Současné postavení alirokumabu u pacientů s hypercholesterolemií ve vysokém KV riziku

Alirokumab byl schválen ke klinickému užívání v Evropské unii v září 2015. Do současnosti je tedy k dispozici dostatek informací o jeho účinnosti a bezpečnosti i podle zkušeností z reálné praxe. O inhibitorech proprotein konvertázy subtilisinu/kexinu typu 9 (PCSK9) se hovořilo i na kongresu Americké kardiologické společnosti (ACC 2022) a také v září v Barceloně na setkání evropských kardiologů (ESC 2022). Pro čtenáře časopisu Remedia vybíráme v přehledu několik publikací z let 2020–2022, které se věnují alirokumabu, včetně zajímavé kazuistiky.

Alirokumab byl schválen ke klinickému užívání v Evropské unii v září 2015. Do současnosti je tedy k dispozici dostatek informací o jeho účinnosti a bezpečnosti i podle zkušeností z reálné praxe. O inhibitorech proprotein konvertázy subtilisinu/kexinu typu 9 (PCSK9) se hovořilo i na kongresu Americké kardiologické společnosti (ACC 2022) a také v září v Barceloně na setkání evropských kardiologů (ESC 2022). Pro čtenáře časopisu Remedia vybíráme v přehledu několik publikací z let 2020–2022, které se věnují alirokumabu, včetně zajímavé kazuistiky.

Alirokumab u pacientů po perkutánní intervenci pro akutní infarkt myokardu

Časopis JAMA uveřejnil počátkem dubna 2022 v článku Účinek alirokumabu přidaného k vysoce intenzivní statinové terapii na koronární aterosklerózu u pacientů s akutním infarktem myokardu výsledky klinické randomizované studie PACMAN AMI [1]. Studie byla prezentována na kongresu ACC 2022 [2]. Autoři klinického hodnocení se pokusili zodpovědět otázku, zda přidání inhibitoru PCSK9 alirokumabu k vysoce intenzivní léčbě statiny u pacientů s akutním infarktem myokardu ovlivní koronární aterosklerózu v tepnách nesouvisejících s infarktem (v porovnání s placebem). Vulnerabilní aterosklerotické pláty, které jsou náchylné k ruptuře a způsobují kardiovaskulární (KV) příhody, se vyznačují vysokým obsahem lipidů a tenkou povrchovou fibrózní čepičkou. Statiny mohou zastavit progresi koronární aterosklerózy; nicméně účinek alirokumabu přidaného k léčbě statiny na množství a složení plaků byl do značné míry neznámý.

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, randomizované klinické studii PACMAN AMI (9. května 2017 – 7. října 2020; poslední kontrola 13. října 2021) bylo sledováno 300 pacientů, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci pro akutní infarkt myokardu v devíti evropských akademických zdravotnických zařízeních. Pacienti byli randomizováni k subkutánní aplikaci alirokumabu každý druhý týden (150 mg; n = 148) nebo placeba (n = 152). Intervence alirokumabem, který byl přidán k intenzivní léčbě statinem (rosuvastatin 20 mg), byla zahájena do 24 hodin po urgentní perkutánní koronární intervenci a trvala 52 týdnů; po tuto dobu nebyla dávka alirokumabu upravována. Pacienti z obou skupin (aktivní i placebové) užívali rosuvastatin v dávce 20 mg. U sledovaných byla provedena intravaskulární ultrasonografie (IVUS), blízká infračervená spektroskopie (near infrared spectroscopy, NIRS) a optická koherentní tomografie na dvou koronárních tepnách, které neměly souvislost s infarktem, a to na začátku studie a po 52 týdnech. Primárním cílovým ukazatelem byla procentuální změna objemu ateromového plátu (percent atheroma volume, PAV), sekundárními cílovými ukazateli pak změny parametrů ateromových plátů za 52 týdnů. Průměrný věk zařazených pacientů činil 58,5 (± 9,7) ro­ku, z 300 účastníků bylo 56 (18,7 %) žen, průměrná kon­cen­tra­ce LDL cholesterolu (LDL-C) byla 152,4 ± 33,8 mg/dl (tj. 4,0 ± 0,9 mmol/l). Celkem u 265 (88,3 %) pacientů bylo prove­de­no multimodální vyšetření na 537 tepnách.

Výsledky studie

• Průměrná změna PAV činila −2,13 % vs. −0,92 % pro alirokumab v porovnání s placebem (rozdíl −1,21 %; 95% interval spolehlivosti [CI] −1,78 % až −0,65 %; p < 0,001).
• Normalizovaný celkový objem ateromu byl −26,12 mm³ vs. −14,97 mm³ (p < 0,001).
• Průměrná změna indexu lipidového jádra v rozmezí 4 mm činila −79,42 vs. −37,60 (rozdíl −41,24; 95% CI 70,71 až −11,77; p = 0,006).
• Průměrná změna tloušťky fibrózní čepičky byla 62,67 μm vs. 33,19 μm (rozdíl 29,65 μm; 95% CI 11,75–47,55; p = 0,001).
• Průměrná změna koncentrace LDL-C činila −3,4 mmol/l vs. −1,9 mmol/l (p < 0,001).

