Současná strategie léčby migrény

Na přelomu listopadu a prosince 2023 se v Hradci Králové konal již 36. český a slovenský neurologický sjezd. Oborný program se věnoval všem hlavním neurologickým tématům. Jedním z nich je bezpochyby migréna a její léčba. Na současnou strategii léčby migrény se v rámci satelitního sympozia společnosti Novartis zaměřili ve své společné prezentaci prim. MUDr. Marta Vachová (Neurologické oddělení, Krajská zdravotní, Nemocnice Teplice) a prim. MUDr. Lukáš Klečka (Neurologie, Městská nemocnice Ostrava).

Migréna představuje celosvětově šestou nejvíce handicapující diagnózu se závažným socioekonomickým dopadem. Její prevalence se pohybuje v rozmezí 10–12 %, což znamená, že v České republice je zhruba jeden milion migreniků. Jedná se většinou o jednostrannou bolest hlavy pulzatorního charakteru s doprovodnými příznaky. Dle frekvence atak rozlišujeme migrénu epizodickou a chronickou, přičemž většina pacientů trpí na začátku epozodickými migrenózními atakami, které zhruba kolem 30.–40. roku života chronifikují.

Příčina migrény zůstává stále nejasná, nicméně již víme, že v patogenezi se uplatňuje abnormální aktivace trigeminovaskulárního systému, která má za následek uvolnění různých neuropeptidů v meningách; mezi nimi kalcitonin, CGRP (calcitonin gene‑related peptide), neurokinin A a substance P [1–3].

Erenumab, anti‑CGRP monoklonální protilátka, na kterou byla upřena pozornost, silně a specificky soutěží o vazebné místo s CGRP a inhibuje jeho vliv na receptor pro CGRP. Současně nevykazuje významnou aktivitu vůči jiným receptorům kalcitoninové rodiny. Receptor pro CGRP se nachází v místech relevantních pro patofyziologii migrény, jako je ganglion trigeminale. Mezi výhody erenumabu patří velikost molekuly, díky níž erenumab neprochází hematoencefalickou bariérou; dále není metabolizován cytochromem P450 a nemá žádné známé lékové interakce [5].

Cílenou profylaktickou anti‑CGRP léčbu je dle recentních EHF (European Headache Federation) guidelines [4] doporučeno zahájit jako terapii první volby. V České republice bohužel stále až jako druhý krok po neúspěšném absolvování standardní profylaktické medikace. Primář Klečka uvedl data z vlastního pracoviště, kdy u 75 % pacientů bylo před nasazením anti‑CGRP léčby dokladováno selhání tří a více profylaktik.

Standardní profylaktická léčba je nespecifická a zatížena četnými nežádoucími účinky. Jak ukazuje praxe, její efekt na pokles počtu dní s migrénou v měsíci (monthly migraine days, MMD) není uspokojivý [6]. Přímé srovnání účinnosti klasických profylaktik a anti‑CGRP terapie nebylo donedávna k dispozici. V roce 2021 byly publikovány výsledky randomizované studie fáze IV HER‑MES [7], head‑to‑head srovnání terapie erenumabem a topiramátem, který je považován za nejúčinnější užívané standardní profylaktikum. Primárním cílovým ukazatelem klinického hodnocení byla snášenlivost léčby hodnocená jako míra přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků. Jako sekundární cíl byla sledována účinnost léčby hodnocená jako podíl pacientů dosahujících alespoň 50% snížení MMD od výchozí hodnoty během čtvrtého, pátého a šestého měsíce dvojitě zaslepené fáze sledování.

Erenumab prokázal oproti topiramátu přijatelnou snášenlivost a účinnost. Signifikantně nižší podíl pacientů užívajících erenumab přerušil terapii z důvodu nežádoucích účinků (10,6 % vs. 38,9 %, p < 0,001); 24týdenní léčebnou fázi dokončilo ve skupině s erenumabem 89,4 % pacientů ve srovnání s 61,1 % ve skupině s topiramátem (p < 0,001), obr. 1. Studie HER‑MES potvrdila, že erenumab poskytuje v porovnání s topiramátem lepší kontrolu nad migrénou. Snížení MMD o ≥ 50 % bylo zaznamenáno u 55,4 % pacientů léčených erenumabem oproti 31,2 % léčených topiramátem (graf 1). U pacientů léčených erenumabem je tedy 2,76krát vyšší šance dosáhnout snížení MMD o ≥ 50 % než u pacientů užívajících topiramát.

