Studie CORONA

Nemocní se systolickým srdečním selháním byli prakticky vyloučeni ze všech starších klinických studií, v nichž byli pacienti s ischemickou chorobou srdeční léčeni statiny. Protože panovala nejistota o účincích statinů u nemocných se srdečním selháním a byly důvodné obavy, že léčba statiny může být u těchto nemocných dokonce i škodlivá, byla navržena a provedena klinická studie CORONA. Celkem 5011 nemocných se systolickým srdečním selháním ischemické etiologie starších 60 let, ve funkční třídě NYHA II–IV, bylo randomizováno v poměru 1 : 1 k užívání rosuvastatinu v dávce 10 mg denně nebo placeba. Primárním sledovaným klinickým ukazatelem účinnosti byla kombinace kardiovaskulární mortality a nefatálních infarktů myokardu a mozkových cévních příhod. Rosuvastatin ve srovnání s placebem snížil za průměrnou dobu sledování takřka 33 měsíců plazmatickou koncentraci LDL cholesterolu v průměru o 45,0 % (p < 0,001) a koncentraci vysoce senzitivního C-reaktivního proteinu (hsCRP) o 37,1 % (p < 0,001). Nicméně, primární kombinovaný klinický ukazatel nebyl rosuvastatinem ovlivněn. Jeho výskyt poklesl pouze o 8 %, což nebylo statisticky významné (p = 0,12). Stejně tak rosuvastatin neovlivnil významně výskyt všech koronárních příhod a celkovou mortalitu. Léčba rosuvastatinem ale vedla k poklesu počtu kardiovaskulárních hospitalizací (p < 0,001). Podávání rosuvastatinu bylo bezpečné, počet nežádoucích účinků včetně myopatií a renálního selhání se nelišil oproti placebu. Jsou diskutovány různé názory na to, proč rosuvastatin u starších polymorbidních a dobře léčených nemocných se středně těžkým až těžkým srdečním selháním neovlivnil významně výskyt kardiovaskulárních klinických příhod ani celkovou mortalitu.

O důvodech, které vedly k navržení klinické studie CORONA (COntrolled RO-suvastatin multiNAtional study in heart failure), o jejím uspořádání a klinických charakteristikách nemocných do ní zařazených již bylo v časopise Remedia referováno [1]. Studie, která byla zahájena v roce 2003, byla ukončena na jaře roku 2007 a ve stejném roce v listopadu byly její výsledky prezentovány na výročním sjezdu American Heart Association (AHA) v Orlandu v USA. Prakticky současně byly tyto výsledky také publikovány v prestižním časopise New England Journal of Medicine [2]. Podíl českých lékařů na této studii byl více než podstatný. Ve 23 českých centrech bylo randomizováno 500 nemocných, což představuje 10 % všech nemocných, kteří byli do studie zařazeni. Tím se stala Česká republika v této studii druhou nejúspěšnější zemí po Nizozemsku, kde bylo randomizováno skoro 750 nemocných, ovšem v 75 centrech. Rozhodně proto stojí za to seznámit s výsledky studie českou kardiologickou veřejnost.

Připomeňme si stručně východiska a uspořádání studie CORONA. Statiny snižují morbiditu i mortalitu u nemocných s ischemickou chorobou srdeční bez srdečního selhání včetně toho, že u nich snižují i výskyt nového srdečního selhání. Nicméně, nemocní s chronickým srdečním selháním jsou obecně starší a byli prakticky ze všech předchozích statinových studií podle protokolu vyloučeni. Observační data přinášejí kontroverzní důkazy jak o škodlivosti, tak o prospěšnosti užívání statinů u nemocných s chronickým srdečním selháním [3–5]. Nemocní s chronickým srdečním selháním a vyšší hladinou cholesterolu přežívají déle. Teoreticky se tato pozorování vysvětlují různými mechanismy, např. ochranou před aktivací cytokinů indukovanou endotoxinem nebo antioxidačními účinky koenzymu Q-10, jehož koncentraci léčba statiny snižuje. Na straně druhé však statiny mohou zpomalit progresi aterosklerózy a snížit výskyt aterotrombotických příhod, jako jsou infarkty myokardu nebo cévní mozkové příhody. Snížení incidence těchto příhod by mělo snížit mortalitu. Studie CORONA je první statisticky dostatečně silnou randomizovanou a placebem kontrolovanou klinickou studií, která byla specificky navržena, aby vyhodnotila účinnost statinů u nemocných s chronickým srdečním selháním.

