Studie ACTIVE (The Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events)

Fibrilace síní je jednou z nejčastějších srdečních arytmií. Její výskyt se zvyšuje se stoupajícím věkem a u lidí nad 75 let je její prevalence více než 10% [1]. Fibrilace síní je častou komplikací celé řady kardiovas-kulárních onemocnění. Vedoucí příčinou této arytmie je arteriální hypertenze. U pacientů s fibrilací síní dochází k řadě závažných klinických komplikací, z nichž nejčastější jsou systémové tromboembolické příhody. Mezi nejfrekventovanější a zároveň nejvíce nebezpečné komplikace patří cévní mozkové příhody, jejichž roční incidence se pohybuje kolem 4,5 % [2]. Odhaduje se, že téměř 70 % cévních mozkových příhod u fibrilace síní je kardioem- bolického původu.

Existuje mnoho dokladů o tom, že anti-trombotická léčba významným způsobem snižuje výskyt tromboembolických příhod vznikajících v souvislosti s fibrilací síní. Metaanalýza několika studií perorální antiko-agulační terapie ukázala snížení rizika vzniku cévních mozkových příhod o 67 % [3]. Podávání kyseliny acetylsalicylové vede rovněž k signifikantnímu snížení rizika cévních mozkových příhod, avšak její účinnost je nižší. Oficiální doporučení uvádějí, že perorální antikoagulační terapie je indikována u pacientů s fibrilací síní, kteří mají zvýšené riziko cévní mozkové příhody a nejsou významněji ohroženi krvácivými komplikacemi. U ostatních pacientů je indikována léčba kyselinou acetylsalicylovou [4]. Perorální antikoagulace kumarinovými deriváty je však zatížena řadou známých praktických nevýhod, z nichž nejpodstatnější je špatně předvídatelný účinek. Nutnost častých laboratorních kontrol a časté změny v dávkování vedou k tomu, že mnoho indikovaných pacientů léčbu buď vůbec neužívá, nebo hodnoty INR často nejsou v optimálním terapeutickém rozmezí. Snaha nalézt náhradu za klasickou perorální antikoagulační terapii je z výše uvedených důvodů velmi aktuální.

Klinické studie z poslední doby, zejména u akutních koronárních syndromů a perkutánních koronárních intervencí ukazují, že kombinovaná protidestičková léčba kyselinou acetylsalicylovou a clopidogrelem je spojena se zlepšením klinických výsledků při přijatelném zvýšení rizika krvácení [5, 6]. Nabízí se tedy otázka možného využití protidestičkové léčby i při prevenci komplikací spojených s fibrilací síní.

Arteriální hypertenze je u pacientů s fibrilací síní velmi častá. Ústřední roli v rozvoji orgánových změn spojených s hypertenzí zaujímá angiotenzin II. Inhibitory ACE či antagonisté angiotenzinu II mají řadu prokázaných organoprotektivních účinků i mnoho jednoznačných klinických indikací. Zdá se, že tyto léky mohou také bránit remodelaci srdečních předsíní, a tak působit preventivně proti vzniku fibrilace síní. Existují tedy důvody k ověření hypotézy, že léčba antagonisty angiotenzinu II může vést k pozitivnímu ovlivnění prognózy i u pacientů s fibrilací síní.

Program ACTIVE je mezinárodní randomizovaná studie fáze III s parciálním faktoriálním designem, která se skládá ze 3 částečně samostatných studií u pacientů s fibrilací síní a zvýšeným vaskulárním rizikem (obr. 1).

Cílem studie ACTIVE W je porovnání duální protidestičkové léčby kombinací clopidogrelu a kyseliny acetylsalicylové s perorální antikoagulační léčbou. ACTIVE A je dvojitě zaslepená studie srovnávající clopidogrel s placebem u pacientů, kteří jsou z různých důvodů (např. kontraindikace perorální antikoagulační léčby) léčeni pouze kyselinou acetylsalicylovou.

ACTIVE I je placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie léčby antagonistou angiotenzinu II irbesartanem u pacientů, kteří participují buď ve studii ACTIVE W, nebo ACTIVE A.

