Renesance blokátorů aldosteronových receptorů v léčbě chronického srdečního selhání a výsledky studie EMPHASIS-HF

Součástí patologické neurohumorální aktivace při chronickém srdečním selhání je také zvýšení plazmatických koncentrací aldosteronu, které přetrvává i při léčbě inhibitory ACE a sartany. Stimuluje proliferaci vaziva, vede k myokardiální fibróze, podílí se na remodelaci a má i další účinky, které se podílejí na progresi srdečního selhání. Těmto nežádoucím účinkům lze zabránit blokádou mineralokortikoidních (aldosteronových) receptorů spironolaktonem nebo novým selektivním blokátorem eplerenonem. Trojice klinických studií s blokátory aldosteronových receptorů – spironolaktonem ve studii RALES a eplerenonem ve studiích EPHESUS a EMPHASIS-HF – jasně ukázaly, že blokáda aldosteronových receptorů u chronického srdečního selhání významně snižuje jak celkovou a kardiovaskulární mortalitu, tak i celkovou a kardiovaskulární morbiditu. Blokátory aldosteronových receptorů se proto stávají nedílnou součástí léčby chronického srdečního selhání zaměřené na zmírnění patologické neurohumorální aktivace. Doplňují dnes již standardní léčbu inhibitory ACE nebo sartany a beta-blokátory.

Úvod

Při chronickém srdečním selhání dochází k dlouhodobé neurohumorální aktivaci, zejména systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS). Kromě jiného dochází k nadbytečné expresi mineralokortikoidních receptorů, které jsou aktivovány aldosteronem a kortizolem. Aktivace mineralokortikoidních receptorů vede v experimentálním modelu k myokardiální fibróze [1]. U nemocných se srdečním selháním stejně jako u nemocných po infarktu myokardu snižuje blokáda mineralokortikoidních receptorů obměnu extracelulární hmoty, což je měřitelné plazmatickými koncentracemi kolagenních biomarkerů. Experimentální i klinické studie také dokládají, že blokátory mineralokortikoidních receptorů příznivě ovlivňují několik dalších důležitých mechanismů, které hrají roli v progresi srdečního selhání [2]. Při farmakologické blokádě RAAS, např. inhibitory ACE nebo blokátory receptorů pro angiotenzin II (sartany), stejně jako při léčbě betablokátory, zůstávají i u mírného srdečního selhání plazmatické koncentrace aldosteronu i kortizolu zvýšené [3]. Mineralokortikoidní receptory nejsou těmito léky blokovány.

Spironolakton a studie RALES

Se změnou představy patofyziologie chronického srdečního selhání od čistě hemodynamických mechanismů k dlouhodobé patologické neurohumorální aktivaci však získala blokáda aldsteronových receptorů zcela nový rozměr. Teprve blokáda hlavních neurohumorálních systémů – RAAS pomocí inhibitorů ACE a blokáda sympatoadrenálního systému betablokátory – ovlivnila příznivě nejenom symptomy srdečního selhání, ale významně také zlepšila prognózu nemocných. Jak ale bylo zmíněno již výše, nechává blokáda těchto hlavních neurohumorálních systémů stále nadprodukci aldosteronu a neblokované mineralokortikoidní receptory, jejichž prostřednictvím aldosteron vede k fibróze a remodelaci myokardu. Teoretický předpoklad, že zablokování aldosteronových receptorů může dále zlepšit prognózu nemocných s chronickým srdečním selháním, byl potvrzen výsledky klinické studie RALES (Randomized Aldosterone Evaluation Study) [4]. Jednalo se o dvojitě zaslepenou studii, do níž bylo zařazeno 1663 nemocných s těžkým srdečním selháním (funkční třídy NYHA III–IV) a ejekční frakcí levé komory (EF) ≤ 0,35, kteří byli léčeni inhibitory ACE, kličkovými diuretiky a ve většině případů i digoxinem. Nemocní byli randomizováni v poměru 1 : 1 k užívání buď spironolaktonu v dávce 25 mg denně, nebo placeba. Primárním sledovaným ukazatelem byla celková mortalita. Studie byla ukončena po průměrné době sledování 24 měsíců, tj. o 16 měsíců předčasně oproti protokolu, protože „interim“ analýza ukázala, že podávání spironolaktonu bylo tak prospěšné, že bylo dosaženo protokolem daných kritérií pro předčasné ukončení studie. V placebové skupině bylo zaznamenáno 386 úmrtí (46 %), zatímco ve spironolaktonové skupině 284 úmrtí (35 %), což představuje pokles mortality o 30 % (HR 0,70; 95% CI: 0,60–0,82; p < 0,001).

