Studie OCEANS – bevacizumab v léčbě recidivujícího ovariálního karcinomu citlivého k platině

Přidání bevacizumabu – monoklonální protilátky proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru A (VEGF-A) – ke standardní chemoterapii u pacientek s recidivujícím ovariálním karcinomem citlivým k platinovým derivátům vedlo v randomizované dvojitě slepé studii fáze III ke zlepšení přežití bez progrese onemocnění (progression-free survival, PFS) o 4 měsíce. Vliv na zlepšení celkového přežití (overall survival, OS) nebyl dosud prokázán. Byla potvrzena bezpečnost léčby bevacizumabem.

Úvod

Karcinom vaječníků (jednotka, pod niž je zároveň zahrnován i karcinom vejcovodu a primární peritoneální karcinom) je nádorem s nejvyšší mortalitou mezi gynekologickými malignitami. Tři čtvrtiny pacientek jsou diagnostikovány v pokročilých stadiích s nádorovým rozsevem v dutině břišní. Přes extenzivní operační léčbu zaměřenou na odstranění viditelného nádoru a následnou chemoterapii platinovým derivátem a taxanem onemocnění recidivuje až u 80 % pacientek.

Pokud je recidiva diagnostikována s odstupem delším než 6 měsíců od ukončení primární léčby, je onemocnění považováno za senzitivní k platinovým derivátům. Chemoterapie založená na platinových derivátech je v těchto případech také významnou (u většiny pacientek nejvýznamnější) součástí managementu léčby recidivujícího onemocnění.

Kombinace karboplatiny a gemcitabinu použitá v obou ramenech studie OCEANS je jedním ze standardních režimů užívaných v současné době pro léčbu recidivujícího ovariálního karcinomu. Její účinnost byla mimo jiné potvrzena studií fáze III organizovanou třemi významnými nezávislými výzkumnými skupinami ze Severní Ameriky a Evropy (Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie – AGO-OVAR, National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group – NCIC CTG, The European Organisation for Research and Treatment of Cancer – EORTC) [1].
Bevacizumab je monoklonální protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru A (VEGF-A). Je registrován pro užití v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu, karcinomu prsu a ledviny; pokročilého, recidivujícího nebo metastatického nemalobuněčného karcinomu plic, a relativně nově také pro primární léčbu ovariálního karcinomu u pacientek s pokročilým nádorem v kombinaci s chemoterapií karboplatinou a paklitaxelem a následně v monoterapii.

Účinnost bevacizumabu v léčbě recidivujícího ovariálního karcinomu byla zaznamenána ve třech studiích fáze II. V jednoramenné studii GOG-170D byl podáván bevacizumab v monoterapii pacientkám s onemocněním senzitivním i rezistentním k léčbě platinou, které byly předléčeny jedním nebo dvěma režimy, a byla zaznamenána odpověď (objective response rate – ORR) ve 21 % s mediánem trvání odpovědi (duration of response – DOR) 10,3 měsíce [2]. V další podobné „single-arm“ studii byla u pacientek předléčených jedním až třemi režimy zaznamenána odpověď na léčbu bevacizumabem ve 24 % (ORR) [3]. Třetí studie zkoumala účinnost bevacizumabu u tzv. platina-rezistentního nebo -refrakterního onemocnění a zaznamenala ORR 15,9 %. V této studii byl zjištěn relativně vysoký výskyt gastrointestinálních perforací (11,4 %), což vedlo k jejímu předčasnému ukončení [4].

Cíle studie

Studie OCEANS (Ovarian Cancer Study Comparing Efficacy and Safety of Chemotherapy and Anti-Angiogenic Therapy in Platinum-Sensitive Recurrent Disease) byla randomizovaná dvojitě zaslepená studie fáze III [5].
Cílem studie bylo srovnat účinnost a bezpečnost podání chemoterapie (karboplatina + gemcitabin) s bevacizumabem oproti chemoterapii s placebem u pacientek s recidivujícím ovariálním karcinomem citlivým k platině.

