Studie I-PRESERVE Irbesartan u srdečního selhání se zachovanou systolickou funkcí aneb Jak léčit diastolické srdeční selhání?

Srdeční selhání se zachovanou systolickou funkcí (diastolické srdeční selhání) je jednou z nejkontroverznějších oblastí současné kardiologie. Nemáme přesné údaje o jeho epidemiologii, neexistují jednoduchá a spolehlivá diagnostická kritéria, nevíme, jak ho správně léčit. Srdeční selhání je syndrom, který se prezentuje symptomy včetně dušnosti, periferních otoků, únavy a v pokročilých fázích také selháváním některých orgánů. Přes podobnosti v klinickém obrazu není srdeční selhání jednotnou entitou. Může mít nejrůznější etiologii a vznikat různým patofyziologickým mechanismem. Zjednodušeně se rozvíjí buď na podkladě systolické dysfunkce levé komory, nebo na podkladě diastolické dysfunkce levé komory při zachované funkci systolické. Diastolické srdeční selhání vzniká buď při zpomalené relaxaci levé komory (např. při ischémii), nebo při zvýšené tuhosti levé komory (např. při její fibróze nebo hypertrofii). Oba tyto patofyziologické mechanismy se mohou uplatňovat samostatně nebo ve vzájemné kombinaci, navíc je výrazně zhorší ztráta koordinované aktivity síní při síňové fibrilaci. Přestože systolické a diastolické srdeční selhání vzniká různými patofyziologickými mechanismy, důsledky jsou stejné – zvyšuje se plnicí tlak levé komory, aby se udržel normální srdeční výdej, a vzniká univerzální klinický syndrom srdečního selhání.

Několik nedávných epidemiologických studií ukázalo, že diastolické srdeční selhání představuje takřka polovinu všech případů srdečního selhání. Jeho prevalence i incidence se prudce zvyšují v závislosti na věku. Na rozdíl od systolického srdečního selhání postihuje častěji ženy a ve většině případů je spojeno s hypertenzí [1, 2]. Zatímco léčba systolického srdečního selhání je podložena důkazy z desítek velkých randomizovaných dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných klinických studií, u diastolického srdečního selhání byla dosud ukončena jediná prospektivní randomizovaná studie – CHARM-preserved [3]. Tato studie zkoumala účinek blokátoru receptorů AT1 pro angiotenzin II candesartanu u 3023 nemocných s chronickým srdečním selháním, ejekční frakcí (EF) > 0,40 bez ohledu na to, zda jsou či nejsou již léčeni inhibitory ACE. Výsledky byly do jisté míry zklamáním. Candesartan ve srovnání s placebem neovlivnil výskyt primárního sledovaného cíle – součtu kardiovaskulárních úmrtí a hospitalizací pro srdeční selhání (RRR = 0,89; p = 0,118). Vedl sice k hraničně statisticky významnému poklesu hospitalizací pro srdeční selhání (RRR = 0,85; p = 0,072) a k poklesu výskytu nových případů diabetes mellitus (RRR = 0,60; p = 0,005), ale neovlivnil ani kardiovaskulární ani celkovou mortalitu. Důsledkem chybění klinických studií, které by prokázaly prospěšný účinek léčiv na morbiditu a mortalitu nemocných s diastolickým srdečním selháním, je to, že neexistuje léčba založená na důkazech a stávající léčba je více méně empirická [1].

Existuje řada důkazů v různých rovinách, že reninangiotenzinový systém je jedním z faktorů, které přispívají ke vzniku diastolické dysfunkce levé komory. Proto by jeho blokáda u diastolického srdečního selhání měla být prospěšná. Různé preklinické modely skutečně prokázaly možné prospěšné účinky sartanů v léčbě diastolické dysfunkce levé komory a diastolického srdečního selhání. Také několik malých klinických studií ukázalo, že akutní i chronická blokáda renin-angiotenzinového systému inhibitory ACE nebo sartany zlepšuje diastolickou funkci levé komory [4, 5]. Výsledky preklinických experimentů i limitovaných klinických studií ukazují, že renin-angiotenzinový systém je důležitým patofyziologickým faktorem vzniku diastolické dysfunkce a diastolického srdečního selhání a že sartany by mohly být v léčbě nemocných s diastolickým srdečním selháním užitečné. K ověření této hypotézy je však třeba provést velkou prospektivní randomizovanou a kontrolovanou klinickou studii. Takovou studií je probíhající studie I-PRESERVE s irbesartanem. Její výsledky by se mohly stát základem racionální léčby stavu, pro který zatím racionální léčba neexistuje. Irbesartan je blokátor receptorů AT1 pro angiotenzin II používaný k léčbě hypertenze. V několika klinických studiích byly také prokázány jeho nefroprotektivní účinky [6].

