Studie CONCEPT

Cílem studie bylo porovnat flexibilní přístup v léčbě astmatu založený na úpravě dávky v závislosti na tíži příznaků a fixního dávkování. Studie se účastnili pacienti s nedostatečně kontrolovaným persistujícím astmatem s FEV1 mezi 60 a 90 % NH, kteří před vstupem do studie užívali 500–1 000 mikro gramů beclomethason dipropionatu v monoterapii (BDP) nebo 200–500 mikro gramů BDP v kombinaci s dlouhodobě působícím B-mimetikem. Randomizováno bylo 688 pacientů, 344 v každé větvi. Studie prokázala vyšší účinnost fixně dávkované kombinace salmeterol/fluticason propionat 250/50 mikro gramů 2x denně oproti flexibilně podávané kombinaci formoterol/budesonid 6/200 mikro gramů. Ve skupině s fixně dávkovanou léčbou bylo vyšší procento bezpříznakových dnů, vyšší procento dnů bez užití úlevové medikace, nižší spotřeba úlevové medikace, vyšší počet dobře kontrolovaných týdnů a nižší počet akutních exacerbací. Studie prokázala nutnost dostatečné dávky preventivní medikace u pacientů s perzistujícím astmatem.

Úvod

Současná národní a mezinárodní doporučení udávají jako hlavní cíl léčby astmatu dosažení kontroly onemocnění. Její parametry shrnuje poslední vydání GINA (Global Initiative for Astma) z roku 2002 [1]. Jako prostředek k dosažení a udržení kontroly zároveň doporučuje pravidelné podávání preventivní léčby a opakované hodnocení její účinnosti na pravidelných kontrolách a dlouhodobou edukaci pacientů. Celá řada klinických studií prokázala kombinaci dlouhodobých b₂-agonistů (LABA) s inhalačními kortikosteroidy (IKS) jako nejúčinnější léčebný prostředek pro většinu pacientů s perzistujícím astmatem [2–5]. V současné době jsou klinicky dostupné dvě následující kombinace: fluticason propionat (FP) se salmeterolem (SAL) nebo budesonid (BUD) s formoterolem (FOR). V České republice jsou obě kombinace k dispozici v suchých práškových formách.

Vzhledem ke specifickým farmakokinetickým vlastnostem formoterolu a výsledkům několika otevřených klinických studií je pro kombinaci FOR/BUD doporučována tzv. strategie flexibilního dávkování. Tato strategie umožňuje pacientům individuálně nastavovat dávku FOR/BUD podle tíže jejich klinických příznaků. Cílem je udržet kontrolu příznaků astmatu při minimalizaci dávek podávaného léčiva.

Oproti tomu fixní dávkování usiluje o stabilizaci astmatu preventivním podáváním stabilních dávek léčiva dle tíže astmatu, a tím o dosažení ústupu variability onemocnění. I fixní dávkování ovšem umožňuje pružně měnit nastavení preventivní dávky při předvídatelném zhoršení astmatu.

Dosavadní studie, které testovaly účinnost flexibilní terapie FOR/BUD proti fixnímu podávání FOR/BUD či SAL/FP, se ukázaly jako efektivnější zejména v redukci počtu exacerbací ve prospěch flexibilní strategie [8–12]. Nicméně všechny měly otevřený charakter a jejich délka nepřesahovala 7 měsíců. V žádné z nich nebyla testována minimální účinná dávka preventivního podávání FOR/BUD udávaná výrobcem FOR/BUD 6/200 mg 1x denně [13].

Cílem studie CONCEPT (CONtrol CEntered Patient Treatment) bylo porovnat v dlouhodobém kontrolovaném klinickém pokusu účinnost stabilně podávaného SAL/FP – Diskus 50/250 mg 2x denně a flexibilně dávkovaného FOR/BUD – Turbuhaler 6/200 mg. Cílem nebylo porovnat ekvipotentní dávky léků (porovnatelné dávky dle kritérií GINA jsou 250–500 mg FP a 400–800 mg BUD denně) [1], nýbrž dvě rozdílné strategie léčby.