Metodika studie

Do studie byly zařazeny dospělé pacientky s histologicky potvrzenou recidivou ovariálního (tubárního, primárního peritoneálního) karcinomu, u nichž nemoc progredovala s odstupem alespoň 6 měsíců od ukončení primární léčby zahrnující chemoterapii s platinovým derivátem. Podmínkou bylo, aby pacientka nebyla předléčena pro recidivu ovariálního karcinomu; měřitelná léze při vyšetření počítačovou tomografií (CT) dle kritérií RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 1.0; ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group´s Scale of Performance Status) 0–1; očekávané dožití delší než 12 týdnů; adekvátní laboratorní výsledky dovolující podání chemoterapie a informovaný souhlas a souhlas o poskytnutí zdravotních informací v souladu s platnou legislativou.
Mezi vylučovací kritéria patřilo především předléčení bevacizumabem nebo jiným inhibitorem angiogeneze (v kaskádě VEGF); jiná malignita v posledních pěti letech; příhody s vlivem na pravděpodobnost výskytu případné komplikace v podobě perforace gastrointestinálního traktu – anamnestická abdominální píštěl, gastrointestinální perforace, intraabdominální absces, klinické příznaky gastrointestinální obstrukce a/nebo nutnost parenterální hydratace nebo nutriční podpory; příhody spojené s poruchou hojení nebo potenciálně nepříznivě ovlivněné inhibicí angiogeneze – nehojící se rány, vředy, zlomeniny; diatéza nebo koagulopatie; kardiovaskulární onemocnění s klinickými projevy; onemocnění centrální nervové soustavy (kromě léčených intrakraniálních metastáz); operace v období 28 dnů před zahájením účasti ve studii nebo předpokládaná operace v průběhu studie.
Pacientky byly randomizovány v poměru 1 : 1 do ramene s chemoterapií a placebem nebo do větve s chemoterapií a bevacizumabem. Randomizace byla stratifikována dle intervalu od ukončení primární léčby – přežití bez progrese, progression-free survival, PFS (6–12 měsíců od skončení primární léčby vs. více než 12 měsíců) – a případné cytoredukční operace pro recidivu (ano vs. ne). Studie byla dvojitě zaslepená; v případě dokumentované progrese mohlo u pacientky na žádost investigátora dojít k odslepení.

Studie byla zahájena jako studie fáze II se zaměřením na gastrointestinální toxicitu (riziko gastrointestinální perforace). Po období, kdy nebyla u 20 pacientek v každém rameni po fázi follow-up delší než 10 týdnů zaznamenána žádná gastrointestinální perforace, byla studie konvertována do fáze III.

Dávkování, interval a počet cyklů chemoterapie odpovídaly studii AGO-OVAR, NCIC CTG, EORTC [1]. Gemcitabin byl aplikován v den 1 (D1) a v den 8 (D8) v dávce 1000 mg/m^2, karboplatina v dávce odpovídající AUC (area under curve) 4 byla aplikována D1, bevacizumab (nebo placebo) v dávce 15 mg/kg aplikován D1; cyklus po 21 dnech. Pacientkám bylo aplikováno 6 cyklů, při dokumentované odpovědi však pacientky mohly pokračovat až do 10. cyklu, eventuálně následovaného bevacizumabem (nebo placebem) v monoterapii do progrese nebo závažné toxicity, obr. 1.Pacientky podstoupily CT vyšetření každých 9 týdnů. Progrese byla stanovena na základě hodnocení CT dle kritérií RECIST 1.0 nebo na základě klinických známek progrese (ne však pouze na základě elevace nádorového markeru CA125). PFS byl definován jako doba od randomizace do známek progrese nebo do smrti pacientky.
Primárním výstupem bylo PFS, sekundárními výstupy pak ORR, celkové přežití (OS) a DOR.

Výsledky

Účinnost

Od dubna 2007 do ledna 2010 bylo ve studii randomizováno 484 pacientek. Medián počtu podaných cyklů karboplatiny s gemcitabinem byl 6 (v rozmezí 1–10), medián podaných cyklů placeba/bevacizumabu byl 10 (v rozmezí 1–36), resp. 12 (v rozmezí 1–43).

V okamžiku finální analýzy PFS (338 událostí/progresí) byl medián sledování 24 měsíců. Přidání bevacizumabu k chemoterapii karboplatinou a gemcitabinem vedlo ke statisticky signifikantnímu prodloužení PFS – 12,4 měsíce v rameni s bevacizumabem vs. 8,4 měsíce v rameni s placebem (hazard ratio – HR – 0,484; p < 0,0001), graf 1. Další analýzy PFS v podskupinách (dle ECOG PS, doby od ukončení primární léčby v trvání 6–12 měsíců vs. > 12 měsíců, a provedení cytoredukční operace pro recidivu) potvrdily závěry primární analýzy.

Statisticky signifikantní ve prospěch bevacizumabu byl i rozdíl v ORR (většina odpovědí byla parciálních – PR) – 78,5 % v rameni s bevacizumabem vs. 57,4 % v rameni s placebem. V rameni s bevacizumabem byla zaznamenána DOR 10,4 měsíce vs. 7,4 měsíce v rameni s placebem. V obou ramenech byla nejčastějším důvodem pro přerušení léčby progrese onemocnění (43 % v rameni s bevacizumabem vs. 66,1 % v rameni s placebem).
Data hodnotící OS jsou stále nekompletní, předpokládá se jejich finální analýza v prvním čtvrtletí roku 2013. Analýza dosud dostupných dat nenachází statisticky významný rozdíl v OS mezi ramenem s bevacizumabem (medián 33,3 měsíce) a ramenem s placebem (medián 35,2 měsíce).

