárního sledovaného cílového ukazatele o 15 %, a naplnil tak očekávání spojovaná s poklesem koncentrace LDL C dokumentovaným v předcházejících pozorováních s alirokumabem [1]. Za neméně důležité musíme považovat, že alirokumab podpořil data získaná ve studii FOURIER s evolokumabem a rozšířil databázi údajů dokládajících účinnost a bezpečnost inhibice PCSK9 pomocí monoklonálních protilátek proti tomuto proteinu nejen v ovlivňování hypercholesterolemie, ale také ve snižování kardiovaskulárního rizika [2]. Upřímně, selhání alirokumabu v ODYSSEY Outcomes by bylo jen obtížně vysvětlitelné a znamenalo by mnoho otazníků nad konceptem terapeutického ovlivňování PCSK9 a pravděpodobně bychom se museli hodně zamýšlet i nad principem snižování koncentrace LDL C jako hlavní intervence ovlivňující aterotrombotické riziko. S ohledem na to, že závěry ODYSSEY Outcomes jsou zcela v souladu s daty pro evolokumab a s ostatními údaji pro další strategie snižující koncentraci LDL C, se však všemi těmito „kdyby“ nemusíme trápit a můžeme se podívat na vybrané výsledky klinického sledování v širším kontextu. Cílem tohoto zamyšlení není popis pozorovaných vlivů alirokumabu, ale spíše rozbor prvních dojmů a postřehů. Na detailní „standardní“ popisy také přijde řada a dočkáme se jich jistě opakovaně.
Charakteristika souboru a srovnání s jinými studiemi
ODYSSEY Outcomes patří mezi
gigantické projekty s téměř 20 000 zařazenými pacienty.
Základní charakteristikou představující hlavní vstupní
kritérium byla anamnéza akutního koronárního syndromu během 12
měsíců před zařazením do studie. Obdobně jako například
hodnocení IMPROVE IT s ezetimibem
cílilo hodnocení na populaci nemocných
s etablovanou ischemickou koronární nemocí, tedy
s aterosklerotickým postižením asi nejtěsněji
spjatým právě s koncentracemi LDL C [3]. Pacienti
zařazení do studie museli mít rovněž neuspokojivou kontrolu
alespoň jednoho ze tří lipidových léčebných cílů
(koncentrace LDL C, non HDL cholesterolu nebo
apolipoproteinu B). Nepřekvapí, že i výskyt dalších
rizikových faktorů byl masový ‒ hypertenze u téměř dvou
třetin zařazených osob, diabetes u 29 % osob, kuřáků
byla čtvrtina. Navíc medián odstupu od kvalifikující
koronární příhody byl pouze 2,6 měsíce. Souhrnně můžeme
říci, že testováním prošli velmi vysoce rizikoví nemocní
s kumulací rizik a s trvajícím „lipidovým“
reziduálním rizikem charakterizovaným koncentracemi aterogenních
lipoproteinů pohybujícími se nad hodnotou aktuálně platných
léčebných cílů. Medián
koncentrace LDL C byl u pacientů při vstupu do studie
2,25 mmol/l, což je mimochodem mírně lepší hodnota, než
doložili autoři české části studie EUROASPIRE IV (tito nemocní
měli průměrnou koncentraci LDL C kolem 2,4 mmol/l,
tedy bližší mediánu vstupní hodnoty LDL C v evolokumabové
studii FOURIER) [4]. Za zásadní rozdíl mezi pacienty
ve studii EUROASPIRE IV a v ODYSSEY Outcomes však
s jistotou můžeme označit použití
hypolipidemické farmakoterapie: v druhé jmenované
studii bylo 88,6 % pacientů léčeno vysoce intenzivní terapií
statinem (atorvastatinem v dávce 40 mg a více denně
a rosuvastatinem 20 mg a více denně). Srovnání se
studií FOURIER se rozhodně nevyhneme – v ní
vysokou intenzitu léčby podstoupilo „pouze“ 69 %
účastníků. Odlišností mezi oběma klinickými hodnoceními bylo
samozřejmě více. ODYSSEY Outcomes sledovala pacienty s mediánem
33,6 měsíce, zatímco ve studii FOURIER to bylo 26 měsíců.
Délka sledování má jistě význam.
