Siponimod v léčbě pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou: studie EXPAND a její analýzy

Sekundárně progresivní fáze představuje fenotyp roztroušené sklerózy, který se objevuje u velké části pacientů s relabující‑remitující roztroušenou sklerózou. Během 15−20 let k němu dospěje více než 50 % nemocných. Disabilita pacientů při sekundárně progresivní roztroušené skleróze (SP-RS) kontinuálně progreduje, relapsy jsou méně frekventní nebo nejsou přítomny. Pro SP-RS byly léčebné možnosti doposud velmi omezené.

Siponimod je selektivní modulátor sfingosin 1 fosfátových receptorů S1P₁ a S1P₅. Působí jako jejich funkční antagonista a brání vycestování periferních lymfocytů z mízních uzlin a jejich recirkulaci do centrální nervové soustavy (CNS). Siponimod přestupuje hematoencefalickou bariéru a preklinické studie naznačují, že účinkuje i v prevenci synaptické neurodegenerace a podporuje remyelinizaci v CNS [1,2].

Klinická studie fáze III EXPAND (NCT01665144), která probíhala v 31 zemích světa, si dala za cíl zhodnotit účinnost a bezpečnost podávání siponimodu u pacientů se SP-RS [3].

Metodika

Toto dvojitě zaslepené klinické hodnocení typu event driven/exposure driven kontrolované placebem randomizovalo celkem 1 651 pacientů v poměru 2 : 1 (1 105 do větve se siponimodem, 546 do větve s placebem). Zařazeni byli pacienti ve věku 18−60 let se SP-RS a se skóre hodnotícím disabilitu (Expanded Disability Status Scale, EDSS) v rozmezí 3,0−6,5. Vstupní charakteristiky pacientů byly obdobné (tab. 1).

Pacientům byl podáván buď siponimod v dávce 2 mg denně, nebo placebo. Ve dnech 1−6 byla dávka studijní medikace postupně titrována od počátečních 0,25 mg po udržovací dávku 2 mg.

Primárním cílovým ukazatelem studie byla doba do tříměsíční potvrzené progrese disability (confirmed disability progression, CDP). Ta byla definována jako vzestup EDSS alespoň o 1 při počáteční hodnotě v rozmezí 3,0−5,0 nebo o 0,5 při počátečním skóre EDSS 5,5−6,5. Dále byly sledovány doba do tříměsíčního potvrzení alespoň 20% zhoršení T25WT (Timed 25 foot Walk Test), změna v objemu T2 lézí, doba do šestiměsíční CDP, roční počet relapsů (annualized relapse rate, ARR), doba do prvního relapsu, podíl pacientů bez relapsu, počet nových a zvětšujících se T2 lézí, počet T1 lézí vychytávajících gadolinium a změna objemu mozku. Předmětem hodnocení byl rovněž bezpečnostní profil siponimodu.

Výsledky

Medián expozice studijní medikaci byl 18 měsíců (0−37 měsíců). Studii dokončilo 80 % (1 327 z 1 651) pacientů. Tříměsíční CDP dosáhlo 26 % (288 z 1 096) pacientů, kteří dostávali siponimod, a 32 % (173 z 545) pacientů z placebové skupiny; léčba siponimodem tak vedla k 21% relativnímu snížení rizika (poměr rizik [HR] 0,79; 95% interval spolehlivosti [CI]: 0,65−0,95; p = 0,013), graf 1A, B.

Siponimod redukoval riziko šestiměsíční CDP o 26 % (HR 0,74: CI 0,60–0,92, p = 0,058), ARR o 55 % (rate ratio 0,45; 95% CI 0,34−0,59, p < 0,0001) i riziko výskytu prvního relapsu o 46 % (HR 0,54; 95% CI 0,41−0,70, p < 0,0001). Ve skupině se siponimodem byl zaznamenán nižší nárůst objemu T2 lézí (−695,3 mm³ mezi skupinami, p < 0,0001), nižší procentuální pokles objemu mozku (o 15 %, p = 0,0002), vyšší podíl pacientů bez lézí vychytávajících gadolinium (89 % vs. 67 %) a bez nových nebo se zvětšujících T2 lézí (57 % vs. 37 %). Výrazný efekt na T25WT nebyl doložen, důvodem může být i nižší citlivost měření změny v populaci pacientů, z nichž většina je odkázána na nějakou pomůcku pro chůzi.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (uváděny u více než 10 % pacientů) byly bolest hlavy, nazofaryngitida, infek­ce močových cest a pády. Hypertenze byla zaznamenána cel­kem u 115 pacientů (10 %), kteří dostávali siponimod, a u 41 (8 %) pacientů z placebové skupiny. Mezi závažné nežádoucími účinky, které byly dokumentovány u nejméně 0,5 % pacientů v obou skupinách, patřily zvýšení aktivity jaterních aminotransferáz, bazaliom, otřes mozku, deprese, infekce močových cest, pokus o sebevraždu, poruchy chůze, relaps roztroušené sklerózy a paraparéza.