Uspořádání studie

Studie I-PRESERVE je placebem kontrolovaná multicentrická mezinárodní studie, ve které bylo původně plánováno randomizovat 3600 nemocných ve věku ≥ 60 let s chronickým srdečním selháním ve funkční třídě NYHA II–IV, s EF ≥ 0,45, kteří byli v posledních 6 měsících hospitalizováni pro srdeční selhání. Srdeční selhání, pro něž byli nemocní hospitalizováni, nesmělo mít vztah k akutnímu koronárnímu syndromu, dysrytmiím, významné nekorigované chlopenní vadě, stavu s vysokým srdečním výdejem a nesmělo jít o izolované pravostranné srdeční selhání. Pokud nemocní nebyli v posledních 6 měsících hospitalizováni pro srdeční selhání, mohli být do studie zařazeni, pokud byli ve funkční třídě NYHA III–IV a současně u nich byly doloženy podpůrné známky srdečního selhání nebo strukturální změny srdce, které vedou k diastolické dysfunkci – známky plicní venostázy na skiagramu hrudníku, elektrokardiografické nebo echokardiografické známky hypertrofie levé komory, blokáda levého Tawarova raménka nebo zvětšení levé síně, které není spojeno s fibrilací síní. Tito nemocní byli randomizováni v poměru 1 : 1 buď k léčbě irbesartanem, nebo k podávání placeba. Dávka irbesartanu byla postupně titrována až na 300 mg denně.

Cíle: Primární hypotézou, kterou má studie potvrdit, je, že irbesartan ve srovnání s placebem sníží u nemocných s diastolickým srdečním selháním výskyt kombinovaného ukazatele složeného z úmrtí z jakékoliv příčiny a hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů. Sekundární hypotézou je, že irbesartan ve srovnání s placebem sníží riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin. V rámci studie I-PRESERVE probíhají také dvě podstudie – echografická podstudie a kolagenová podstudie.

Klinická charakteristika nemocných zařazených do studie

Klinická charakteristika nemocných s diastolickým srdečním selháním není příliš jasná. Z epidemiologických studií je známo, že ve srovnání s nemocnými se systolickým srdečním selháním jsou nemocní s diastolickým srdečním selháním starší, převažují mezi nimi ženy, častěji mají hypertenzi, méně často ischemickou chorobu srdeční a infarkt myokardu v anamnéze, při echokardiografickém vyšetření mají obvykle menší levou komoru, často hypertrofickou.

Jak již bylo uvedeno výše, do studie I-PRESERVE bylo randomizováno 4133 nemocných. Jejich průměrný věk je 71 let, tedy o 4 roky vyšší než ve studii CHARM-preserved (67 let), ale o 4 roky nižší, než je průměr z kohortových a epidemiologických studií nemocných se srdečním selháním se zachovanou systolickou funkcí levé komory (75 let). Podíl žen tvoří ve studii I-PRESERVE 59 %, zatímco ve studii CHARM-preserved bylo žen jen 40 %. V epidemiologických studiích představují ženy 65–70 % všech nemocných s diastolickým srdečním selháním. Naprostá většina nemocných randomizovaných do studie I-PRESERVE má hypertenzi (88 %), buď aktuální, nebo anamnestickou, což velmi dobře koresponduje s výskytem hypertenze v epidemiologických studiích (80–90 %), zatímco ve studii CHARM-preserved bylo hypertoniků jen 64 %. U 63 % nemocných ve studii I-PRESERVE je ošetřujícími lékaři označena hypertenze jako primární příčina srdečního selhání, ve studii CHARM-preserved u 23 %. Naopak, prodělaný infarkt myokardu byl ošetřujícími lékaři označen jako primární příčina srdečního selhání ve studii I-PRESERVE u 25 % nemocných, ve studii CHARM-preserved u 56 % nemocných. Z řečeného vyplývá, že klinická charakteristika nemocných zařazených do studie I-PRESERVE se daleko více než ve studii CHARM-preserved blíží charakteristice nemocných s diastolickým srdečním selháním v epidemiologických studiích (tab. 1).

Při zařazení do studie bylo 76 % nemocných ve funkční třídě III a 23 % ve funkční třídě II klasifikace podle NYHA. Elektrokardiografické známky hypertrofie levé komory mělo 30 % nemocných, echokardiografická kritéria hypertrofie levé komory splnilo 82 % nemocných. U 40 % nemocných byly při zařazení rentgenové známky plicní venostázy. Bazální léčba nemocných při zařazení do studie I-PRESERVE se nijak významně nelišila od léčby nemocných v CHARM-preserved (tab. 2).

Zajímavé jsou bazální hodnoty plazmatických koncentrací natriuretických peptidů. Ve studii I-PRESERVE je z logistických důvodů (větší stabilita, snadnější transport krve do centrální laboratoře) stanovována hladina NT-proBNP (N-terminal probrain natriuretic peptide). Jeho průměrná bazální hodnota je 843 6 1594 pg/ml. Medián hodnot je 339 pg/ml, tedy poměrně nízký, a přibližně polovina nemocných měla bazální hodnotu NT-proBNP normální. Je to poměrně překvapivé u nemocných s dosti symptomatickým srdečním selháním (76 % NYHA III). Poměr BNP/NT-proBNP však do jisté míry odráží také velikost srdce, resp. levé komory. Podle bazálních dat 729 nemocných v echografické podstudii mají nemocní ve studii I-PRESERVE levou komoru relativně malou – průměrná hodnota příčného rozměru levé komory v diastole je 4,85 cm (rozmezí 4,4–5,2 cm), což je významně méně než ve studii CHARM-preserved (5,5 6 0,08 cm). Ve studii ValHeFT, ve které se u všech zařazených nemocných stanovoval BNP, měla přibližně jedna třetina nemocných s jasně definovaným systolickým srdečním selháním bazální hodnotu BNP také normální [7].

Průběh studie a stav v současnosti

Studie I-PRESERVE byla zahájena koncem roku 2003 a bude ukončena po dosažení 1440 „endpointů", tedy součtu úmrtí z jakékoliv příčiny a hospitalizací pro předem specifikované kardiovaskulární příčiny. Očekává se, že tohoto počtu „endpointů" bude dosaženo přibližně za 4 roky od zahájení studie. Předpokládaný výskyt „endpointů" byl 16,4 %/rok. Po prvním roce trvání studie se ukázalo, že skutečný výskyt „endpointů" je nižší, než se očekávalo, pouze 13,2 %/rok. Aby byla zachována statistická síla studie, bylo třeba zvolit jednu ze dvou možností – buď prodloužit dobu sledování nemocných, nebo zvýšit počet nemocných zařazených do studie. Řídicí výbor studie rozhodl zvýšit počet nemocných ve studii o 500 – z 3600 na 4100. Zařazování nemocných do studie bylo ukončeno v dubnu 2005. Nakonec bylo randomizováno celkem 4133 nemocných v 300 centrech z 27 zemí. Do echokardiografické podstudie bylo randomizováno 754 nemocných a do kolagenové podstudie 394 nemocných. V České republice se na této studii podílejí pouze 4 centra, ve kterých bylo do studie zařazeno 83 nemocných. Sponzory studie I-PRESERVE jsou společně farmaceutické společnosti Bristol-Myers Squibb a SanofiAventis.

Podle předpokladu by studie I-PRESERVE měla být ukončena ve 2.–3. čtvrtletí 2007. Její výsledky bychom měli mít k dispozici koncem roku 2007 nebo začátkem roku 2008. Doufejme, že budou vodítkem pro racionální léčbu nemocných s diastolickým srdečním selháním.