K ovlivnění aterotrombotických procesů v cévní stěně
potřebujeme čas, který většinou není kratší než šest,
ale spíše i více než 12 měsíců. Pohled na graf 1A, B zachycující vývoj kumulace výskytu jednotlivých
komponent primárního hodnoceného cílového ukazatele dokládá,
že nůžky mezi aktivní a placebovou větví se otevírají
od šestého měsíce.
Vliv léčby na koncentraci LDL cholesterolu
Zajímavý pohled nabízí srovnání
výsledků vlivu léčby na pacienty s LDL hypercholesterolemií.
Zvykli jsme si, že při použití inhibitorů PCSK9 klesá
koncentrace LDL C o více než polovinu v porovnání
se vstupními hodnotami, a nebylo tomu jinak ani v ODYSSEY
Outcomes. Nejvyššího účinku se léčení dočkali přibližně
ve čtvrtém měsíci terapie, kdy
koncentrace LDL C klesla o 62,7 % (absolutně
o 1,44 mmol/l). Od té doby však lze sledovat mírné
oslabení efektu a na konci hodnoceného období byla
koncentrace LDL C průměrně o 54,7 % nižší
ve srovnání se vstupními hodnotami. Průměrná hodnota LDL C
při léčbě alirokumabem na konci studie tedy byla
1,38 mmol/l. Podobný pokles účinnosti, byť mnohem výraznější,
zjistili i investigátoři projektu s bococizumabem
s názvem SPIRE 1 a 2 [5]. V případě této
humanizované monoklonální protilátky proti PCSK9 za atenuaci
efektu zodpovídala imunogenicita a tvorba neutralizačních
autoprotilátek. Tento mechanismus se nezdá být pravděpodobnou
příčinou (minimálního) snížení účinku
alirokumabu ve studii ODYSSEY Outcomes, protože
alirokumab je protilátka plně humánní a tvorba
neutralizačních autoprotilátek v dosud provedených
hodnoceních nepředstavovala problém. Všimněme si dalšího
podstatného rozdílu v porovnání se studií FOURIER, kde
průměrná koncentrace LDL C na konci sledování byla
0,78 mmol/l. Tento rozdíl nevnímejme jako doklad rozdílné
účinnosti obou terapií. Vychází totiž z odlišného
uspořádání studie, neboť v ODYSSEY Outcomes byli pacienti
při dosažení koncentrace LDL C nižší než 0,39 mmol/l
při dvou po sobě jdoucích měřeních převáděni
do placebové větve – samozřejmě tak, aby bylo
zachováno zaslepení. Tato změna léčby se dotkla celkem 730
(7,7 %) pacientů z aktivně léčeného ramene a lze
předpokládat, že právě velmi těsná kontrola LDL C
u těchto „hyperrespondérů“ by teoreticky mohla snížit
průměr koncentrace LDL C na konci studie v případě,
že by tato tzv. down titrace léčby nebyla protokolem vyžadována
(graf 2A, B).
Primární složený cílový ukazatel
Nejdůležitější poselství studie ODYSSEY Outcomes samozřejmě představuje demonstrace vlivu léčby na morbiditu a mortalitu sledovaných pacientů. Kromě 15% poklesu rizika primárního cílového ukazatele složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody a nestabilní anginy pectoris vyžadující hospitalizaci snížilo podávání alirokumabu také riziko výskytu jednotlivých komponent primárního sledovaného cílového ukazatele, jak ukazuje tabulka 1.
Velkou pozornost vzbudilo zejména zjištění, že ve větvi s alirokumabem zaznamenali autoři studie ODYSSEY Outcomes významné snížení celkové mortality, ačkoliv mortalita z kardiovaskulárních nebo koronárních příčin nebyla ovlivněna významně. Jistě je předčasné spekulovat a snažit se vysvětlit tento nález v situaci, kdy nemáme k dispozici ani text publikace, a komentujeme tedy údaje z kongresové prezentace. Arbitrárně bychom tento výsledek, který patřil do sady hierarchicky uspořádaných sekundárních cílových ukazatelů, měli vnímat jako numerické snížení počtu úmrtí, jež však nesplnilo požadavek k dosažení významnosti, neboť dva předchozí cíle v rámci předem stanovené posloupnosti hodnocení (úmrtí na ischemickou chorobu srdeční a všechna kardiovaskulární úmrtí) nebyly alirokumabem významně ovlivněny. Na druhé straně, pokles celkové mortality patří tradičně do kategorie obtížně dosažitelného výsledku studie, jakkoliv jde klinicky o nejdůležitější výstup. Počkáme si tedy na publikaci celého textu studie a na další analýzy, zatím berme výsledek snížení celkové úmrtnosti jako slibný.
