Radium‑223 – zkušenosti z klinické praxe

Souhrn:
Rušarová N, Študentová H. Radium‑223 – zkušenosti z klinické praxe. Remedia 2018; 28: 361–363.
Karcinom prostaty patří mezi nejčastější nádorová onemocnění u mužů a jeho incidence výrazně stoupá s věkem. V pokročilé fázi nemoc často postihuje skelet, typická jsou osteosklerotická ložiska. Principem cílených kostních léčiv je vysoká akumulace radiofarmaka v kostní lézi a jeho zvýšená aktivita. Pomocí těchto radioaktivních zářičů je možné zmenšit rozsah postižení a ovlivnit kvalitu života.

Summary:
Rusarova N, Studentova H. Radium‑223 – clinical practice experience. Remedia 2018; 28: 361–363.
Prostate cancer is one of the most common cancers among men and its incidence significantly increases with age. The skeleton is often affected by typical osteosclerotic deposits in the advanced phase of the disease. The principle of targeted bone drugs is high accumulation of radiopharmaceuticals in the bone lesion with increased activity. Using these bone‑targeting radiopharmaceuticals can reduce the extent of the disease and affect the quality of life.

Key words: bone metastases,  radium‑223,  prostate cancer

Úvod

Karcinom prostaty se řadí mezi nejčastější onkologická onemocnění postihující muže v České republice. Přestože u vyššího procenta pacientů je diagnostikována lokalizovaná choroba, u mnoha nemocných stále bývá karcinom prostaty odhalen ve svém pokročilém stadiu, což představuje důležitý klinický problém zejména z hlediska dopadu na kvalitu života. Nejčastěji karcinom prostaty metastazuje do kostí a lymfatických uzlin [1]. Tato ložiska se poté velmi často stávají symptomatickými, mohou způsobit bolest a další komplikace s tím související. Léčba těchto metastáz je paliativní a jejím cílem je zejména prodloužit celkové přežití (overall survival, OS), zmírnit symptomy, zlepšit mobilitu a zabránit vzniku komplikací.

Charakteristika léčiva

Radium 223 (Xofigo) emituje terapeutické alfa záření. Aktivní složkou tohoto přípravku je radium 223 dichlorid, který selektivně cílí na oblast kostních metastáz, kde tvoří komplexy s hydroxyapatitem. Díky této vlastnosti je vysokoenergetické záření emitováno na velmi krátkou vzdálenost a zároveň dochází k minimálnímu poškození okolní kostní dřeně. Při působení alfa záření dochází ke zlomům v DNA, což má cytotoxický účinek. Radium 223 se podává v intravenózní injekci, což mu zajišťuje 100% biologickou dostupnost, poté se váže v kostech ve svých zhruba 60 % a zbytek se vylučuje stolicí. Pro léčbu pacientů trpících karcinomem prostaty bylo ra­dium 223 schváleno Evropskou komisí v listopadu 2013.

Klinické zkušenosti

Účinnost radia 223 ve srovnání s placebem byla zkoumána ve dvojitě zaslepené randomizované studii fáze III ­ALSYMPCA. Do studie byli zařazováni pacienti s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) se symptomatickými dvěma a více kostními metastázami, bez viscerálních metastáz. Pacienti s viscerálními metastázami nebo s postižením uzlin v rozsahu nad 3 cm byli ze sledování vyloučeni. Randomizace 921 pacientů v poměru 2 : 1 proběhla náhodně a nemocní byli zařazováni bez ohledu na předchozí podání chemoterapie. Bylo podáno celkem šest cyklů léčby radiem 223 a placebem v intervalu čtyř týdnů. Primárním cílovým ukazatelem studie bylo OS, které bylo statisticky významně prodlouženo ve prospěch radia 223 oproti placebu ‒ medián 14,9 měsíce vs. 11,3 měsíce; poměr rizik (HR) 0,70; p < 0,001 (graf 1) [2]. Přínos prodloužení OS byl konzistentní u všech podskupin pacientů, tedy bez ohledu na to, zda byl nemocným před léčbou radiem 223 podán docetaxel, či nikoliv [3,4]. Léčba byla celkově dobře tolerována, nicméně byl zaznamenán vyšší výskyt trombocytopenie u pacientů předléčených docetaxelem (9 % vs. 3 %). Dále byla v rameni s radiem 223 signifikantně prodloužena doba do výskytu první kostní komplikace (skeletal related event, SRE), jež byla definována jako výskyt nových patologických zlomenin, radioterapie kostní metastázy, komprese míšní nebo jakékoliv ortopedické či chirurgické zákroky související s výskytem nádorového postižení kostní dřeně. Ve studii bylo prokázáno prodloužení na 15,6 měsíce ve prospěch radia 223 oproti placebu, kde SRE představovalo 9,8 měsíce (HR 0,66), graf 2.

Léčba radiem 223 byla spojena s příznivým profilem toxicity, závěrečná analýza údajů o dlouhodobé bezpečnosti po třech letech potvrdila dobrou toleranci léčby. Mezi nejčastější nežádoucí účinky radia 223 patří zejména hematologická toxicita, reakce v místě vpichu a gastrointestinální toxicita zahrnující především průjmy, nauzeu a zvracení. Vzhledem ke zvýšenému výskytu zlomenin a úmrtí u pacientů léčených radiem 223 a abirateron acetátem ve studii ALSYMPCA je současné podávání obou látek kontraindikováno. Z výsledků vyplývá, že radium 223 prodlužuje OS a snižuje výskyt SRE u pacientů s multifokálními kostními metastatickými ložisky. Dle aktuálního doporučení je možné radiem 223 léčit pacienty s mCRPC se symptomatickými kostními metastázami bez viscerálních metastáz [5,6].

