Studie BEAUTIFUL Vliv ivabradinu na riziko kardiovaskulárních příhod u nemocných s ICHS a systolickou dysfunkcí levé komory aneb Zlepší zpomalení srdeční frekvence prognózu nemocných s ICHS?

Ivabradin – charakteristika a dosavadní klinické zkušenosti Ivabradin, specifický inhibitor proudu If v sinoatriálním uzlu, je nové léčivo, které selektivně snižuje srdeční frekvenci. Nemá negativně inotropní účinek a neovlivňuje síňokomorové vedení ani komorovou repolarizaci. Inhibice proudu If snižuje rychlost spontánní diastolické depolarizace buněk sinoatriálního uzlu, prodlužuje tak čas do dosažení napěťového prahu ke spuštění akčního potenciálu, zpomaluje spontánní depolarizaci, a tím zpomaluje srdeční frekvenci [1]. Ivabradin snižuje srdeční frekvenci jak v klidu, tak při zátěži. Klidové snížení srdeční frekvence je závislé na dávce a pohybuje se od 5 do 20 tepů/min. při dávce od 2,5 do 20 mg dvakrát denně. Bradykardizující účinek je přímo úměrný bazální srdeční frekvenci, největšího zpomalení se dosáhne u nemocných s klidovou tachykardií. Ivabradin byl vyvinut pro léčbu stabilní anginy pectoris. Průměrné snížení klidové srdeční frekvence u nemocných se stabilní anginou pectoris je 5, 10 a 13 tepů/ min., průměrné snížení srdeční frekvence při zátěži je 1, 10 a 11 tepů/min. při dávkování dvakrát denně 2,5 mg, 5 a 10 mg ivabradinu. Přehlednou informaci o ivabradinu přinesl časopis Remedia v loňském roce [2].

Účinnost a bezpečnost ivabradinu v léčbě stabilní anginy pectoris byla zkoušena v klinických studiích fáze III u více než 2900 nemocných. Ivabradin v dávce 2krát denně 2,5–10 mg vede k významnému, na dávce závislému zlepšení celkové tolerance zátěže (graf 1) [3]. Jeho antianginózní a antiischemické účinky byly srovnatelné s b-blokátorem (atenolol 100 mg denně) i s blokátorem kalciových kanálů (amlodipin 10 mg denně) [4].

Ani při dlouhodobém podávání nebyl pozorován vznik tolerance na ivabradin a po jeho náhlém vysazení nevzniká rebound fenomén. Neovlivňuje ani krevní tlak. Ivabradin je výborně tolerován. Občas se vyskytují vizuální nežádoucí účinky (jakési barevné jiskření), způsobené inhibicí proudu If v sítnici, a příznaky vyplývající z excesivní bradykardie [4].

Proč vznikla studie BEAUTIFUL

Vztah mezi srdeční frekvencí a kardiovaskulární mortalitou byl prokázán v řadě epidemiologických studií včetně Framinghamské [5]. V experimentech s opicemi vedly bradykardizující zákroky, ablace sinoatriálního uzlu nebo podávání propranololu k prevenci vzniku a rozsahu koronární a karotické aterosklerózy. U mladých mužů ve věku pod 45 let, kteří prodělali infarkt myokardu, korelovaly průměrné 24hodinové hodnoty srdeční frekvence pozitivně s progresí koronární aterosklerózy [6]. U nemocných se systolickou dysfunkcí levé komory je snížení srdeční frekvence považováno za klíčové pro snížení kardiovaskulárních komplikací. Mortalitní studie s b-blokátory u nemocných s chronickým srdečním selháním prokázaly vztah mezi snížením klidové srdeční frekvence a snížením mortality [7, 8]. Multivariační analýza výsledků studie CIBIS II, která demonstrovala u nemocných s chronickým srdečním selháním při užívání bisoprololu pokles mortality o 34 %, jasně ukázala, že pokles klidové srdeční frekvence za dva měsíce od randomizace statisticky významně koreloval s poklesem mortality a počtem hospitalizací [9]. Přestože je příznivý účinek b-blokátorů na snížení morbidity i mortality u nemocných po prodělaném infarktu myokardu a s chronickým srdečním selháním jednoznačně prokázán, nejsou b-blokátory podávány zdaleka všem nemocným, kteří by z nich mohli profitovat. Podle českých i mezinárodních průzkumů je užívá jen 50–60 % z těch, u kterých jsou indikovány. Důvodem je, že u části nemocných (přibližně 10 %) jsou b-blokátory kontraindikovány, např. pro asthma bronchiale, hypotenzi, bradykardii, převodní poruchy nebo akutní dekompenzaci srdečního selhání. U části nemocných s chronickým srdečním selháním (5–10 %) dojde i při opatrné titraci dávky b-blokátoru ke zhoršení hemodynamického stavu. A konečně, lékaři často b-blokátor nemocnému nepodají, protože se obávají nežádoucích účinků. Navíc podstatná část nemocných, kteří b-blokátor dostanou, ho užívají v nedostatečné dávce. Ve studii, která analyzovala tolerabilitu b-blokátorů u nemocných s chronickým srdečním selháním v klinické praxi, přerušilo 14 % nemocných léčbu pro špatnou toleranci [10]. Nejčastějšími důvody pro přerušení léčby byly únava, hypotenze, závratě a dušnost. U nemocných, kteří sami přerušili léčbu, byl pozorován trend k vyšší mortalitě a většímu počtu hospitalizací [10].