Pacienti a metoda

Do studie byli zařazeni pacienti mezi 18. a 70. rokem věku s dokumentovanou anamnézou astmatu, jejichž FEV₁ (usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu) se pohybovala mezi 60 % a 90 % náležité hodnoty (NH). Před zařazením do studie užívali inhalační kortikosteroidy v dávce 500–1 000 mg beclomethason dipropionatu (BDP) v monoterapii nebo 200–500 mg BDP v kombinaci s LABA (obr. 1). Vylučovací kritéria zahrnovala infekci dolních cest dýchacích, užívání systémových kortikosteroidů 1 měsíc před zařazením do studie, kouření s historií více než 10 balíčkoroků a jakoukoliv změnu v pravidelné léčbě astmatu 12 týdnů před studií.

Jednalo se o roční randomizovanou dvojitě zaslepenou, dvojitě matoucí placebem kontrolovanou studii, která byla provedena v 91 centrech v 15 zemích. Po absolvování 2týdenního vstupního období byli symptomatičtí pacienti randomizováni do dvou léčebných větví. V jedné dostávali salmeterol/fluticason 50/250 mg (Discus) inhalaci 2x denně a placebo (Turbuhaler) 2 inhalace 2x denně, ve druhé formoterol/budesonid 6/200 mg (Turbuhaler) 2 inhalace 2x denně a placebo (Discus) 1 inhalaci 2x denně. Pacienti, kteří po 4 týdnech fixního podávání v obou skupinách dosáhli dobré kontroly astmatu, pokračovali dále ve studii, ostatní byli vyřazeni. Pacienti s kombinací FOR/BUD byli převedeni do režimu variabilního dávkování a byla jim snížena udržovací léčba na dávku 6/200 mg 1 inhalace 2x denně na dobu 12 týdnů. Jestliže opět na konci tohoto období dosáhli dobré kontroly, byla jim dávka snížena na 6/200 mg 1x denně. V případě, že během tohoto období nebyla kontrola astmatu dostatečná, mohli pacienti kdykoliv podle předem stanovených kritérií (tab. 1) zvýšit dávku až na 4 inhalace 2x denně na 7–14 dní. Poté po konzultaci s řešitelem mohla být dávka opět snížena při splnění daných kritérií kontroly astmatu. Pokud po 14 dnech nedošlo k navození kontroly astmatu, byla dávka snížena na 1 vdech 2x denně, nasazeny perorální kortikosteroidy a zaznamenána akutní exacerbace. Pacienti s kombinací SAL/FP pokračovali dalších 48 týdnů ve fixním režimu ve stejné dávce. Placebo (Turbuhaler) užívali dle stejných instrukcí jako pacienti ve větvi s variabilním dávkováním. V obou větvích bylo možno kdykoliv použít salbutamol jako úlevový lék.

Každé ráno pacienti zaznamenávali symptomové skóre na šestibodové škále za předcházejících 24 hodin, noční probuzení pro astma, spotřebu úlevové medikace, počet inhalací z Turbuhaleru a ranní PEF (nejvyšší výdechová rychlost). Při každé kontrole byla provedena spirometrie. Dobře kontrolovaný týden byl definován následovně: žádné noční buzení pro astma, žádná exacerbace, žádné polékové nežádoucí příhody, symptomové skóre větší než 1 ≤ 2 dny/týden, úlevová medikace ≤≤ 2 dny/týden do maximální dávky 4 vdechy/týden, ranní PEF ≥≥ 80 % NH každý den.

Akutní exacerbace byla charakterizována jako akutní zhoršení astmatu vyžadující podání perorálních kortikosteroidů nebo hospitalizaci či akutní návštěvu lékaře pro astma a nebo dle uvážení řešitele snížení hodnoty ranního PEF ≤ ≤70 % pacientova průměru z posledních 7 dnů před 3. návštěvou.

Snášenlivost byla hodnocena popisem nežádoucích příhod udávaných spontánně nebo zjištěných při jednotlivých klinických návštěvách

Primárním cílem bylo stanovení procenta bezpříznakových dnů. Sekundární cíle byly následující: skóre denních příznaků astmatu, ranní PEF, procento dní bez úlevové léčby, denní užití úlevové léčby, procento nočního probouzení pro astma, procento týdnů s dobře kontrolovaným astmatem, počet exacerbací astmatu.

Výsledky

Do studie vstoupilo 905 pacientů, z nichž bylo 688 randomizováno. V každé léčebné větvi bylo 344 subjektů. Studii dokončilo 264 pacientů ve skupině SAL/FP a 251 ve skupině FOR/BUD.

Střední hodnota procenta bezpříznakových dnů (graf 1) během všech 52 týdnů léčebné části studie byla větší ve skupině užívající fixní dávkování SAL/FP ve srovnání s pacienty s flexibilní léčbou FOR/BUD (58,8 % vs 52,1 %, p = 0,034). Během 1.–4. týdne, kdy obě skupiny užívaly stabilní dávku studovaného léčiva, se procento bezpříznakových dnů nelišilo, bezpříznakové dny představovaly 25 % v obou skupinách. Rozdíl se projevil až v období mezi 5.–52. týdnem po převedení na flexibilní režim u pacientů na FOR/BUD (SAL/FP 73,8 % vs 64,9 % FOR/BUD, p = 0,030).

Akutní exacerbaci astmatu prodělalo 39 (11,3 %) pacientů užívajících fixní dávky SAL/FP a 61 (17,7 %) pacientů s variabilně dávkovaným FOR/BUD. Celkový počet exacerbací mezi skupinami byl 50 vs 96. To představuje o 48 % menší výskyt exacerbací ve skupině s fixně dávkovaným SAL/FP. V této skupině 2 exacerbace vyžadovaly hospitalizaci, zbylých 48 podání perorálních kortikosteroidů. U pacientů léčených kombinací FOR/BUD 3 exacerbace vyžadovaly hospitalizaci, 3 akutní ošetření a 90 léčbu perorálními kortikosteroidy. Očištěný průměrný roční poměr exacerbací činil 0,18 pro SAL/FP a 0,33 pro FOR/BUD (95% CI, 0,34–0,85; p = 0,008).

Během 1.–52. týdne byla střední hodnota procenta dní bez užití úlevové medikace ve skupině SAL/FP 90,5 % a ve skupině FOR/BUD 85,6 % (p = 0,008), mezi 5.–52. týdnem 94,5 % vs 90,7 % (p = 0,008). Průměrná denní spotřeba úlevové medikace byla významně nižší ve skupině SAL/FP: 0,1 vs 0,2 užití/den (p = 0,006) během všech 52 týdnů léčebného období.

Střední průměrná hodnota symptomového skóre za celkovou dobu 52 týdnů studie byla 0,8 pro SAL/FP a 0,9 pro FOR/BUD (p = NS). Střední hodnota procenta výskytu nočního buzení pro astma ve stejném období byla 1,1 % ve skupině SAL/FP a 1,4 % ve skupině FOR/BUD (p = NS). Mezi 5. a 52. týdnem se hodnota nelišila, činila 0,3 % v obou léčebných skupinách.

Průměrná hodnota ranního PEF během všech 52 týdnů byla vyšší ve skupině SAL/ FP, 400,1 l/min vs 390,6 l/min (p = 0,06).

Střední hodnota procenta výskytu dobře kontrolovaných týdnů mezi 1. a 52. týdnem byla 82,7 % u pacientů se stabilně dávkovaným SAL/FP ve srovnání s 71,2 % flexibilně dávkovaného FOR/BUD. Procento pacientů, kteří udrželi úroveň dobré kontroly (tzn.≥ 7 z 8 po sobě následujících týdnů s dobře kontrolovaným astmatem), bylo stabilně vyšší ve skupině, která užívala pravidelně dávkovanou kombinaci SAL/FP, oproti variabilně dávkované kombinaci FOR/BUD. Pacienti byli hodnoceni ve 3 sledovaných obdobích: 5.–12.týden 59,3 % vs 55,9 %; 17.–24. týden 68,2 % vs 55,0 %; 45.–52. týden 70,6 % vs 62,7 %.