Kazuistika

Našemu pacientovi byl v roce 2005 diagnostikován karcinom prostaty. Histologicky byl verifikován acinární adenokarcinom, Gleasonovo skóre (stupeň diferenciace nádorů prostaty) 4 + 5, zařazení podle TNM klasifikace zhoubných novotvarů pT3pN0M0. Na podzim téhož roku absolvoval pacient radikální prostatektomii, poté byl dispenzarizován a v lednu roku 2011 byl zaznamenán biochemický relaps. V dubnu roku 2011 byla provedena orchiektomie s poklesem koncentrace prostatického specifického antigenu (PSA) a poklesem koncentrace testosteronu do kastračních hodnot. V roce 2013 byl na kontrolním CT břicha a pánve prokázán metastatický rozsev do skeletu, který byl potvrzen scintigrafií, na níž se objevila nová ložiska v žebrech a v ložisku pravého acetabula kyčelního kloubu. Vzhledem k postupnému zvýšení hodnot PSA byla po schválení revizním lékařem zahájena od prosince 2013 léčba abirateronem. Pacient užíval abirateron v dávce 1 000 mg denně společně s prednisonem v dávce 10 mg denně. Léčba trvala až do dubna 2017, kdy se zobrazovacími metodami potvrdila radiologická progrese a taktéž progrese biochemická. Nově se u nemocného objevily bolesti skeletu s nutností zahájení analgetické terapie. Vzhledem k věku (79 let) a k velké obavě z toxicity chemoterapie byl pacient indikován k terapii radiem 223, pro niž splňoval indikační kritéria ‒ byl bez viscerálních metastáz a zobrazovacími metodami byla potvrzena progrese ložisek ve skeletu (obr. 1).

Od června 2017 pacient zahájil léčbu radiem 223 na Klinice nukleární medicíny FN Olomouc. Již po první aplikaci došlo u nemocného ke zmírnění bolestí žeber a páteře. Léčbu pacient zvládal velmi dobře, během terapie nebyla zaznamenána výraznější hematologická toxicita. Vyskytly se pouze nežádoucí účinky gastrointestinální, objevily se průjmovité stolice, avšak s maximální frekvencí čtyři za den. Tato gastrointestinální toxicita druhého stupně byla zvládnuta symptomaticky, bez nutnosti přerušení léčby. Do října 2017 absolvoval nemocný celkem šest cyklů ve čtyřtýdenních intervalech. Po poslední aplikaci radia 223 nebyla již nadále nutná analgetická terapie, gastrointestinální toxicita se upravila během následujícího měsíce po ukončení léčby. Během terapie došlo podle kontrolní scintigrafie k regresi ložiskového procesu ve skeletu (obr. 2). V současné době nemocný užívá kortikosteroidy (dexametazon) s příznivým účinkem především na klinický stav a rovněž s efektem na hodnoty PSA.

Diskuse

Ačkoliv je karcinom prostaty zpočátku dobře ovlivnitelný primární hormonální léčbou, postupem času i navzdory této velmi účinné terapii dochází ke vzniku rezistence. Doba vzniku této rezistence se pohybuje mezi 18‒24 měsíci a téměř u každého pacienta dojde dříve či později k progresi nemoci. Po této progresi je již karcinom prostaty ve své kastračně rezistentní fázi, ale i v tomto stadiu onemocnění si nádorové buňky zachovávají jistou citlivost na sekundární hormonální manipulaci a odpovídají na léčbu abirateronem nebo enzalutamidem. V současné době máme několik nových molekul, jimiž můžeme mCRPC ovlivnit a onemocnění do jisté míry zpomalit. Mezi tyto molekuly se mimo jiné řadí také radium 223. Vzhledem k příznivému profilu bezpečnosti radia 223 je možné podávání této látky sekvenčně či v kombinaci s jinými přípravky. K výhodám radia 223 patří též bezpochyby jeho významný paliativní účinek. Z podmínek stanovených Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL) lze radium 223 podávat jako individuálně připravené léčivo po indikaci onkologem. Nicméně je zde významná bariéra dostupnosti tohoto přípravku, neboť jej lze podávat pouze v rámci komplexních onkologických center na odděleních nukleární medicíny a zároveň musí být zajištěn dovoz léčiva ze zahraničí týden před aplikací. Vzhledem k obavě z hematologické toxicity bývá radium 223 odsouváno do pozdějších léčebných linií, nicméně tato hematologická toxicita dle našich zkušeností nemusí být značná, a pokud se projeví, velmi často není dlouhotrvající. Pro pacienty je spíše než hematologická toxicita limitujícím nežádoucím účinkem toxicita gastrointestinální, zejména časté průjmy, jež mohou do jisté míry zhoršovat kvalitu života. Aktuálně máme pro léčbu mCRPC k dispozici mnoho nových léčiv a probíhá řada studií, jejichž výsledky by nám mohly dát příklad té nejlepší kombinace účinných molekul.