Další data přinesla studie LIBERTY [8], která hodnotila účinnost a bezpečnost erenumabu u obtížně léčitelných pacientů s epizodickou migrénou. Primářka Vachová uvedla, že výsledky této studie podporují smysluplnost zavedeného postupu léčby migrény u nás (tj. efekt anti‑CGRP terapie i po selhání několika druhů „klasické“ profylaktické terapie).

LIBERTY je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie. Její dvojitě zaslepená první fáze trvala 12 týdnů, na ni navazovala fáze dlouhodobého, až tříletého otevřeného sledování (tzv. OLEP, otevřená léčebná extenzivní fáze), obr. 2. Klinického hodnocení se účastnili pacienti ve věku 18–65 let se 4–14 MMD v období tří měsíců před screeningem, u kterých selhaly 2–4 předchozí profylaktické farmakoterapie. U 36 % pacientů selhaly dvě, u 36 % tři a u 27 % pacientů čtyři přechozí farmakoterapie. V souladu s předchozími studiemi doložila studie LIBERTY účinnost a dobrou toleranci léčby erenumabem, což potvrzuje i vysoká míra retence (70,4 %).

Primář Klečka dále přiblížil význam a fungování center pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy v České republice. Pod vedením CZHS (Czech Headache Society) byla vytvořena síť specializovaných center, která mají regionální charakter. Jejich cílem je poskytovat péči dle současných standardů a provádět zejména diferenciální diagnostiku všech typů bolestí hlavy.

Jaké jsou podmínky anti‑CGRP léčby migrény v České republice? Tato léčba je po splnění předem daných kritérií plně hrazena z veřejného zdravotního pojištění. Jedná se o centrovou léčbu, úhrada je tedy poskytnuta v rámci zvláštního rozpočtu pro daný kalendářní rok přímo danému centru. Centra pro diagnostiku a terapii bolestí hlavy jsou certifikována (vždy na dobu čtyř let) a jejich seznam je uveden na stránkách CZHS. Jednotlivá centra sama navazují smluvní vztah s plátci (pojišťovnami).

Podmínkou pro úhradu anti‑CGRP léčby je stanovená diagnóza migrény dle kritérií ICHD‑3 (International Classification of Headache Disorders, 3rd edition). Pacient je do centra referován pouze ošetřujícím neurologem. U pacienta předtím došlo k selhání minimálně dvou profylaktik, z toho jednoho pro jeho neúčinnost a jedním z profylaktik musí být antiepileptikum (topiramát nebo valproát). Pacient by si měl vést kalendář migrenika, měly by u něj být doloženy minimálně 4 MMD, a to po tři po sobě jdoucí měsíce.

V další části sdělení prezentovali přednášející zkušenosti z léčby svých vlastních pacientů.

Kazuistika 1

Primářka Vachová dle svého odborného zaměření představila v první kazuistice mladou ženu s diagnózou roztroušené sklerózy (RS). V srpnu 2020 prodělala optickou neuritidu, která byla zaléčena pulzem metylprednisolonu. Následně u ní došlo k elevaci hodnot jaterních testů. Po této první atace a při pozitivním nálezu na magnetické rezonanci a v mozkomíšním moku u ní byla zahájena léčba glatiramer acetátem podkožně 3× týdně. Injekční léčbu ale pacientka špatně snášela (lokální reakce v místě vpichu, lipodystrofie, stres z injekční aplikace), a přestože má zatím pouze jedno dítě, byl v dubnu 2021 domluven přechod na léčbu teriflunomidem (14 mg 1× denně), u něhož je známa teratogenita. Pacientka byla poučena o nutnosti dodržování kontracepce.