Celkem 295 z 344, tj. 85,8 % pacientů ve skupině užívající SAL/FP, a 286 z 344, tj. 83,1 % pacientů s FOR/BUD, kteří vstoupili do 5. týdne léčebné části studie, snížilo dávku svého Turbuhaleru, ať již placeba nebo účinné látky, na 1 vdech 2x denně. V období mezi 16. a 52. týdnem 253 z 295 pacientů, tj. 85,8 % pacientů léčených kombinací SAL/FP, a 235 z 286 pacientů, tj. 82,2 % pacientů léčených kombinací FOR/BUD, snížilo dávku Turbuhaleru na 1 vdech 1x denně.

V období mezi 5.–52. týdnem 71 z 295 pacientů, tj. 24,1 % pacientů na SAL/FP, a 119 z 286 pacientů, tj. 41,6 % pacientů na FOR/BUD alespoň jednou zvýšilo dávku Turbuhaleru na 4 vdechy 2x denně. Střední doba užívání této dávky činila 5,1 (SD 13,6) dní ve skupině SAL/FP a 10,9 (SD 18,6) dní ve skupině SAL/FP.

Střední dávka spotřeby inhalačních kortikosteroidů během celého léčebného období byla 463 mg FP (SD 81 mg) a 480 mg BUD (SD 238 mg). Mezi 5.–52. týdnem byla průměrná denní dávka 1,8 (SD 0,6) inhalace z Turbuhaleru u pacientů ve skupině s FOR/BUD, což odpovídá průměrné dávce 360 mg BUD denně.

Přehled nejvýznamnějších výsledků viz tab. 2.

Nežádoucí účinky

Výskyt nežádoucích příhod byl podobný v obou léčebných skupinách: 169, tj. 48,6 % pacientů ve skupině SAL/FP uvádělo celkem 429 příhod, a 185, tj. 52,3 % pacientů ve skupině FOR/BUD udávalo 537 příhod. Polékové nežádoucí příhody se vyskytly u 22 pacientů, tj. u 6,3 % pacientů užívajících SAL/FP, a u 21 pacientů, tj. 5,9 % pacientů užívajících FOR/BUD. Celkem 23 závažných nežádoucích příhod se vyskytlo u 9 pacientů v obou skupinách. Dvě závažné nežádoucí příhody vedly k akutní exacerbaci astmatu spojené s potřebou hospitalizace u pacientů na SAL/FP a 3 pacienti byli hospitalizováni ze stejné příčiny ve skupině FOR/BUD.

Diskuse

 Studie CONCEPT byla první jednoletou dvojitě zaslepenou, dvojitě matoucí studií porovnávající účinnost a bezpečnost stabilně dávkovaného SAL/FP 50/250 mg (denní expozice IKS: 463 mg FP) a variabilně dávkovaného FOR/BUD 6/200 mg (denní expozice IKS: 480, resp. 360 mg BUD). Lze namítnout, že dávka pravidelně dávkovaného FOR/BUD ve flexibilní části studie byla příliš nízká. Smyslem studie nebylo porovnat ekvipotentní dávky, ale plně uplatnit strategii flexibilního dávkování. To znamená u asymptomatického pacienta klesnout až k nejnižším účinným dávkám, což je určitě postup, který lze očekávat u pacientů v běžné klinické praxi. Je třeba zdůraznit, že na dávku 6/200 mg FOR/BUD 1x denně bylo možno sestoupit teprve po 12týdenním podávání dávky 12/400 mg FOR/BUD/den, což byla obvyklá udržovací dávka v předchozích otevřených klinických studiích. Kromě toho mohli pacienti dávku přechodně zvýšit až čtyřnásobně již při počínajícím zhoršení klinických příznaků. Po takovémto zvýšení následná udržovací dávka již neklesala pod úroveň FOR/BUD 12/400 mg denně. Dosavadní studie, které porovnávaly oba léčebné přístupy, prokázaly vyšší účinnost flexibilního dávkování zejména v redukci počtu exacerbací [8–11]. Nicméně všechny měly otevřený charakter a pravidelná preventivní dávka nikdy neklesala pod hodnotu FOR/BUD 12/400 mg/den [8–11]. Většina z nich měla spíše krátkodobý průběh, pouze studie SUND trvala 7 měsíců [8–12]. K hodnocení léčby zaměřené na kontrolu exacerbací astmatu je zapotřebí dlouhodobých studií [14] a plná účinnost preventivní léčby se mnohdy objeví až po 6 a více měsících podávání [6, 15].