Celkem 5011 nemocných ve věku minimálně 60 let s chronickým systolickým srdečním selháním ischemické etiologie s ejekční frakcí ≤ 0,40, pokud patřili do funkční třídy NYHA III–IV, nebo s ejekční frakcí ≤ 0,35, pokud patřili do funkční třídy NYHA II, bylo randomizováno k léčbě buď rosuvastatinem v dávkách 10 mg denně nebo k podávání placeba. Tito nemocní byli minimálně dva týdny v klinicky stabilizovaném stavu a optimálně léčeni pro chronické srdeční selhání. Průměrný věk zařazených nemocných dosahoval 73 let, nejstaršímu nemocnému bylo dokonce 103 let. Zařazeni byli ti nemocní, jejichž stav nepředstavoval podle názoru zúčastněných lékařů jednoznačnou indikaci k hypolipidemické léčbě. Primárním sledovaným kombinovaným klinickým ukazatelem byl součet úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálních infarktů myokardu a nefatálních cévních mozkových příhod. Sekundárními sledovanými ukazateli byly celková mortalita, kardiovaskulární mortalita, všechny koronární příhody a počet hospitalizací. Průměrná délka sledování nemocných ve studii byla takřka 33 měsíců. V průběhu celé studie byly velmi pečlivě cílenými dotazy sledovány všechny svalové potíže, zejména bolesti, prováděly se laboratorní kontroly plazmatické koncentrace kreatinkinázy, jaterní testy a kontroly renálních funkcí. Sběr dat ve studii probíhal elektronicky.

Jak se dalo očekávat, rosuvastatin vedl k poklesu plazmatické koncentrace LDL cholesterolu z průměrné bazální hodnoty 3,54 mmol/l na 1,96 mmol/l za 3 měsíce léčby, tj. o 43,8 % (p < 0,001), zatímco při užívání placeba jeho průměrná hodnota mírně stoupla, takže absolutní rozdíl mezi oběma skupinami činil za 3 měsíce 45,0 % (graf 1).

Průměrná plazmatická koncentrace HDL cholesterolu se zvýšila při léčbě rosuvastatinem proti placebu o 5,0 % (p < 0,001) a koncentrace triglyceridů o 20,5 % (p < 0,001). Průměrné hodnoty vysoce senzitivního (hs) CRP poklesly při léčbě rosuvastatinem z bazálních 3,1 mg/l na 2,1 mg/l při poslední návštěvě, což představuje pokles o 31,6 % (p < 0,001), zatímco při podávání placeba vzrostly o 5,5 % (p < 0,001), což představuje absolutní rozdíl mezi oběma skupinami o 37,1 % (graf 2).

I přes toto výrazně příznivé ovlivnění lipidogramu a hsCRP nevedla léčba rosuvastatinem ve srovnání s placebem ke statisticky významnému snížení výskytu primárního kombinovaného klinického cíle, složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálních infarktů myokardu a nefatálních cévních mozkových příhod (graf 3).

Kombinovaný klinický primární cíl se vyskytl u 692 nemocných v rosuvastatinové skupině a 732 nemocných v placebové skupině, což představuje statisticky nevýznamné snížení o 8 % (p = 0,12). Celková mortalita nebyla rosuvastatinem ovlivněna (728 úmrtí v rosuvastatinové skupině vs. 759 úmrtí v placebové skupině představuje statisticky nevýznamný pokles o 5 %; p = 0,31). Nebyly zjištěny také žádné statisticky významné rozdíly mezi oběma skupinami ve výskytu jakýchkoliv koronárních příhod a v kardiovaskulární mortalitě. Nemocní užívající rosuvastatin vykazovali statisticky významně méně hospitalizací z kardiovaskulárních příčin (2193 vs. 2564; p < 0,001) včetně srdečního selhání (graf 4).

 Výskyt nežádoucích účinků léků včetně svalových bolestí a laboratorních známek myopatie či renální insuficience se mezi rosuvastatinovou a placebovou skupinou nelišil. Léčba rosuvastatinem neměla žádný vliv na zdravotní stav nemocných, hodnocený funkční třídou podle klasifikace NYHA a pomocí skóre kvality života podle dotazníku McMaster Overall Treatment Evaluation, které byly ve studii terciárními sledovanými cíli.

Výsledky studie CORONA jsou samozřejmě zklamáním. Okamžitě po jejich prezentaci se začaly objevovat spekulace, proč studie dopadla neutrálně. Sami autoři studie se domnívají, že vysvětlením toho, proč rosuvastatin neovlivnil výskyt primárního kombinovaného klinického ukazatele, je relativně nízká incidence nefatálních infarktů myokardu a nefatálních mozkových cévních příhod ve studované starší populaci nemocných se středně těžkým až těžkým systolickým srdečním selháním. Naprostá většina výskytu kombinovaného primárního klinického ukazatele byla způsobena úmrtím z kardiovaskulárních příčin a naprostá většina kardiovaskulárních úmrtí byla zaviněna náhlou srdeční smrtí. Rosuvastatin neměl na výskyt kardiovaskulárních úmrtí nebo náhlých srdečních smrtí žádný vliv. Statiny mají stabilizační účinek na nestabilní aterosklerotický plát, snižují riziko jeho ruptury s následným uzávěrem koronární tepny a vznikem infarktu myokardu s možnou náhlou smrtí. U nemocných se srdečním selháním může být výskyt náhlé smrti podmíněn převážně maligními arytmiemi vznikajícími při dilataci komor a jizvení komorového myokardu, nikoliv při ruptuře nestabilního plátu a následné intrakoronární trombóze. Nemocní ve studii CORONA také byli velmi dobře a extenzivně léčeni jinými léčivy, která snižují výskyt náhlé srdeční smrti, jako jsou inhibitory ACE (80 % nemocných ve studii), b-blokátory (75 % nemocných) a antagonisté aldosteronu (39 % nemocných) [2]. Výše popsané spekulativní vysvětlení neutrálního výsledku studie CORONA podporují i výsledky dosud nepublikované post hoc analýzy, které ukázaly, že rosuvastatin snížil výskyt nefatálních infarktů myokardu a nefatálních mozkových cévních příhod, tedy akutních příhod, které vznikají aterotrombotickým mechanismem, o 16 % (p = 0,005), viz graf 5.

Při plánování studie CORONA se předpokládal pokles výskytu kombinovaného primárního klinického ukazatele (tedy včetně kardiovaskulárních úmrtí) právě o 16 % [6].

Alternativním vysvětlením neutrálního výsledku studie může být to, že rosuvastatin byl škodlivý u některé podskupiny nemocných, a výsledky u této podskupiny znehodnotily prospěch z léčby rosuvastatinem u ostatních nemocných. To se ale zdá velmi nepravděpodobné, protože při předem specifikované podskupinové analýze nebyla žádná takováto riziková podskupina identifikována. Také závažná kardiovaskulární morbidita, vyjádřená počtem hospitalizací, byla při léčbě rosuvastatinem nižší. A konečně dalším možným vysvětlením je, že nemocní nebyli sledováni dostatečně dlouho, aby se projevily prospěšné účinky léčby.

Ve stejném čísle New England Journal of Medicine, ve kterém byly publikovány výsledky studie CORONA, je také otištěn editorial, který se pokouší tyto výsledky komentovat a interpretovat [7]. Upozorňuje na nebezpečí nekritického přijímání léčebných doporučení, která jsou zdánlivě založena na silných a nezvratitelných důkazech, pro všechny nemocné. Příkladem takového nebezpečí jsou právě statiny, které se na základě přesvědčivých výsledků mnoha studií u nemocných s ischemickou chorobou srdeční staly jedním z důležitých měřítek kvality léčby těchto nemocných. Přitom srdeční selhání disproporcionálně postihuje starší nemocné, kteří mají většinou také daleko vyšší riziko komorbidit. To ovšem vede k otázce, zda lze na tuto rizikovou populaci starších polymorbidních nemocných aplikovat výsledky, které byly získány v klinických studiích s mladšími nemocnými s jedním dominantním klinickým problémem [8]. Autor editorialu navrhuje tři možná vysvětlení, jak mohou být výsledky studie CORONA interpretovány v souladu s výsledky existujících klinických studií u nemocných s ischemickou chorobou srdeční. Prvním z těchto vysvětlení je, že statiny jako léková třída nejsou účinné u nemocných s chronickým systolickým srdečním selháním ischemické etiologie, kteří jsou již dobře léčeni farmakoterapií založenou na důkazech pro srdeční selhání. Oslabený prospěšný účinek statinů může odrážet jiné rozložení příčin klinických příhod u této populace nemocných. Například výskyt nefatálních infarktů myokardu byl ve studii CORONA přibližně jen čtvrtinový ve srovnání se statinovými studiemi u nemocných s ischemickou chorobou srdeční. Druhým možným vysvětlením je, že přestože rosuvastatin vede k očekávanému snížení hladin LDL cholesterolu a výrazně také snižuje hsCRP, nepřináší stejné příznivé ovlivnění klinických příhod jako ostatní statiny, že tedy klinické účinky statinů nejsou skupinové. Tato možnost se však zdá být maximálně nepravděpodobná. Dokládá to fakt, že ve studii CORONA vedl rosuvastatin k významnému snížení počtu hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů a nenesl s sebou vyšší riziko nežádoucích účinků než placebo. A konečně třetím možným vysvětlením je, že statiny mohou mít menší přídatný příznivý účinek v populaci starších nemocných, kteří mají vyšší riziko klinických příhod, což může snižovat pravděpodobnost, že se podaří dokázat příznivé ovlivnění specifického kardiovaskulárního klinického ukazatele.

Výsledky studie CORONA zneužil k tvrdému útoku proti rosuvastatinu British Medical Journal, když napsal, že „rosuvastatin je u starších lidí s ischemickým srdečním selháním neúčinný," a „byli jsme uvedeni v omyl široce rozšířeným předpokladem, že všechny statiny jsou stejné" [9]. O možných příčinách tohoto extrémního názoru se můžeme jen dohadovat. Odmítl ho striktně i editor časopisu International Journal of Clinical Practice slovy: „Zprávou, kterou bychom si z výsledků studie CORONA měli odnést domů, není, že rosuvastatin neúčinkuje u ischemického srdečního selhání, ale že rosuvastatin nemůže zvrátit nezvratitelné" [10]. Má tím na mysli, že pokoušet se prokázat příznivý vliv na klinické příhody u starých nemocných lidí se středně těžkým až těžkým srdečním selháním, kteří jsou navíc velmi dobře léčeni, je sice chvályhodné, ale nereálné. Domnívá se, že účinnost statinů u srdečního selhání měla být studována u mladších nemocných s lehčími stupni srdečního selhání.

Na důležitou otázku, zda jsou výsledky studie CORONA skupinovým účinkem pro celou lékovou třídu statinů, odpovídá jeden z předních evropských odborníků na srdeční selhání John Cleland jednoznačně – ano, jsou [11]. A dokládá to následujícími důkazy. Studie PROSPER, která studovala účinnost jiného statinu – pravastatinu – u starších nemocných (> 70 let) s vysokým rizikem nebo již manifestním cévním onemocněním, neprokázala žádný vliv na mortalitu [12]. Studie 4D s atorvastatinem u vysoce rizikových nemocných trpících diabetem, kteří jsou závislí na hemodialýze, také neprokázala žádný vliv na mortalitu nebo na výskyt cévních příhod [13]. Existují důvodné pochybnosti o prospěchu z léčby statiny u starých lidí a u nemocných s velmi vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod. V současnosti představují výsledky studie CORONA užitečnou podporu pro ukončení léčby statiny u starších nemocných se srdečním selháním a nemocných v terminální fázi onemocnění. U mladších nemocných s méně pokročilým srdečním selháním, pro které je prognóza hlavním léčebným cílem, jsou statiny bezpečné a mohou být účinné. Vzhledem k tomu, že rosuvastatin snížil počet hospitalizací a počet dnů strávených v nemocnici, bude tato léčba pravděpodobně i nákladově efektivní.

A jaké poučení jsem si z výsledků studie CORONA odnesl já sám? Domnívám se, že nejdůležitějším výsledkem této studie jsou přesvědčivé důkazy o bezpečnosti rosuvastatinu. Rosuvastatin sice významně neovlivnil výskyt kombinovaného primárního klinického ukazatele, alespoň však významně snížil počet kardiovaskulárních hospitalizací. Proto podle mého názoru není důvod k tomu, aby se u nemocných s chronickým srdečním selháním, kteří statin již užívají, například po prodělaném infarktu myokardu v rámci sekundární prevence, léčba statinem ukončovala. Na druhé straně, nevidím důvod, aby byla u nemocného s chronickým srdečním selháním, který dosud statin neužívá, léčba nově zahajována. Studie CORONA nechala i u nemocných s chronickým srdečním selháním některé nezodpovězené otázky. Bude účinnost rosuvastatinu nebo statinů obecně stejná i u nemocných se srdečním selháním neischemické etiologie nebo u nemocných se srdečním selháním a zachovanou systolickou funkcí? Tito nemocní totiž byli ze studie CORONA vyloučeni. Snad nám na tyto otázky přinese odpověď probíhající studie GISSI-HF, do které byli i tito pacienti zařazeni [14]. Její výsledky jsou očekávány v průběhu roku 2008.

Na závěr si vypůjčím obecnou úvahu Johna Clelanda [11]. Pravděpodobně nejdůležitějším odkazem studie CORONA bude změna současné módy nestanovovat horní věkový limit ve studiích, které zkoumají vliv kardiovaskulárních léčiv na prognózu. Medicína není schopna poskytnout nesmrtelnost. Mladším nemocným s několika komorbiditami by neměla být odepřena účinná léčba jenom proto, že se neprokázala její účinnost u starších multimorbidních nemocných. A naopak, léčba by neměla být uplatňována u starších multimorbidních nemocných jen proto, že byla účinná u mladších lidí. Cíle léčby se mohou lišit. U mladších nemocných s přijatelnou kvalitou života a jen několika komorbiditami bude kladen větší důraz na prognózu, zatímco u starších nemocných s těžším stupněm onemocnění a četnými komorbiditami bude kladen větší důraz na zlepšení kvality života. Stávající úzkostlivé dodržování politické korektnosti nestanovováním žádného věkového limitu by nemělo převážit potřebu sloužit našim nemocným co nejlépe.