Hlavní dvojitě zaslepená fáze hodnocení byla uzavřena po výskytu 374 událostí a poté, co alespoň 95 % pacientů bylo ve skupinách zařazeno minimálně po dobu 12 měsíců. Studie nicméně pokračuje dál v podobě otevřené extenze, jejímž záměrem je poskytnout data o účinnosti a bezpečnosti dlouhodobé léčby.

Další analýzy

Na posledním kongresu ECTRIMS, který se konal 11.−13. září 2019 ve švédském Stockholmu, byly v posterové sekci prezentovány další výsledky a post hoc analýzy populace pacientů zařazených do studie EXPAND.

Douglas L. Arnold a kol. [4] prezentovali rozbor kombinovaného souboru dat (pooled MRI dataset) studie EXPAND, který dokládá zpomalení progrese atrofie mozku, šedé kůry mozkové i thalamu při léčbě siponimodem oproti placebu (graf 2−4A, B).

Další analýza Douglase L. Arnolda se spolupracovníky [5] hodnotila možnou asociaci mezi počáteční hodnotou objemu mozkové tkáně a dobou do šestiměsíční CDP nebo mírou zhoršení kognitivních funkcí. Ukázalo se, že atrofie mozkové kůry má prediktivní hodnotu pro dobu do šestiměsíční CDP dle EDSS i pro klinické zhoršení kognice (měřeno pomocí Symbol Digit Modalities Test, SDMT). Celkový objem mozku a objem thalamické oblasti byl asociován pouze se změnou kognitivních procesů, nikoliv se zhoršením EDSS. Ukazuje se tak, že patologické mechanismy progrese disability se u pacientů se SP-RS mohou lišit od nemocných v relabující remitující fázi onemocnění.

Další post hoc analýza studie EXPAND, kterou prezentoval R. Gold se spolupracovníky [6], si dala za cíl sledovat účinnost siponimodu u podskupiny pacientů s aktivní SP-RS. Ukázalo se, že siponimod redukoval progresi disability napříč spektrem pacientů se SP-RS, nicméně ve skupině nemocných s aktivním onemocněním byl efekt ještě výraznější. Snížení rizika tříměsíční CDP činilo 31 %, pro šestiměsíční CDP riziko pokleslo o 37 % oproti placebu.

Gary Cutter prezentoval analýzu dat studie EXPAND [7], která ukazuje na možné klinické využití různých podškál definujících disabilitu. Efekt léčby siponimodem byl hodnocen pomocí dalších dvou podškál EDSS (Motor Integration Subscale − MIS, Collateral Subscale − CS). Účinnost siponimodu na stupnici MIS se výrazněji projevila u pacientů s relapsy a lézemi vychytávajícími gadolinium než bez nich a projevila se dříve než na stupnici CS. Efekt na škále CS byl výraznější u nemocných, kteří měli léze vychytávající gadolinium v počátku sledování.

Závěry další post hoc analýzy [8] ukazují, že siponimod oddaluje dobu, kdy je pacient zcela odkázán na invalidní vozík. Za předpokladu stabilní účinnnosti v čase prodloužil siponimod v porovnání s placebem střední čas do hodnoty EDSS ≥ 7 o 4,3 roku v celkové populaci (12,0 let vs. 16,3 roku).

Shrnutí

Na kongresu ECTRIMS byla prezentována rovněž nová studie, která zatím přijímá pacienty ke sledování [9]. EXCHANGE (NCT03623243) je prospektivní studie, jejímž cílem je hodnotit bezpečnost a snášenlivost siponimodu při okamžité konverzi z léčby modifikující průběh onemocnění u pacientů s pokročilou relabující roztroušenou sklerózou.

Siponimod představuje první chorobu modifikující léčivo, které u pacientů se SP-RS signifikantně redukuje progresi disability, pokles kognitivních funkcí a ztrátu objemu mozku. Další klinická hodnocení poskytnou data pro jeho zařazení do palety používaných léčiv.

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová

Komentář: Siponimod v léčbě pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou (studie EXPAND a její analýzy)

MUDr. Veronika Tichá, Ph.D.

Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN, Praha

Studie EXPAND je první randomizovanou dvojitě zaslepenou studií, která prokázala účinnost léku v sekundárně progresivní fázi roztroušené sklerózy (SP RS). V minulosti byly provedeny takové studie např. s natalizumabem (ASCEND) nebo s interferonem beta, obě ale s negativním výsledkem.

Pacienti ve studii EXPAND představovali typickou populaci sekundárně progresivních pacientů, ve velké míře byli zahrnuti nemocní i v pokročilé fázi SP RS. U více než 50 % pacientů ve větvi s aktivní léčbou i v placebové větvi byla míra postižení posuzovaná pomocí stupnice EDSS (Expanded Disability Status Scale) v rozmezí hodnot 6,0−6,5, u malé části pacientů byla nemoc hodnocena jako aktivní; léze vychytávající gadolinium byly na vstupním zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) přítomny pouze u 20 % pacientů a u tří čtvrtin zahrnutých pacientů nebyl v předchozím roce zaznamenán žádný relaps. Přestože se jednalo o populaci s pokročilou a málo aktivní RS, prokázala léčba účinnost na klinické i MRI parametry aktivity i progrese nemoci.

Riziko tříměsíční konfirmované progrese bylo nižší o 21 % u léčené populace, riziko šestiměsíční konfirmované progrese se snížilo o 26 % u aktivně léčené populace oproti placebové větvi. Toto snížení rizika progrese bylo ještě výraznější u skupiny pacientů s aktivní nemocí (s přítomnými relapsy před vstupem do studie nebo s gadolinium enhancujícími ložisky na vstupní MRI). V jejich případě bylo riziko tříměsíční progrese sníženo o 33 %.

Výskyt nežádoucích účinků byl velmi podobný u obou skupin, alespoň jeden nežádoucí účinek se vyskytl u 89 % léčených a u 82 % pacientů v placebové větvi, závažný nežádoucí účinek potom u 18 % léčených a u 15 % pacientů ve větvi s placebem. V obou skupinách byla zaznamenána čtyři úmrtí, v léčené skupině byl příčinou generalizovaný melanom gastrointestinálního traktu, sepse při terminálním stavu kolorektálního karcinomu, urosepse a suicidium. Nežádoucí účinky související s léčbou agonisty sfingosin 1-fosfátových receptorů se objevily dle očekávání více v aktivně léčené skupině (bradyarytmie, převodní poruchy apod. u 3 % pacientů oproti 0,4 % v placebové větvi), dvakrát častěji se vyskytly i herpetické infekce u pacientů léčených siponimodem. Naopak závažné nežádoucí účinky související s progresí a aktivitou nemoci byly pozorovány častěji u placebové skupiny.

Velmi důležité je zpomalení progrese nemoci a nárůstu neurologického deficitu zejména pro skupinu pacientů s již vysokým vstupním EDSS (6,0 nebo 6,5), pro které znamená zhoršení byť jen o 0,5 bodu nutnost užívat oboustrannou oporu při chůzi místo jedné hole nebo omezení dosahu chůze na několik kroků a tím i významné omezení soběstačnosti.

Ačkoliv byla účinnost siponimodu ve studii jasně závislá na předchozí aktivitě nemoci, věku a délce trvání nemoci, pozitivní efekt oproti placebu byl prokázán napříč celým spektrem zařazených pacientů. Zpomalení progrese i v pokročilých fázích RS je vzácným jevem při terapii léky s protizánětlivým účinkem. Autoři se zabývají otázkou, zda je siponimod kromě potlačení aktivity zánětu schopen působit i na patogenetické mechanismy progrese. Odpovědí je v tuto chvíli ale jen nutnost dalšího výzkumu.

Výsledky studie EXPAND sice prokazují účinnost i v pokročilých stadiích RS, ale na druhou stranu jednoznačně ukazují, že zahájení léčby co nejdříve po diagnostikování sekundární progrese, tedy ve fázi s nižší mírou neurologického postižení a kratším trváním nemoci, vede k lepšímu efektu léčby a umožňuje zachování lepšího klinického stavu pacienta.