Snížení mortality mezi nemocnými, kteří užívali spironolakton, bylo dáno nižším rizikem náhlé srdeční smrti a smrti na progresi srdečního selhání (tab. 1). Nemocní léčení spironolaktonem byli také méně často hospitalizováni pro zhoršení srdečního selhání a vykazovali významné zlepšení symptomů srdečního selhání hodnocené funkční klasifikací podle NYHA. Výskyt závažné hyperkalemie byl v obou skupinách nemocných minimální. Gynekomastie a mastodynie se objevila u 10 % mužů ve skupině spironolaktonu oproti 1 % mužů v placebové skupině.
Výsledky studie RALES byly překvapivě rychle přeneseny do rutinní klinické praxe. V následujících dvou letech došlo např. v Kanadě k prudkému, až pětinásobnému nárůstu předpisů spironolaktonu. Na rozdíl od velmi dobře monitorované kalemie v podmínkách klinické studie však v reálném světě nebyla kalemie zdaleka tak dobře kontrolována, což vedlo k významnému nárůstu morbidity i mortality spojené s hyperkalemií, jak bylo přesvědčivě dokumentováno srovnáním trendů preskripce spironolaktonu s počty hospitalizací a úmrtí pro hyperkalemii v provincii Ontario (tab. 2) [5].

Spironolakton je nespecifickým blokátorem aldosteronových receptorů, blokuje také receptory pro jiné steroidní hormony, včetně testosteronu. To je důvod, proč se u části mužů objevují hormonální nežádoucí účinky při relativní převaze estrogenů. Kromě již zmíněné gynekomastie a mastodynie to jsou různé sexuální poruchy od ztráty apetence až k impotenci, které léčebné použití spironolaktonu diskvalifikují.

Eplerenon a studie EPHESUS a EMPHASIS-HF

Kvůli nežádoucím účinkům spironolaktonu byl velmi uvítán vývoj a uvedení do klinického používání nového selektivního blokátoru aldosteronových receptorů eplerenonu, který výše uvedené nežádoucí účinky způsobené blokádou receptorů pohlavních hormonů nemá. S eplerenonem byla provedena klinická studie EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) [6]. Eplerenon, který byl v této studii u 6632 nemocných s akutním infarktem myokardu komplikovaným systolickou dysfunkcí levé komory (EF ≤ 0,40) a srdečním selháním přidán ke standardní farmakoterapii, významně snížil výskyt obou sledovaných koprimárních klinických ukazatelů – celkové mortality i součtu kardiovaskulárních úmrtí a kardiovaskulárních hospitalizací, viz graf 1 a 2. Z klinických studií tedy existovaly důkazy o tom, že blokátory aldosteronových receptorů přidané ke standardní léčbě snižují mortalitu i morbiditu nemocných s těžkým chronickým srdečním selháním (spironolakton ve studii RALES). Stejně tomu je u nemocných se systolickou dysfunkcí levé komory a srdečním selháním při akutním infarktu myokardu (eplerenon ve studii EPHESUS). Chyběly ale důkazy, že totéž platí i pro nemocné se středně těžkým chronickým srdečním selháním (NYHA II–III), jichž je většina. V současné době je navíc výrazně zlepšena sekundární prevence (např. masivní používání statinů) a rutinní léčba chronického srdečního selhání nejenom blokátory RAAS (inhibitory ACE nebo sartany), ale i betablokátory.

Mezeru v chybějících důkazech zaplnily výsledky klinické studie EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) [7].

Tato studie doplnila veleúspěšnou trilogii studií s blokátory aldosteronových receptorů u srdečního selhání. Bylo do ní zařazeno 2737 nemocných se systolickým srdečním selháním ve funkční třídě NYHA II a s hodnotou ejekční frakce ≤ 0,35. Průměrná hodnota ejekční frakce u zařazených nemocných byla dokonce jen 0,26. Polovina nemocných již měla v anamnéze hospitalizaci pro srdeční selhání, polovina nemocných prodělala infarkt myokardu. Výskyt hypertenze, diabetu a fibrilace síní byl mezi nimi také vysoký, přibližně jedna čtvrtina měla na EKG blok levého Tawarova raménka. Šlo tedy nepochybně sice o málo symptomatické, ale vysoce rizikové nemocné. Dokládá to i fakt, že roční mortalita nemocných s aktivní léčbou byla 5 %. Podobně jako studie RALES byla i tato studie ukončena předčasně po zjištění učiněném „interim“ analýzou, že prospěch nemocných z eplerenonu přesáhl protokolem stanovené hranice pro předčasné ukončení. Výskyt primárního kombinovaného klinického ukazatele (kardiovaskulární úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání) byl v eplerenonové skupině 18,3 %, zatímco v placebové skupině 25,9 %. To znamená, že eplerenon vedl k poklesu o 37 % (HR 0,63; 95% CI: 0,54–0,74; p < 0,001), viz graf 3. Eplerenon snížil o 24 % dokonce i celkovou mortalitu (HR 0,76; 95% CI: 0,62–0,93; p = 0,008), viz graf 4. O shodných 24 % poklesla i kardiovaskulární mortalita (HR 0,76; 95% CI: 0,61–0,94; p = 0,01). Počet hospitalizací, a to hospitalizací z kardiovaskulárních i jiných příčin, byl eplerenonem také významně snížen. Hyperkalemie vyšší než 5,5 mmol/l se objevila u 11,8 % nemocných ze skupiny eplerenonu a u 7,2 % nemocných v placebové skupině (p < 0,001).

Výrazná účinnost eplerenonu znamená, že je potřeba léčit pouze 19 nemocných po dobu jednoho roku (NNT – z angl. number needed to treat), aby se zabránilo jedné primárně sledované klinické příhodě (tedy buď hospitalizaci pro srdeční selhání, nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin). K zabránění jednoho úmrtí je potřeba léčit 51 nemocných po dobu jednoho roku. Tento fakt staví eplerenon z hlediska efektivnosti do první řady terapeutických možností u srdečního selhání.

Závěr

Co to vše znamená pro současnou klinickou praxi? Blokátory aldosteronových receptorů se stávají nedílnou součástí léčby všech nemocných s chronickým srdečním selháním, bez ohledu na jeho tíži. Zkompletují tak úspěšnou trojici neurohumorálně působících léků, které působí u srdečního selhání nejenom symptomaticky, ale také příznivě ovlivňují prognózu. Jsou to inhibitory ACE (nebo alternativně sartany), batablokátory a blokátory aldosteronových receptorů. Doporučené postupy dosud říkají, že spironolakton je indikován pouze u nemocných s těžkým srdečním selháním (NYHA III–IV). To se teď v inovovaném doporučeném postupu na základě výsledků studií EPHESUS a EMPHASIS-HF s eplerenonem zcela jistě změní. Otázkou je, zda výsledky těchto studií platí pro oba blokátory aldosteronových receptorů, tedy i pro spironolakton. Doufejme, že ano. Starý spironolakton je totiž levný; obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) nového eplerenonu je při současných maximálních cenách přibližně 25krát dražší, proto je lék preskripčně i indikačně přísně regulován. Zdá se, že přijatelnou taktikou bude používat jako základní lék levný spironolakton a dražší eplerenon ponechat rezervovaný jen pro relativně malou podskupinu nemocných – mužů, kteří spironolakton netolerují pro nežádoucí účinky, jako je gynekomastie, mastodynie, porucha sexuální apetence a impotence, které vyplývají z neselektivní blokády receptorů pro steroidní hormony, zejména pro testosteron. Pro zvýšení bezpečnosti léčby blokátory aldosteronových receptorů, především k prevenci nebezpečné hyperkalemie, je nutné pečlivě monitorovat renální funkce (kreatinin) a elektrolyty (K+, Na+) v krvi.