Při kontrole v souvislosti s přechodem na novou léčbu (nutné kontroly hodnot krevního tlaku a jaterních testů jednou za 14 dní prvních šest měsíců léčby) pacientka nově referovala bolesti hlavy, které ji začaly trápit. Popisovala je jako typické hemikranie s frekvencí sedm záchvatů v měsíci. Byla vybavena deníkem bolestí hlavy pro zapisování frekvence a závažnosti atak a doporučena byla standardní terapie akutního záchvatu (50 mg sumatriptanu).

Po měsíci, v květnu 2021, při kontrolní návštěvě v souvislosti s léčbou RS deník migrenózních záchvatů doložil frekvenci 14 MMD, sumatriptan stále s dobrým efektem. Nasazena byla profylaktická terapie topiramátem 25 mg 1× denně s navýšením po 14 dnech na 25 mg 2× denně dlouhodobě, s opakovaným doporučením užití sumatriptanu 50 mg při záchvatu migrény a s vedením deníku bolestí hlavy. Léčbu teriflunomidem snášela pacientka dobře.

Zhruba po půlroce, v lednu 2022, si pacientka opět stěžuje na vysokou frekvenci migrén (s MMD 10 a dalšími tenzními bolestmi hlavy). Do profylaktické léčby byl přidán venlafaxin 75 mg 1× denně, který opět ze začátku přinášel uspokojivý efekt (MMD 4, při akutním záchvatu sumatriptan s dobrým efektem).

Po čtyřech měsících, v srpnu 2022, při další kontrole v souvislosti s léčbou RS, byl ale zaznamenán opětovný vzestup frekvence migrén (MMD 10) vyhodnocený jako selhání druhé profylaktické léčby a zahájena byla terapie erenumabem subkutánně 1× za 28 dní za ponechání léčby topiramátem 2× 25 mg/den.

Došlo ke snížení MMD na hodnotu 3 a efekt léčby přetrvává i po roce. Z hlediska RS je pacientka stabilizovaná (míra postižení dle Expanded Disability Status Scale na hodnotě 2).

Kazuistika 2

Dalším případem, který představil primář Klečka, je muž, ročník 1976, s hypertenzí, dyslipidemií a vrozenou oční vadou (funkční slepota). Bolestmi hlavy trpí od 18 let, jejich intenzita narůstá. Akutní ataky řešeny sumatriptanem, postupně (v době přijetí do péče) 1–2 tbl. sumatriptanu denně. Jednoznačně tedy nadužívání akutní medikace (medication overuse headache, MOH). Zhruba 12–15krát do měsíce bolestem předchází typická zraková aura s trváním do 30 minut.

V terapii hypertenze užívá dlouhodobě metoprolol, od dubna 2021 kombinaci 500 mg valproátu 1× denně se 75 mg venlafaxinu taktéž 1× denně. Dostal několik vzorků přípravku Aimovig s rozporuplným efektem.

Stav byl vyhodnocen jako chronická migréna s typickou aurou a MOH, byla ponechána stávající medikace valproát + venlafaxin a indikována anti‑CGRP terapie. Po dohodě byla vybrána protilátka proti ligandu. Primář Klečka uvedl, že cílem byl rychlý nástup účinku s poklesem MMD a na to navazující omezení nadužívání sumatriptanu. Pacient byl o nadužívání poučen, vzhledem k práci ale v omezení užívání moc nedoufal, k navržené hospitalizaci za účelem tzv. lékových prázdnin se neklonil.

Anti‑CGRP terapie byla podána poprvé v červnu 2022 s kontrolou po třech měsících. Deník bolesti hlavy udává: červen – 29 MMD, červenec – 26 MMD, srpen – 26 MMD, aura přítomna zhruba 12× do měsíce. Léčba tedy neprokázala redukci MMD alespoň o 50 %. Jak postupovat dále?

Jednou z možností bylo požádat pojišťovnu o úhradu extenze léčby na šest měsíců, k čemuž se pacient neklonil. Další možností byl switch na receptorovou protilátku erenumab.