Nežádoucí účinky se vyskytly u 70,7 % pacientů léčených alirokumabem se statinem oproti 72,8 % pacientů užívajících placebo a statin.

U pacientů s akutním infarktem myokardu vedla po 52 tý­dnech vysoce intenzivní léčba statiny s přidáním alirokumabu podávaného subkutánně jednou za dva týdny ve srovnání s placebem k signifikantně větší regresi koronárního plátu v tepnách nesouvisejících s infarktem myokardu.

Vliv alirokumabu na koronární kalcifikace u pacientů s ischemickou chorobou srdeční

Práce čínských autorů uveřejněná v květnu 2022 v časopise Frontiers in Cardiovascular Medicine sledovala vliv podání alirokumabu na koronární kalcifikace [3].

Je známo, že koronární kalcifikace (coronary artery calcification, CAC) přímo korelují s pravděpodobností budoucí koronární příhody. Nové důkazy naznačují, že PCSK9 může přispívat ke KV kalcifikačnímu procesu. Pacienti s nejvyššími koncentracemi PCSK9 mají nejvyšší skóre CAC. Ztráta funkce PCSK9 chrání před kalcifikací aortální chlopně. Kromě toho translační studie odhalují, že plazmatické lipoproteiny, zejména LDL-C a lipoprotein (a) (Lp(a)), se podílejí na patogenezi CAC. Bylo prokázáno, že inhibitory PCSK9 významně snižují koncentraci LDL-C, Lp(a) a riziko KV příhod. Proto si autoři položili otázku, zda inhibitory PCSK9 mají potenciální roli v inhibici KV kalcifikace, přičemž nebylo prokázáno, že by statiny měly na CAC vliv.

Vhodní pacienti s intermediárními koronárními lézemi (s 50–70% stenózou) a zvýšenými hodnotami LDL-C byli randomizováni buď k léčbě alirokumabem v dávce 75 mg každý druhý týden s atorvastatinem (20 mg/den) nebo s rosuvastatinem (10 mg/den), nebo ke standardní léčbě statiny. Sledování trvalo minimálně 36 týdnů. Bylo porovnáno kalciové skóre zjištěné počítačovou tomografickou koronární angiografií. Ve srovnání s výchozími koncentracemi byl LDL-C významně snížen v obou skupinách, zatímco absolutní snížení hodnot LDL-C bylo vyšší u pacientů léčených alirokumabem (−1,69 ± 0,52 vs. −0,92 ± 0,60; p < 0,0001). Navíc u pacientů ve skupině s alirokumabem byl prokázán významný pokles koncentrací Lp(a), zatímco ve skupině se standardními statiny tento jev pozorován nebyl. Vyšší procentuální změny skóre CAC byly doloženy u alirokumabu (10,6 % [6,3–23,3] vs. 2,9 % [−6,7 až 8,3]; p < 0,0001). Progrese CAC byla ve skupině s alirokumabem významně nižší než ve skupině se statiny (0,6 ± 2,2 % vs. 2,7 ± 2,3 %; p = 0,002). Studie prokázala, že přidání alirokumabu ke statinům vedlo k významně nižší rychlosti progrese CAC u pacientů s onemocněním koronárních tepen.

Alirokumab v reálné praxi

Účinnost a bezpečnost alirokumabu byly za různých okolností ověřovány v klinických studiích fáze III (ODYSSEY OUTCOMES, LONG TERM, COMBO I, FH I a FH II, HIGH FH, COMBO II, ALTERNATIVE, MONO, CHOICE I).

Studie ODYSSEY APPRISE, jejíž výsledky uveřejnil Euro­pean Journal of Preventive Cardiology, měla za cíl získat údaje o bezpečnosti a účinnosti alirokumabu v reálném životě u pacientů s vysokým KV rizikem s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH) nebo s velmi vysokou koncentrací LDL-C bez genetické souvislosti (non FH), a to u obou skupin, navzdory maximálně tolerované dávce statinu v kombinaci s dalším hypolipidemikem nebo bez něj [4].

