Siponimod v léčbě pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou – aktuální analýzy studie EXPAND

Pětiletá data o účinnosti a bezpečnosti

Kongres Americké neurologické akademie (American Academy of Neurology, AAN), který se letos z důvodu pandemie COVID 19 konal na virtuální platformě, přinesl mezi dalšími zajímavými sděleními nejnovější výsledky klinických hodnocení. Profesor Ludwig Kappos (University Hospital Basel, Švýcarsko) prezentoval výsledky analýzy studie EXPAND zaměřené na dlouhodobou účinnost a bezpečnost léčby siponimodem u pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou (SP RS).

Doklady o účinnosti a bezpečnosti léčby siponimodem poskytla hlavní část klinické studie EXPAND, která představuje nejrozsáhlejší randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze III u pacientů se SP RS. Siponimod oproti placebu signifikantně snížil relativní riziko tříměsíční potvrzené progrese disability (3-month confirmed dis­abi­li­ty progression, 3mCDP) o 21 %, šestiměsíční progrese disability (6-month confirmed disability progression, 6mCDP) o 26 % a měl pozitivní vliv na rychlost kognitivního zpracování informací (Kappos, et al., Lancet 2018). Bezpečnostní profil siponimodu odpovídal lékové skupině modulátorů receptorů pro sfingosin 1 fosfát.

Na hlavní část studie navázala otevřená extenze hodnocení, která aktuálně probíhá a je plánována až na dobu sedmi let (obr. 1). Dlouhodobé sledování je důležité z hlediska vlivu léčby na progresi chronického onemocnění, jakým roztroušená skleróza je. Profesor Kappos přiblížil výsledky analýzy kombinující výsledky hlavní části klinické studie EXPAND a její otevřené extenze (zahrnuta data do dubna 2019). Pozornost byla soustředěna na čas do 6mCDP hodnocené na škále EDSS (Expanded Disability Status Scale), čas do šestiměsíčního potvrzeného zhoršení rychlosti kognitivního zpracování informací (6-month confirmed cognitive worsening, 6mCCW) na základě změny skóre SDMT (Symbol Digit Modalities Test) ≥ 4 body, roční počet relapsů (annualized relapse rate, ARR) a bezpečnost léčby (nejčastější nežádoucí účinky, závažné nežádoucí účinky, nežádoucí účinky zvláštního zájmu).

Pacienti zařazení do studie EXPAND představovali typickou populaci nemocných se SP RS s průměrnou délkou trvání nemoci 16–17 let a s přechodem do fáze SP RS průměrně před 3,6–3,9 roku. Jejich rozdělení do obou skupin bylo vyvážené. Průměrný věk zařazených pacientů byl 48 let, hodnota skóre EDSS se většinou pohybovala v rozmezí 6,0–6,5 a pouze u čtvrtiny pacientů bylo možné na počátku sledování zaznamenat T1 léze vychytávající gadolinium. Do otevřené extenze vstoupilo 74,1 % původně randomizovaných pacientů (obr. 2).

Průměrná expozice siponimodu do dubna 2019 představovala 39,4 měsíce, což odpovídá 4 981,7 pacientoroků. Analýza demostrovala 22,3% redukci rizika 6mCDP u pacientů, kteří dostávali siponimod kontinuálně (graf 1).

Kontinuální léčba siponimodem byla přínosná také v ovlivnění rychlosti kognitivního zpracování informací (graf 2). Riziko šestiměsíční progrese zhoršení kognitivního zpracování informací bylo sníženo o 23 %. Další prospěch z léčby byl zaznamenán v parametru ARR, ve skupině s kontinuální léčbou siponimodem byl ARR nižší o 52 % (p < 0,0001).

Při hodnocení léčby z hlediska bezpečnosti nebyl při porovnání výskytu nežádoucích účinků v hlavní části studie a v extenzi pozorován výrazný rozdíl. Závěry prezentované analýzy lze shrnout konstatováním, že přínos léčby siponimodem, který se prokázal v hlavní části studie, pokračoval i v následném sledování trvajícím až pět let. Léčba přispěla k oddálení progrese disability i zhoršení rychlosti kognitivního zpracování informací. Přetrvávající rozdíly ve výsledcích léčby favorizující pacienty léčené siponimodem po celou dobu sledování oproti těm, kteří byli na léčbu siponimodem převedeni z placeba později, zdůrazňují potřebu časného zahájení léčby.

Setrvalá redukce disability a poklesu kognitivních funkcí při dlouhodobé léčbě siponimodem

Pozitivní výsledky léčby siponimodem prezentoval také na letošním kongresu ECTRIMS (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) prof. Gavin Giovannoni (Queen Mary University of London, UK). Sledování dlouhodobé léčby siponimodem v délce trvání až pět let potvrdilo u pacientů s aktivní SP RS setrvalou redukci disability a poklesu kognitivních funkcí. Jednalo se rovněž o výsledky analýzy studie EXPAND.

Tato post hoc analýza podskupin si dala za cíl zhodnotit dlouhodobou účinnost a bezpečnost siponimodu u pacientů se SP RS v hlavní části studie a následné extenzi. Zahrnuti byli pacienti s aktivní SP RS, kteří dostali alespoň jednu dávku léčby dle randomizace v hlavní části studie a kteří pokračovali dál v otevřené extenzi. Sledováni byli pacienti randomizovaní v hlavní části studie k podávání placeba, kteří v následné otevřené extenzi studie přešli na léčbu siponimodem (skupina placebo–siponimod), oproti pacientům randomizovaným v hlavní části studie k podávání siponimodu, kteří dostávali siponimod i v následné extenzi (kontinuální léčba). Jako cílové ukazatele byly stanoveny doba do 6mCDP hodnocené dle skóre EDSS, doba do šestiměsíční potvrzené progrese kognitivního zhoršení (6mCCW) hodnocené jako pokles skóre SDMT a ARR o 4 body a více.

Kontinuální léčba siponimodem měla pozitivní vliv na disabilitu, rychlost kognitivního zpracování informací i výskyt relapsů u pacientů s aktivní SP RS a efekt léčby byl zachován po celou dobu pětiletého sledování. Léčba siponimodem byla asociována se signifikantním opožděním progrese disability i zhoršení kognitivních funkcí (graf 3, 4). Kontinuální léčba siponimodem byla spojena také se signifikantní redukcí ročního výskytu relapsů (zhruba o 40 %). Výrazný prospěch kontinuální léčby siponimodem spolu s dobrým dlouhodobým bezpečnostním profilem siponimodu opět zdůrazňuje důležitost časného zahájení léčby a dokládá význam siponimodu v léčbě pacientů s aktivní SP RS.

Efekt siponimodu na kognitivní funkce

Další výsledky studie EXPAND a přínos léčby siponimodem představila v rámci posterové sekce kongresu ECTRIMS 2020 profesorka Iris-Katharina Penner (Heinrich Heine University Düsseldorf, Německo). Hodnocení se zabývalo efektem siponimodu na rychlost kognitivního zpracování u pacientů s aktivní a neaktivní SP RS.

Kognitivní postižení je možné pozorovat u všech pacientů s RS od klinického nástupu onemocnění, nicméně u pacientů se SP RS je zřetelnější než u pacientů s relabující remitující RS, postihuje až 80 % nemocných. Za nejspolehlivější a nejcitlivější nástroj hodnocení rychlosti kognitivního zpracování informací, který je hojně využíván v klinických studiích, je v současnosti považován SDMT.

Cílem sledování, které prof. Penner prezentovala, bylo zhodnotit efekt siponimodu na rychlost kognitivního zpracování informací u pacientů z hlavní části studie EXPAND dle podskupin s aktivním a neaktivním onemocněním. Sledována byla změna skóre SDMT, doba do šestiměsíčního klinicky významného zhoršení nebo zlepšení (změna o ≥ 4 body) a podíl pacientů, u nichž se skóre SDMT o výše uvedené body zlepšilo nebo zhoršilo.

Léčba siponimodem byla asociována se signifikantním zlepšením skóre SDMT (graf 5). Siponimod redukoval oproti placebu riziko šestiměsíčního klinicky významného zhoršení o 24–27 % (o 27 % ve skupině pacientů s aktivním onemocněním). Zároveň siponimod signifikantně zvýšil ve skupině s aktivní SP RS šanci na šestiměsíční klinicky významné zlepšení rychlosti kognitivního zpracování informací, které bylo konzistentní s výsled

ky sledování celkové populace. Ve skupině pacientů s aktivní SP RS se výrazně nižší podíl pacientů zhoršil a u výrazně vyššího podílu pacientů došlo oproti placebu ke zlepšení.

Po dobu 24 měsíců sledování ve studii EXPAND prokázal siponimod významný přínos z hlediska rychlosti kognitivního zpracování informací, měřeno změnou skóre SDMT od počáteční hodnoty, a to jak u pacientů s aktivním onemocněním, tak u celkové populace SP RS.

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová