Sakubitril/valsartan – včasné zahájení léčby srdečního selhání

Souhrn:
Málek F. Sakubitril/valsartan – včasné zahájení léčby srdečního selhání. Remedia 2022; 32: 148–150.
Sakubitril/valsartan je v nových Doporučeních pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání Evropské kardiologické společnosti zařazen do základní skupiny léků pro terapii srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory. Sakubitril/valsartan tak patří do první linie léčby s cílem snížit mortalitu. Vědecké důkazy podporují včasné zahájení léčby přípravkem sakubitril/valsartan u pacientů po akutní dekompenzaci srdečního selhání, včetně pacientů dosud naivních k inhibitoru enzymu konvertujícího angiotenzin.

Summary:
Malek F. Sacubitril‑valsartan – an early start of heart failure therapy. Remedia 2022; 32: 148–150.
Sacubitril‑valsartan is included in the group of fundamental drugs to treat heart failure with reduced left ventricular ejection fraction according to the new guidelines for Diagnostics and Treatment of Heart Failure from the European Society of Cardiology. Sacubitril‑valsartan thus belongs to first‑line therapy to reduce mortality. Scientific evidence supports the early start of sacubitril‑valsartan treatment, including patients yet naive to angiotensin‑converting enzyme inhibitor.

Key words: sacubitril‑valsartan, heart failure, fundamental drugs.

Úvod

Doporučení pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání Evropské kardiologické společnosti 2021 (ESC HF Guidelines 2021) definují pro léčbu srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) čtyři základní lékové skupiny. Jsou to: 1) blokátory systému renin angiotenzin − inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi), antagonisté receptoru angiotenzinu II a inhibitory neprilysinu (ARNI), 2) betablokátory (BB), 3) antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MRA) a 4) inhibitory sodíko glukózového kotransportéru 2 (iSGLT2) [1]. Antagonisty receptoru angiotenzinu II a inhibitory neprilysinu (ARNI) zastupuje jeden představitel − sakubitril/valsartan. ARNI jsou schváleny pro léčbu HFrEF u pacientů, u nichž přetrvává dysfunkce levé komory a symptomy při optimální farmakoterapii ACEi, BB a MRA. Účinnost kombinace sakubitril/valsartan byla prokázána ve srovnávací studii s ACEi enalaprilem, kdy léčba ARNI byla spojena s příznivým dopadem na kardiovaskulární mortalitu, riziko hospitalizace pro srdeční selhání, celkovou mortalitu a riziko náhlé srdeční smrti. ARNI mají pozitivní efekt na reverzní remodelaci levé komory a jsou efektivní u pacientů po akutní dekompenzaci srdečního selhání. Efekt přípravku sakubitril/valsartan k dalším základním lékům je aditivní, jeho postavení v ESC HF Guidelines 2021 ukazuje tabulka 1.

Mechanismus účinku kombinace sakubitril/valsartan

Sakubitril/valsartan je komplexní molekula. Skládá se ze sakubitrilu, který se metabolizuje na aktivní inhibitor neprilysinu, a z blokátoru AT₁ receptoru pro angiotenzin II valsartanu. Neprilysin je neutrální endopeptidáza, která degraduje několik vazoaktivních peptidů, zejména natriuretické peptidy. Natriuretické peptidy mají v organismu opačný účinek k systému renin angiotenzin aldosteron (RAAS). Představují tedy fyziologické antagonisty efektu angiotenzinu II. Mají vazodilatační účinek, snižují sekreci aldosteronu, snižují renální tubulární reabsorpci sodíku. Skupinu těchto peptidů tvoří atriální natriuretický peptid (atrial natriuretic peptide, ANP) a mozkový natriuretický peptid (brain natriuretic peptide, BNP), jež jsou produkovány kardiomyocyty srdečních předsíní a komor, a C natriuretický peptid (C type natriuretic peptide, CNP), který je produkován buňkami endotelu cév a renálního epitelu. Účinek natriuretických peptidů je zprostředkován pomocí receptorů, které se vyskytují na povrchu cílových buněk. Aktivita cirkulujích natriuretických peptidů je regulována rovněž enzymaticky pomocí extracelulárního enzymu neutrální endopeptidázy − neprilysinu [2,3].