Ivabradin je považován za bezpečné a dobře tolerované bradykardizující léčivo, dokonce i v kombinaci s jinými bradykardizujícími léčivy. U starších nemocných není třeba redukovat dávku. V dosud provedených studiích s ivabradinem u nemocných se stabilní anginou pectoris nebyly pozorovány žádné interakce s běžnými kardiovaskulárními léčivy. Ivabradin lze kombinovat i s b-blokátory, limitujícím faktorem je, že se jejich bradykardizující účinek sčítá, ivabradin však nezvyšuje riziko síňokomorové blokády.

Dosavadní experimentální a klinická data naznačují, že podávání ivabradinu je prospěšné u ischémie myokardu i u dysfunkce levé komory. Ivabradin má antiischemické účinky a zlepšuje funkci levé komory. V malé randomizované dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii u 56 nemocných s chronickým srdečním selháním na podkladě ischemické choroby srdeční s ejekční frakcí (EF) < 0,35 zlepšil ivabradin podávaný v dávce 2krát 10 mg denně po dobu 3 měsíců hodnotu EF v průměru o 5 % ve srovnání s poklesem o 0,5 % při podávání placeba [11].

Předpokladem pro naplánování studie BEAUTIFUL byla hypotéza, že snížení srdeční frekvence ivabradinem u nemocných se systolickou dysfunkcí levé komory ischemické etiologie zlepší jejich klinický stav a prognózu bez ohledu na základní léčbu včetně b-blokátorů.

Uspořádání studie

Akronym studie BEAUTIFUL vznikl z názvu „MorBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction".

Cíle: Studie je navržena tak, aby ve srovnání s placebem demonstrovala superioritu ivabradinu ve snížení kardiovaskulární mortality, hospitalizací pro akutní infarkt myokardu a hospitalizací pro nově vzniklé srdeční selhání, což je také primární kombinovaný cíl studie (endpoint). Tyto klinické příhody byly vybrány proto, že představují nejvýznamnější klinické příhody v přirozeném průběhu ischemické choroby srdeční. Obecně jsou považovány za „tvrdé" cíle, jejichž výskyt a datum výskytu je relativně snadné určit, dokumentovat a ověřit. Jako sekundární cíle budou sledovány účinky ivabradinu na snížení výskytu jednotlivých komponent kombinovaného primárního cíle, koronární mortalitu, celkovou mortalitu a výskyt infarktů myokardu (smrtících i nesmrtících). A konečně, mezi terciární sledované cíle patří např. účinky ivabradinu na rozvoj nového diabetes mellitus, metabolického syndromu a na vývoj ejekční frakce a velikosti levé komory.

Uspořádání studie je tradiční pro mortalitní/morbiditní lékové studie. Je to mezinárodní multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie fáze III se dvěma pečlivě balancovanými paralelními léčebnými větvemi. Do studie je naplánováno zahrnout kolem 10 000 nemocných v 660 centrech v 31 zemích.

Zařazováni jsou ambulantní nemocní, u nichž existují teoretické předpoklady, že budou mít ze snížení srdeční frekvence ivabradinem prospěch a kteří mají zároveň vysoké riziko výskytu sledovaných kardiovaskulárních příhod. Jsou to nemocní starší než 55 let nebo s diabetes mellitus a stabilizovanou ischemickou chorobou srdeční, objektivně dokumentovanou koronární angiografií, prodělaným infarktem myokardu nebo koronární revaskularizací, se systolickou dysfunkcí (EF < 0,40) a dilatací levé komory (příčný diastolický průměr > 56 mm), se sinusovým rytmem s klidovou srdeční frekvencí ≥ 60 tepů/min. Nemocným je podávána standardní léčba, teoreticky a ideálně kombinace kyseliny acetylsalicylové, statinu, b-blokátoru a inhibitoru ACE. Dávka ivabradinu je titrována z počáteční 2krát 5 mg denně na cílovou 2krát 7,5 mg denně, což je dávka, která v předběžných studiích snižovala klidovou srdeční frekvenci o 10–15 tepů/min. Výskyt extrémní a/nebo symptomatické bradykardie je pečlivě monitorován při každé návštěvě. Při asymptomatickém poklesu klidové srdeční frekvence pod 50 tepů/ min. se snižuje dávka ivabradinu, při poklesu pod 45 tepů/min. nebo symptomatické bradykardii se ivabradin zcela vysadí. Plánovaná délka sledování nemocných je 18–36 měsíců podle data zařazení.

Průběh studie a stav v současnosti

Zařazování nemocných do studie bylo zahájeno v polovině roku 2005 a mělo by podle protokolu trvat celkem 18 měsíců. V současnosti je celosvětově zařazeno takřka 5000 nemocných. V České republice se účastní 27 z původně plánovaných 30 center. Náběr nemocných probíhá v ČR velmi úspěšně. V současnosti, tj. zhruba v polovině náběrového období, je v ČR randomizováno již 409 nemocných, a lze proto předpokládat, že původní plán zařadit 500 nemocných bude překročen. Studie bude ukončena, až výskyt klinických příhod, které tvoří kombinovaný primární cíl, dosáhne 950. Předpokládá se, že to bude na jaře roku 2008.