V této studii stabilní podávání SAL/FP ve srovnání s flexibilně dávkovaným FOR/BUD vedlo k významnému zvýšení procenta bezpříznakových dní (p = 0,0034), procenta dnů bez užití úlevové medikace (p = 0,008) a hodnot ranního PEF (0,006). U posledně jmenovaného parametru je rozdíl 9,5 l/min mezi oběma přístupy významný sice statisticky, ale nikoliv klinicky. Dále byl téměř o polovinu nižší počet akutních exacerbací a poloviční spotřeba úlevové medikace. Avšak i u pacientů s flexibilně dávkovaným FOR/BUD byly hodnoty procenta bezpříznakových dnů a dnů bez užití úlevové medikace poměrně vysoké. Procento dnů bez nočního buzení a hodnoty symptomového skóre se nelišily. To spolu s faktem, že se prakticky všechny sledované parametry proti hodnotám vstupního období významně zlepšily, svědčí o tom, že i nižší dávky pravidelně podávané preventivní medikace vedou ke zlepšení kontroly astmatu. Nicméně vyšší dávky pravidelně dávkovaného léku v dlouhodobějším horizontu poskytly lepší ochranu před spouštěči a měly lepší preventivní účinek na výskyt akutních exacerbací a vedly k postupně narůstajícímu počtu dobře kontrolovaných týdnů a déle trvající kontrole astmatu.

V této studii se strategie léčby, jejíž dávkování se bezprostředně řídí klinickými příznaky, projevila jako rizikovější, protože vedla k nižšímu dávkování preventivního protizánětlivého léku. To svědčí o tom, že pacienti s perzistujícím astmatem vyžadují určitou dávku preventivní medikace, kterou již nelze dále snížit. Jak prokázala celá řada studií, ústup klinických příznaků obvykle nekoreluje s ústupem zánětlivých změn, tedy ani s ústupem bronchiální hyperreaktivity [15–17]. Léčebné strategie založené na hodnocení zánětlivých parametrů ve srovnání s tradičním přístupem sledujícím pouze klinické příznaky se ukázaly jako efektivnější [18, 19]. To dokazuje, že přístup, jenž se snaží nalézt minimální dávky, které ještě kontrolují příznaky, nemusí být v dlouhodobém horizontu úspěšný. Hlavním cílem flexibilní léčby je dosáhnout ekonomických úspor a zabránit „předávkování". Analýza nežádoucích příhod v této a předchozích studiích prokázala srovnatelný bezpečnostní profil obou přístupů [8–12]. Z hlediska vyššího rizika nestability astmatu se snaha o minimalizaci dávky v kontextu této studie jeví jako méně bezpečná. Nepřítomnost příznaků ještě neznamená stabilizaci zánětu, proto by dávkování preventivní léčby nemělo kopírovat jejich variabilitu, ale mělo by usilovat o potlačení variability samotného onemocnění.

Závěr

Ve studii CONCEPT hodnotící pacienty s perzistujícím astmatem se podávání fixní dávky SAL/FP 50/250 mg 2x denně ukázalo jako efektivnější ve srovnání s flexibilním podáváním FOR/BUD 6/200 mg. Použití flexibilní strategie vyústilo v redukci udržovací dávky léčiva, což bylo spojeno s vyšším rizikem vzniku exacerbací a nižší mírou kontroly astmatu. Studie prokázala, že pacienti s perzistujícím astmatem vyžadují podávání určitých minimálních denních dávek preventivní medikace k zabezpečení potřebné stability kontroly astmatu.