Dohodnuta byla tříměsíční pauza v podávání anti‑CGRP terapie, zdravotní pojišťovna byla požádána o souhlas s nasazením erenumabu z důvodu selhání medikace pro neúčinnost. Žádost dle § 16 a 19 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, podána na tři měsíce, dohodnuta hospitalizace za účelem vysazení sumatriptanu před opětovným nasazením anti‑CGRP léčby. Za hospitalizace, která proběhla 16.–20. ledna 2023, byl zcela vysazen sumatriptan, k léčbě záchvatu podáván metamizol a nesteroidní antiflogistika, na refrakterní záchvat rimegepant.

Erenumab byl poprvé aplikován ještě před hospitalizací, 6. ledna 2023. V průběhu roku 2023 byla postupně vysazována standardní profylaxe. Dle deníku bolestí hlavy: prosinec 2022 – 29 MMD, rok 2023: leden – 14 MMD, únor – 11 MMD, březen – 8 MMD, duben – 6 MMD, květen – 6 MMD, červen – 10 MMD (pacient udává pocit selhání aplikačního pera), červenec – 7 MMD, srpen – 6 MMD. Zůstává podíl demaskovaných tenzích bolestí hlavy či podíl sekundárních bolestí při očním onemocnění, avšak toto pacienta netrápí, udává mimořádné zlepšení kvality života, schopen aktivního odpočinku a plné pracovní zátěže.

Primář Klečka jako poučení z této kazuistiky vyzdvihl, že pečlivý odběr anamnézy je zásadní a je třeba naslouchat každé maličkosti. Dle jeho současných zkušeností není žádný typ anti‑CGRP protilátky (receptor × ligand) výhodnější stran účinnosti, případnou výhodnost či nevýhodnost intravenózní aplikace si dosud netroufá posuzovat. Důležité je nebát se switche v rámci anti‑CGRP terapie. Přednášející připomněl, že při vysazení léčby z důvodu nežádoucích účinků je switch na jinou monoklonální protilátku se souhlasem pojišťovny možný a v léčbě se pokračuje, při ukončení léčby pro nedostatečnou účinnost je ale třeba žádat prostřednictvím § 16 o další úhradu léčby. Lékaři by se neměli bát využít všech možností terapie MOH a vždy vysadit nadužívanou medikaci. U chronické migrény doporučuje při nasazení anti‑CGRP terapie ponechat stávající standardní profylaxi.

Literatura

[1]   Burgos‑Vega C, Moy J, Dussor G. Meningeal afferent signaling and the pathophysiology of migraine. Prog Mol Biol Transl Sci 2015: 131: 537–564.
[2]   Raddant AC, Russo AF. Calcitonin gene‑related peptide in migraine: intersection of peripheral inflammation and central modulation. Expert Rev Mol Med 2011: 13: e36.
[3]   Russo AF. Calcitonin gene‑related peptide (CGRP): a new target for migraine. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2015: 55: 533–552.
[4]   Sacco S, Amin FM, Ashina M, et al. European Headache Federation guideline on the use of monoclonal antibodies targeting the calcitonin gene related peptide pathway for migraine prevention – 2022 update. J Headache Pain 2022; 23: 67.
[5]   Souhrn údajů o přípravku Aimovig. Dostupné na: https://www.sukl.cz
[6]   Delussi M, Vecchio E, Libro G, et al. Failure of preventive treatments in migraine: an observational retrospective study in a tertiary headache center. BMC Neurol 2020; 20: 256.
[7]   Reuter U, et al. Erenumab versus topiramate for the prevention of migraine: Results of a randomized active‑controlled doubledummytrial (HER‑MES). Poster presented at: 63rdAmerican Headache Society (AHS), Virtual Annual Scientific Meeting, June 3‑6, 2021.
[8]   Reuter U, et al. Three‑year efficacy and safety of erenumab in participants with episodic migraine and 2‑4 prior preventive treatment failures: Results from LIBERTY study. ePoster #568 presented at the Joint Congress of IHS and EHF, September 8‑12, 2021.