Extrémně zajímavé bylo hodnocení výskytu sledovaných klinických událostí v podskupinách rozdělených podle vstupní koncentrace LDL C. Tato analýza odhalila, že nemocní (n = 5 629) s hodnotou LDL C více než 2,6 mmol/l při zařazení do studie měli relativní riziko primárního cílového ukazatele nižší o 24 %. Taková závislost účinku na vstupních koncentracích LDL C nebyla ve studii FOURIER s evolokumabem zaznamenána, ale všimli jsme si jí ve výše citované studii SPIRE 1 a 2 s bococizumabem. Na druhé straně nás však tento výsledek nepřekvapí. Pokles rizika aterotrombotických cévních komplikací odpovídá dosažené absolutní redukci hodnoty LDL C ‒ na každý jeden milimol snížení LDL C klesá riziko velké aterotrombotické cévní příhody přibližně o pětinu. Pacienti s vyšší vstupní koncentrací LDL C při stejném relativním poklesu mají větší absolutní redukci koncentrace LDL C, a proto u nich lze i teoreticky očekávat výraznější snížení rizika. Navíc se nemocní do studie ODYSSEY kvalifikovali právě na základě neuspokojivě kontrolované koncentrace aterogenních lipidů, a můžeme tedy říci, že jejich reziduální „lipidové“ riziko bylo i přes intenzivní terapii statinem stále podstatně zvýšeno. K detailnějšímu zamyšlení nad tímto výsledkem bude zapotřebí pohled na vývoj koncentrací sérových lipidů a lipoproteinů v podskupinách, který aktuálně nemáme k dispozici.
Závěr
Co nám dala studie ODYSSEY Outcomes? Mohli bychom odpovědět: mnoho. Odborníkům mnoho dat a zajímavých dalších informací o působení inhibice PCSK9 na průběh aterosklerózy. Současně nám studie poskytla další materiál k diskusi nad tématem optimálních či cílových koncentrací LDL C. Zvolený protokol snažící se o udržení LDL cholesterolemie v optimálním rozmezí definovaném jako koncentrace LDL C 0,65–1,3 mmol/l není obvyklý, ale (jak uváděli autoři v prvních komentářích) možná skutečně lépe reflektuje klinické chování lékaře při dosažení koncentrace LDL C kolem 0,5 mmol/l, s nímž máme limitované zkušenosti. Budeme se těšit na další plánované rozbory výsledků studie, analýzy podskupin, hodnocení vlivu na další vyšetřované parametry a samozřejmě na hledání paralel a rozdílů mezi studií ODYSSEY Outcomes a tím, co jí předcházelo. Možná důležitější než vše citované, co přinesla ODYSSEY Outcomes odborníkům, je to, co může znamenat pro nemocné ‒ další argument pro dostupnost inhibitorů PCSK9 v klinické praxi a zejména zlepšení prognózy, které budeme moci nabídnout pacientům, u nichž se nedaří reziduální „lipidové“ riziko zatím dostupnými terapiemi zvládnout.
Seznam použité literatury
- [1] Wendling P. ODYSSEY Outcomes: Alirocumab Cuts CV Events, All‑Cause Death Post‑ACS. Medscape, March 10, 2018. Dostupné na: https://www.medscape.com/viewarticle/893754
- [2] Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372: 1500–1509.
- [3] Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372: 2387‒2397.
- [4] Rosolová H, Nussbaumerová B, Mayer O Jr, et al. Success and failure of cardiovascular disease prevention in Czech Republic over the past 30 years. Czech part of the EUROASPIRE I‒IV surveys. Physiol Res 2017; 66(Suppl 1): S77‒S84.
- [5] Ridker PM, Revkin J, Amarenco P, et al. Cardiovascular Efficacy and Safety of Bococizumab in High‑Risk Patients. N Engl J Med 2017; 376: 1527‒1539.