Obecnými kritérii pro zařazení do studie ACTIVE jsou prokázaná paroxysmální, perzistující či permanentní fibrilace síní a zároveň zvýšené riziko vaskulárních komplikací, které je založeno na přítomnosti alespoň jednoho z rizikových faktorů uvedených v tab. 1:

Do studie ACTIVE A mohou být zařazeni pouze pacienti, kteří nemají jasnou indikaci antikoagulační léčby nebo ti, kteří ji odmítají.

Do studie ACTIVE I jsou zařazováni pacienti participující ve studii ACTIVE W nebo ACTIVE A, kteří mají systolický krevní tlak nad 110 mmHg a není u nich nutná léčba antagonisty angiotenzinu II.

Studie ACTIVE W je otevřená a pacienti jsou v ní randomizováni buď k perorální antikoagulační léčbě s cílem dosáhnout terapeutického rozmezí INR 2,0–3,0, nebo k léčbě clopidogrelem 75 mg denně a kyse- linou acetylsalicylovou 75–100 mg denně.

Ve studii ACTIVE A pacienti dostávají ky-selinu acetylsalicylovou v dávce 75–100 mg a zároveň placebo, nebo 75 mg clopidogrelu. Pacienti ve Studii ACTIVE I jsou léčeni buď placebem, nebo irbesartanem. Počáteční dávka 150 mg irbesartanu může být po 2 týdnech zvýšena na 300 mg pouze na základě subjektivní tolerability léčby, bez ohledu na případnou další antihypertenzní medikaci. Pacienti jsou klinicky sledováni v 3měsíčních a později 6měsíčních intervalech. Frekvence kontrol INR ve studii ACTIVE W je ponechána na jednotlivých investigátorech, avšak účinnost léčby je průběžně centrálně vyhodnocována. Celkově se podíl hodnot INR v terapeutickém rozmezí pohybuje mezi 60–70 %, což je zcela srovnatelné s jinými studiemi antikoagulační terapie u fibrilace síní.

Primárním cílem studie ACTIVE je sledování prvního výskytu cévní mozkové příhody, extracerebrální systémové embolizace, infarktu myokardu nebo vaskulární smrti a hospitalizace pro srdeční selhání. K dalším sledovaným ukazatelům, z nichž některé jsou analyzovány pouze v podstudiích, patří nové epizody srdečního selhání, rekurence fibrilace síní, mikroalbuminurie, kognitivní funkce, kvalita života a strukturální změny levé srdeční komory a předsíně posuzované magnetickou rezonancí. Ve studii je sledována také řada demografických, epidemiologických a farmakoekonomických ukazatelů.

Cílem studie ACTIVE W je prokázat noninferioritu duální protidestičkové léčby ve srovnání se standardní perorální antiko-agulační terapií. Nábor do studie byl zahájen na počátku roku 2003 a ukončen v prosinci 2004 po zařazení 6 500 pacientů. Studie ACTIVE A se snaží dokázat, že kombinační protidestičková léčba je významně účinnější než samotná kyselina acetylsalicylová. Zařazování pacientů do studie ACTIVE A stále probíhá a předpokládá se jeho ukončení po dosažení počtu 7 500 pa-cientů. Do obou částí studií ACTIVE tedy bude zařazeno celkem přes 14 000 pa-cientů, což z ní činí dosud největší studii u fibrilace síní, která kdy byla provedena.

Do studie ACTIVE I je celosvětově zařazováno přibližně 62 % pacientů ze studií ACTIVE A a W. Celkem se tedy předpokládá, že do ní bude zahrnuto minimálně 10 000 pacientů.

Programu studií ACTIVE se zúčastní 619 center ve 33 zemích. V České republice participuje 12 center, ve kterých bylo zatím zařazeno zhruba 500 pacientů.

Ukončení sledování pacientů v tomto ambiciózním projektu je plánováno na konec roku 2007, takže první výsledky je možno očekávat v průběhu roku 2008.