Poznatky o účinku natriuretických peptidů byly výzvou k použití inhibitorů degradace natriuretických peptidů, tzv. inhibitorů neutrální endopeptidázy. Dosud bylo připraveno několik inhibitorů neutrální endopeptidázy, které zvyšují plazmatické koncentrace natriuretických peptidů a vedou ke vzestupu natriurézy. Protože inhibitory neutrální endopeptidázy snižují degradaci angiotenzinu II, jevila se perspektivní buď jejich kombinace s ACEi, nebo s antagonisty AT₁ receptoru angiotenzinu II (sartany). Další variantou bylo použití takzvaných inhibitorů vazopeptidáz, které mají vlastnosti duálních inhibitorů jak neutrální endopeptidázy, tak angiotenzin konvertujícího enzymu. Zkušenosti byly s inhibitorem vazopeptidázy omapatrilátem [4]. Omapatrilát ve srovnání s enalaprilem u 5 770 pacientů s chronickým srdečním selháním třídy II−IV dle NYHA (New York Heart Association) redukoval riziko úmrtí a hospitalizace, ale nebyl účinnější ve snížení rizika definovaného primárního cílového ukazatele − kombinovaného výsledku rizika úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání vyžadující intravenózní terapii (poměr rizik [HR] 0,94; p = 0,187) [5].

Hlavním důvodem, proč byl další vývoj omapatrilátu zastaven, však bylo významně vyšší riziko vzniku angioedému ve srovnání s léčbou ACEi. Současná inhibice ACE a neutrální endopeptidázy potencuje negativní účinky bradykininu. Bradykinin je totiž degradován jak ACE, tak neprilysinem. Kromě toho omapatrilát inhibuje aminopeptidázu P, která se na degradaci bradykininu rovněž podílí.

Spojení účinku blokátoru receptoru angiotenzinu a inhibitoru neprilysinu bylo dalším krokem ve vývoji duálních inhibitorů. Sakubitril/valsartan byl vytvořen jako blokátor RAAS a inhibitor neprilysinu. Nepotencuje efekt bradykininu tak jako omapatrilát. Inhibitorem receptoru angiotenzinu je valsartan, inhibitorem neprilysinu je sakubitril, který představuje proléčivo, jež se metabolizuje na aktivní složku sakubitrilát LBQ657. Sakubitril neovlivňuje aktivitu amino­peptidázy P, má tedy i nižší riziko vzniku angioedému [6].

Účinnost kombinace sakubitril/valsartan u chronického srdečního selhání

V roce 2014 byly publikovány výsledky studie PA­RA­DIGM­ HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial) [7]. Studie PARADIGM  HF sledovala podávání přípravku sakubitril/valsartan oproti standardní dávce enalaprilu u pacientů se srdečním selháním ve funkčních třídách NYHA II– IV, s ejekční frakcí levé komory < 40 %, kteří měli zvýšenou koncentraci BNP. Tato byla předčasně ukončena pro pozitivní vliv kombinace sakubitril/valsartan. Byl prokázán jeho efekt ve srovnání s enalaprilem na snížení rizika kardiovaskulárního úmrtí a první hospitalizace pro srdeční selhání (HR 0,80; p < 0,001), snížení kardiovaskulární mortality (HR 0,80; p < 0,001) a snížení rizika první hospitalizace pro srdeční selhání (HR 0,79; p < 0,001). Významně redukována byla i celková mortalita (HR 0,74; p < 0,001) a sníženo bylo nejen riziko první, ale i opakované hospitalizace pro srdeční selhání. Výskyt angioedému v obou léčených skupinách (enalapril a sakubitril/valsartan) byl ve studii PARADIGM­ HF nízký a nebyl rozdíl mezi oběma skupinami (p = 0,13). Zhoršení ledvinných funkcí, hyperkalemie a kašel se méně často vyskytovaly ve skupině, jíž byl podáván sakubitril/valsartan. Při rozboru výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin ve studii PARADIGM HF bylo zjištěno, že kardiovaskulární úmrtí představovalo více než 80 % všech úmrtí pacientů, příčinou úmrtí byly především náhlá srdeční smrt a progrese selhání srdce jako pumpy. Sakubitril/valsartan ve srovnání s enalaprilem významně redukoval riziko úmrtí na náhlou srdeční smrt i riziko úmrtí na progresi srdečního selhání [8].

Důležitým výsledkem studie PARADIGM HF byl dopad léčby přípravkem sakubitril/valsartan na vývoj kvality života nemocných. Sakubitril/valsartan byl lepší než enalapril v ovlivnění kvality života, a to jak při hodnocení celkového skóre, tak při hodnocení individuálních parametrů [9].

Zahájení léčby kombinací sakubitril/valsartan po akutní dekompenzaci srdečního selhání

Dvě studie zkoumaly možnost zahájení léčby přípravkem sakubitril/valsartan po akutní dekompenzaci srdečního selhání. TRANSITION byla otevřená randomizovaná studie, která porovnala dva léčebné režimy s kombinací sakubitril/valsartan po hemodynamické stabilizaci po akutní dekompenzaci srdečního selhání. Pacienti byli randomizováni ke dvěma terapeutickým režimům s přípravkem sakubitril/valsartan: k zahájení léčby před propuštěním z hospitalizace a k zahájení léčby po propuštění z hospitalizace (1−14 dní). Do studie bylo zařazeno 1 002 pacientů s HFrEF ≤ 40 %. Byli zahrnuti jak pacienti s akutní dekompenzací chronického srdečního selhání, tak nemocní s nově vzniklým srdečním selháním (de novo). Primárním cílovým ukazatelem byl podíl pacientů dosahujících dávky přípravku sakubitril/valsartan 97 mg/103 mg dvakrát denně v 10. týdnu od zahájení terapie. Sekundárním cílovým ukazatelem byla tolerabilita léčby. Maximální dávky přípravku sakubitril/valsartan dosáho 45 % pacientů se zahájením léčby před propuštěním a 50 % pacientů se zahájením léčby po propuštění z nemocnice, rozdíl nebyl statisticky významný. Léčba byla velmi dobře tolerována, výskyt nežádoucích účinků se mezi oběma režimy nelišil. K prediktorům dosažení maximální dávky přípravku sakubitril/valsartan v obou režimech patřily: vyšší vstupní krevní tlak, nižší výskyt komorbidit a de novo srdeční selhání [10].

Druhou studií byla PIONEER HF, která zařadila pacienty po hemodynamické stabilizaci během hospitalizace po akutní dekompenzaci srdečního selhání. Pacienti byli randomizováni k podávání kombinace sakubitril/valsartan s cílem dávky 97 mg/103 mg dvakrát denně (n = 440) a enalaprilu s cílem dávky 10 mg dvakrát denně (n = 441). Primární cílovým ukazatelem účinnosti byla změna koncentrace natriuretického propeptidu typu B (NT proBNP) ve čtvrtém a osmém měsíci terapie. Parametry bezpečnosti byly zhoršení funkce ledvin, hyperkalemie, pokles krevního tlaku a výskyt angioedému. Terapie kombinací sakubitril/valsartan byla spojena s významnějším snížením koncentrace NT proBNP než léčba enalaprilem, nebyl rozdíl ve výskytu sledovaných nežádoucích účinků (graf 1) [11].

Při analýze výskytu klinických příhod bylo zjištěno, že během osmi týdnů od zahájení studie zemřelo 25 pacientů (z toho 16 úmrtí z kardiovaskulárních příčin a devět z nekardiovaskulárních) a u dvou pacientů byla zavedena mechanická srdeční podpora.

U pacientů léčených přípravkem sakubitril/valsartan byl výskyt složeného cílového ukazatele úmrtí, rehospitalizace pro srdeční selh

ání, zavedení srdeční podpory nebo zařazení na listinu kandidátů transplantace srdce významně nižší než u pacientů léčených enalaprilem (pokles relativního rizika o 42 %; HR 0,58; p = 0,005). Stejně tak výskyt složeného cílového ukazatele úmrtí z kardiovaskulárních příčin a rehospitalizace pro srdeční selhání byl nižší ve skupině sakubitril/valsartan (pokles relativního rizika o 42 %; HR 0,58; p = 0,007); také celkový počet následných rehospitalizací zde byl významně nižší (pokles relativního rizika o 26 %; p = 0,037), graf 2 [12].

Výsledky těchto dvou studií podporují včasné zahájení léčby přípravkem sakubitril/valsartan u pacientů po akutní dekompenzaci srdečního selhání před propuštěním z nemocnice a během následujících dvou měsíců, kdy riziko úmrtí a rehospitalizace zůstává u nemocných vysoké. Tyto studie tak rozšiřují naše poznatky o účinnosti kombinace sakubi­tril/valsartan od stabilních pacientů ze studie PARADIGM HF až po pacienty po hemodynamické stabilizaci po epizodě akutní dekompenzace.

Závěry

Sakubitril/valsartan je právem zařazen do základní skupiny léků pro HFrEF v první linii. Duální inhibice neprilysinu a receptoru angiotenzinu II má mnohem větší efekt na snížení rizika úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání než konvenční léčba ACEi jak u stabilního HFrEF, tak u pacientů po akutní dekompenzaci. Léčba by měla být zahájena včas, vysoké riziko klinických příhod je nejvyšší časně po akutní dekompenzaci srdečního selhání. Léčba přípravkem sakubitril/valsartan může být zvážena i u pacientů s nově vzniklým srdečním selháním dosud naivních k léčbě ACEi.