Toxicita

U všech pacientek v obou ramenech byla zaznamenána alespoň jedna nežádoucí příhoda (adverse event – AE) stupně 3–5 u 89,5 % v rameni s bevacizumabem a u 82,4 % v rameni s placebem. Závažné příhody (serious adverse event – SAE) byly zaznamenány u 34,8 % pacientek v rameni s bevacizumabem a u 24,9 % pacientek v rameni s placebem. V každém rameni bylo zaznamenáno jedno úmrtí (na akutní infarkt myokardu a na intrakraniální krvácení u nově diagnostikované metastázy v mozku).

Nejčastější příhodou stupně 3 a vyššího v rameni s bevacizumabem byla arteriální hypertenze (17,4 % vs. 0,4 % v rameni s placebem) a proteinurie (8,5 % vs. 0,9 % v rameni s placebem). Tyto příhody však vedly k ukončení léčby pouze u 3,6 %, respektive u 2,4 % pacientek.

Incidence neutropenie a febrilní neutropenie byla srovnatelná v obou ramenech. V průběhu léčby ani ve 30denním období po ukončení nebyla zaznamenána žádná gastrointestinální perforace. Mimo toto období byly zaznamenány dvě perforace v rameni s bevacizumabem, k nimž došlo za 69 a 82 dní po poslední aplikaci bevacizumabu, zřejmě však spíše v souvislosti s progresí onemocnění.

Klíčové závěry studie

V rameni s bevacizumabem bylo zaznamenáno statisticky signifikantní prodloužení PFS (8,4 vs. 12,4 měsíce).
Mezi oběma rameny dosud nebyl zaznamenán statisticky signifikantní rozdíl v OS (35,2 vs. 33,3 měsíce).
Byla potvrzena bezpečnost léčby bevacizumabem; byl zaznamenán minimální počet gastrointestinálních perforací, nejčastějším nežádoucím účinkem při léčbě bevacizumabem byla hypertenze a proteinurie.

Závěry studie OCEANS vedly k rozšíření indikačního spektra bevacizumabu pro užití u recidivujícího ovariálního karcinomu citlivého k platinovým derivátům.

Komentář

Biologická cílená léčba je předmětem intenzivního základního i klinického výzkumu. Ovariální karcinom představuje, především pro vysokou mortalitu pacientek spojenou s častou a časnou progresí, vhodný nádor pro zapojení cílené léčby. Mnohé dosud provedené klinické studie (snad s výjimkou nadějných dat týkajících se léčby inhibitory poly ADP-ribose polymerázy, PARP-1) však nepřinesly očekávané výsledky.

Bevacizumab tak představuje dosud jedinou látku z kategorie biologické cílené léčby, která je registrována pro použití u ovariálního karcinomu. Data ze základního výzkumu potvrzují, že i u ovariálního karcinomu je nádorová angiogeneze zprostředkovaná především cestou VEGF klíčovým a časným krokem v tumorogenezi, VEGF navíc hraje významnou roli při tvorbě ascitu.

Dosud provedené klinické studie u primární léčby (GOG-0218, ICON-7) [6, 7] a u léčby recidiv (OCEANS) ukazují statisticky signifikantní prodloužení PFS – o 6 měsíců u primární léčby a o 4 měsíce u tzv. platina senzitivních recidiv, nepřinesly však zatím žádná příznivá data o prodloužení OS pacientek. Pravdou ovšem zůstává, že finální hodnocení OS ve studii OCEANS je plánováno až na první čtvrtletí roku 2013 a dosud zpracovaná data zahrnují údaje velkého počtu pacientek, u nichž byla zaznamenána progrese v časných fázích studie (tedy zřejmě primárně rezistentních k použité léčbě).

Významná finanční náročnost cílené biologické léčby bevacizumabem při poměrně limitovaném, byť statisticky významném, přínosu v PFS (nikoliv však v OS) je v tuto chvíli u onkogynekologické veřejnosti nejzávažnějším argumentem proti širokému standardnímu použití této látky.
Klíčové bude z mého pohledu především nalezení subpopulace pacientek, pro něž bude cílená biologická léčba znamenat největší přínos – tedy definování buď klinických, ale spíše molekulárních markerů dovolujících selektovat nejvhodnější pacientky pro tuto nákladnou léčbu. Věřím však, že se inhibice angiogeneze v cestě VEGF – i když ne plošně, ale ve vybraných případech – v léčbě ovariálního primárního i recidivujícího karcinomu uplatní.