ODYSSEY APPRISE byla evropsko kanadská prospektivní, jednoramenná otevřená studie fáze IIIb trvající ≥ 12 tý­dnů až ≤ 30 měsíců. Pacienti dostávali alirokumab v dávce 75 mg nebo 150 mg každé dva týdny s možnou úpravou dávky na základě úsudku lékaře. Do studie bylo zařazeno a léčeno 994 pacientů. Průměrná doba expozice alirokumabu činila 72,4 (± 42,5) týdne. Pacienti s HeFH byli mladší, průměrného věku 53,8 (± 11,6) roku, oproti non HF pacientům, jejichž průměrný věk byl 61,6 (± 10,1) roku, častěji šlo o ženy (41,7 % vs. 29,1 %). Nemocní s HeFH měli vyšší výchozí koncentraci LDL cholesterolu ve srovnání s non FH pacienty: průměrná koncentrace LDL-C činila 5,1 (± 1,7) mmol/l vs. 4,1 (± 1,1) mmol/l. Celková incidence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou byla 71,6 % (nazofaryngitida 7,8 %, myalgie 7,1 % a bolest hlavy 6,2 %). V týdnu 12 byla průměrná koncentrace LDL-C snížena o 54,8 (± 20,1) % oproti výchozí hodnotě (tj. o 2,6 [± 1,2] mmol/l) a byla stabilní po celou dobu trvání studie. Koncentrace LDL-C klesla pod 1,8 mmol/l a/nebo o ≥ 50 % oproti výchozí hodnotě u 69,1 % pacientů celkově a u 64,7 %, resp. u 77,4 % u podskupiny HeFH a non FH.

V podmínkách reálného života u pacientů s hypercholesterolemií a vysokým KV rizikem byl alirokumab obecně dobře tolerován a vedl ke klinicky významnému snížení koncentrace LDL-C.

Kazuistika: Alirokumab u osmdesátiletého pacienta s těžkou hypercholesterolemií při neúspěšné předchozí léčbě

Terapeutická setrvačnost, definovaná jako selhání včasného zahájení nebo zintenzivnění terapie podle klinických doporučení na základě medicíny založené na důkazech, je vážnou bariérou omezující optimální péči u seniorů.

Autoři uvádějí kazuistiku 80letého muže, který navštěvoval lipidovou ambulanci (FN Pisa, Itálie) pro přetrvávající vysoké koncentrace LDL-C při kontraindikaci statinů [5]. Anamnesticky podstoupil pět perkutánních koronárních angioplastik s lékovými stenty. V roce 2014 byl pacient po zahájení léčby rosuvastatinem při koncentraci LDL-C 7,59 mmol/l přijat na urgentní příjem pro předpokládanou diagnózu rhabdomyolýzy (kreatinkináza 6 685 U/l) v důsledku užívání statinů. U nemocného došlo k akutnímu poškození ledvin – ledvinnému selhání, které si vynutilo léčbu dialýzou. Po úpravě ledvinných funkcí byl propuštěn na léčbě ezetimibem (10 mg denně). Tato terapie však nedokázala účinně snížit koncentraci LDL-C, která se po následující čtyři roky pohybovala v rozmezí 5,9–6,6 mmol/l. V roce 2018 bylo provedeno s ohledem na věk komplexní geriatrické vyšetření, které prokázalo dobrý funkční a psychický stav, což umožnilo uvažovat o bezpečné léčbě inhibitorem PCSK9. Byl předepsán alirokumab jako přídatná léčba k ezetimibu. Při 24měsíčním sledování neodhalilo geriatrické hodnocení žádné významné změny a alirokumab byl dobře tolerován. Koncentrace LDL-C byla o 82 % nižší ve srovnání s výchozími hodnotami (pokles z 6,6 mmol/l na 1,2 mmol/l).

Diskuse

Uvedená kazuistika popisuje případ terapeutické setrvačnosti navzdory velmi vysokému rizikovému profilu pacienta. Slouží také jako upozornění, že vhodná intenzifikace léčby u staršího nemocného s vysokým KV rizikem prostřednictvím přístupu zaměřeného na pacienta umožní dosáhnout terapeutických cílů. Autoři dále uvádějí, že nedávná metaanalýza ukázala, že u pacientů ve věku 75 let a starších je redukce koncentrace lipidů při snižování rizika KV příhod stejně účinná jako u jedinců mladších 75 let [6]. Dílčí analýza výsledků hodnocení ODYSSEY OUTCOMES [7], ačkoliv tato studie nebyla speciálně navržena pro starší populaci, ukázala, že alirokumab zlepšil výsledky bez ohledu na věk, bez rozdílů ve výskytu nežádoucích účinků mezi alirokumabem a placebem. Vhodné a pečlivé rozlišení mezi chronologickým a fyziologickým věkem může poskytnout dostatečné podklady pro individuálnější terapeutický přístup. Komplexní geriatrické hodnocení může prokázat, že fyziologický věk nepředstavuje vždy kontraindikaci léčby k dosažení cílových koncentrací LDL cholesterolu.

Redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková