Studie EUREXA – exenatid versus glimepirid jako léky druhé volby u diabetu

Progresivní charakter diabetu vede u naprosté většiny pacientů k nutnosti intenzifikovat jejich léčbu. Na farmaceutickém trhu je několik rozdílných antidiabetik, která lze využít jako léčbu druhé volby při nedostatečném účinku monoterapie metforminem. Otevřená, randomizovaná, kontrolovaná mezinárodní studie EUREXA, jež se prováděla ve 128 centrech 14 evropských států od září 2006 do března 2011, je jednou z mála recentních klinických studií přinášejících přímé srovnání dvou antidiabetik. Ve studii EUREXA byl konkrétně srovnáván exenatid s glimepiridem jako přídatná léčba u pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kontrolovaných metforminem. Výsledky této studie předkládají důkazy pro výhodnost exenatidu, zejména pokud jde o délku udržení glykemické kontroly a četnost výskytu hypoglykemických příhod.

Úvod

Nepsaným pravidlem každého soutěžení je od počátku věků snaha být prvním a stanout na nejvyšším stupínku jako vítěz. Jednou z mála oblastí, pro něž toto pravidlo neplatí, je léčba diabetu 2. typu. Důvod je jednoduchý – první místo je pevně a neochvějně obsazeno metforminem. Nicméně o postavení nejvhodnějšího léku druhé volby (obvykle po boku metforminu) se již několik let vydatně soupeří formou klinických studií hledajících unikátní vlastnosti konkrétních farmak, či srovnávajících jednotlivé léky navzájem v tzv. studiích head-to-head. Z progresivního charakteru diabetu totiž u naprosté většiny pacientů vyvstane dříve či později potřeba intenzifikace antidiabetické léčby k udržení adekvátní glykemické kontroly.

Nejčastějším lékem druhé volby jsou v řadě zemí deriváty sulfonylurey, přestože v některých parametrech, jako je výskyt hypoglykemií, vliv na hmotnost i délka udržení glykemické kontroly, zdaleka nepředstavují ideální léčebný prostředek. Právě poslední zmiňovaný jev zkoumala studie EUREXA (European Exenatide Study), která sledovala dobu udržení glykemické kontroly při léčbě analogem glukagonu podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide 1, GLP-1) exenatidem a zlatým standardem mezi deriváty sulfonylurey – glimepiridem.

Cíl studie

Primárním cílem studie byl čas do zhoršení glykemické kontroly, která byla definována jako hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) > 9 % (dle Diabetes Control and Complications Trial, DCCT) po prvních 3 měsících léčby nebo HbA_1c > 7 % při dvou po sobě jdoucích návštěvách v ordinaci v rozmezí 6 měsíců.

Metodika studie

EUREXA byla nezaslepená, randomizovaná mezinárodní studie, která probíhala v letech 2006–2011 ve 14 evropských státech. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku 18–85 let s BMI ? 25 kg/m2 a s BMI < 40 kg/m2 (tab. 1), kteří byli neadekvátně kontrolováni samotným metforminem. Randomizováno bylo 515 pacientů k léčbě exenatidem a 514 pacientů k léčbě glimepiridem, obr. 1. Exenatid byl podáván subkutánně, dvakrát denně, v čase do 60 minut před snídaní, resp. večeří, přičemž startovací jednotlivá dávka 5 µg byla po 4 týdnech zvýšena na 10 µg. Doporučená zahajovací dávka glimepiridu byla 1 mg denně těšně před snídaní. Dávka byla titrována každé 4 týdny, až do maximální tolerované dávky, dle regionálních zvyklostí (a souhrnu údajů o přípravku, SPC) a dle zvážení zkoušejících. Konkomitantní léčba metforminem byla ponechána ve stejné dávce během celého trvání studie. Finální analýza výsledků studie byla provedena z dat od 490 pacientů léčených exenatidem a 487 pacientů, kterým byl podáván glimepirid.

Výsledky studie

Ve skupině osob léčených exenatidem došlo k „selhání“ léčby, tedy k vzestupu hladiny HbA_1c na hodnoty definované protokolem, u 203 (41 %) pacientů, kdežto v glimepiridové skupině se tak stalo u 262 (54 %) sledovaných pacientů (rozdíl rizika 12,4, 95% CI: 6,2—18,6; poměr rizik 0,748: 0,623—0,899; p = 0,002), graf 1.

Hodnoty HbA_1c < 7 % bylo dosaženo u 218 (44 %)
pacientů v exenatidové skupině a u 150 (31 %) pacientů léčených glimepiridem (p < 0,0001), pro hodnotu HbA_1c ? 6,5 % to bylo u 140 (29 %) vs. 87 (18 %) osob (p = 0,0001), graf 2.
Z dalších sledovaných parametrů došlo ve skupině léčené exenatidem k signifikantnímu poklesu tělesné hmotnosti (p < 0,0001), graf 3. Frekvence hypoglykemických příhod byla statisticky významně nižší u osob užívajících exenatid než u glimepiridové skupiny, hodnoceno pro dokumentované hypoglykemie symptomatické (p < 0,0001), noční (p = 0,007) i denní (p < 0,0001). Nutnost ukončit léčbu v důsledku nežádoucích účinků (obvykle gastrointestinálních) byla častější v případě exenatidu (p = 0,0005), ovšem pouze v prvních 6 měsících trvání studie. Celkem 5 osob v obou skupinách zemřelo z příčin nesouvisejících se sledovanou farmakoterapií.

Klíčové závěry studie

1. Exenatid (podávaný 2krát denně) přidaný k nedostatečné monoterapii metforminem vedl u pacientů s diabetem 2. typu ve srovnání s glimepiridem (při současné léčbě metforminem) k 31% poklesu rizika zhoršení kontroly glykemie (selhání léčby).
2. Ve srovnání s glimepiridem dosáhlo o 31 % více pacientů
3. léčených exenatidem koncentrace HbA_1C < 7 % (DCCT).
4. Incidence hypoglykemie byla při léčbě exenatidem ve srovnání s glimepiridem o 46 % nižší.

Komentář

Studie EUREXA prokázala, že exenatid jako lék druhé volby přidaný k metforminu předčí glimepirid téměř ve všech základních parametrech. Výsledky jsou tak v naprostém souladu se závěry několik let staré studie ADOPT [2], která prokázala déle trvající účinnost rosiglitazonu ve srovnání s glibenklamidem, resp. metforminem, u nově diagnostikovaných pacientů s diabetem 2. typu.

Kromě delší doby, po kterou dokáže exenatid zajistit adekvátní kontrolu diabetu, je nezanedbatelným faktorem i výrazná redukce hypoglykemií a tělesné hmotnosti. Exenatid byl navíc účinnější i na glykemii nalačno, účinněji působil na její postprandiální vzestupy a na hodnotu HbA_1c. Do jisté míry lze tyto příznivé účinky exenatidu vysvětlit i metabolickými změnami plynoucími z redukce tělesné hmotnosti. Bezpečnostní profil obou léků v této studii nijak nevybočil z charakteristických vlastností obou farmak známých z literatury a z předešlých studií. Studie pochopitelně nehodnotila léčebné náklady, rozdíl v injekční vs. perorální formě užívání léku a z toho vyplývající compliance pacientů.

Dobou svého trvání (2006–2011) je EUREXA nejdelší randomizovanou studií zkoumající analoga GLP-1.
Přímé srovnání s jiným antidiabetikem (v tomto případě glimepiridem) a nikoliv pouze s placebem je navíc z hlediska klinické praxe mnohem cennější pomůckou pro rozhodování o volbě další léčebné strategie v momentu nedostatečné kontroly diabetu. Mezi potenciální nevýhody exenatidu prozatím patří omezené množství dat o kardiovaskulární bezpečnosti (přestože dosavadní experimentální i klinické studie spíše naznačují jisté kardioprotektivní působení inkretinů [3]), vyšší cena a horší snášenlivost.

Pro deriváty sulfonylurey na druhé straně mluví snad jen krátkodobá účinnost a cena. Významně vyšší výskyt hypoglykemie jako nově odhalené příčiny kardiovaskulárních příhod naopak činí z derivátů sulfonylurey léky potenciálně nebezpečné (zde je potřeba zmínit zejména glibenklamid). Po „aféře" s rosiglitazonem zpřísnily instituce dohlížející na bezpečnost farmakologické léčby požadavky na nová antidiabetika, mezi nimiž se nově uvádějí mimo jiné i data zkoumající kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. Co se týče analog GLP-1, budou výsledky prvních studií tohoto druhu k dispozici kolem roku 2015 [4]. Do té doby (ale zajisté i potom) je potřeba řídit se při volbě antidiabetické terapie kromě standardů a doporučení do značné míry i osobní a klinickou zkušeností.