Studie ONTARGET

Otázky: Je antagonista receptoru AT1 pro angiotenzin II – telmisartan – podobně účinný jako inhibitor ACE ramipril? Je kombinace telmisartan + ramipril účinnější než samotný ramipril v prevenci vaskulárních příhod u pacientů s prokázaným vaskulárním onemocněním či diabetem? Stručná odpověď: Telmisartan (80 mg/ den) byl ekvivalentně účinný jako ramipril (10 mg/den) v prevenci vaskulárních příhod, léčbu telmisartanem provázelo menší množství nežádoucích příhod. Podávání kombinace telmisartanu a ramiprilu provázel vyšší počet nežádoucích příhod než při užívání látek samotných, nebyl prokázán další benefit léčby kombinací těchto látek oproti léčbě samotným ramiprilem.

Metody

IDs: clinicaltrials.gov – NCT00153101, pubmed.gov – PMID: 18378520, doi.org – DOI: 10.1056/NEJMoa0801317.

Design: Randomizovaná kontrolovaná klinická studie.

Zaslepení: Dvojitě slepá studie.

Doba sledování: 4,7 roku (medián sledování: 56 měsíců).

Lokalizace: Multicentrická studie – 733 center ze 40 zemí včetně ČR.

Pacienti: Z celkového počtu 25 620 pacientů starších 55 let užívalo telmisartan v dávkování 80 mg/den 8542 nemocných, ramipril v dávkách 10 mg/den dostávalo 8576 pacientů a kombinací obou látek bylo léčeno 8502 pacientů. Další kritéria pro zařazení do studie a vyloučení ze studie jsou uvedena v tab. 1.

Průměrný věk pacientů na začátku studie byl 66,5 roku, ženy tvořily zhruba 25 % všech sledovaných; 85 % pacientů mělo diagnostikováno kardiovaskulární onemocnění, 69 % hypertenzi, 38 % diabetes mellitus.

Intervence: Pacienti byli rozděleni do tří skupin užívajících buď samotný telmisartan v dávkách 80 mg/den nebo samotný ramipril v dávkách 10 mg/den nebo kombinaci obou látek. Pokud pacienti užívali další medikaci, byla jim ve studii ponechána (zhruba 62 % pacientů užívalo statin, 57 % pacientů b-blokátor, 81 % pacientů byla podávána protidestičková léčba, 28 % pacientů mělo zavedenou diuretickou léčbu).

Cíle studie: Cílem studie bylo porovnat účinnost telmisartanu a ramiprilu a prokázat noninferioritu („není horší“) telmisartanu. V případě prokázání noninferiority telmisartanu bylo v dalším kroku cílem prokázání superiority („je lepší“) telmisartanu oproti ramiprilu. Dále byla testována hypotéza, zda kombinace obou látek je přínosem oproti podávání látek samotných.

– Primární cíl: Primární cíl byl definován jako kompozitní a zahrnoval: počet úmrtí z kardiovaskulárních příčin, počet infarktů myokardu, CMP nebo hospitalizací kvůli srdečnímu selhání v průběhu studie.

– Sekundární cíle: Hlavní sekundární cíl byl také kompozitní a zahrnoval: počet úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktů myokardu a CMP. Dále byly sledovány nové případy srdečního selhání, diabetu mellitu, atriální fibrilace, demence, nefropatie, revaskularizací, tranzientní ischemické ataky. Také byly analyzovány tyto ukazatele: počet úmrtí z jakékoli příčiny, počet úmrtí z kardiovaskulárních příčin, rozvoj hypertrofie levé komory, mikrovaskulární komplikace diabetu, změny krevního tlaku, incidence nádorových onemocnění apod.

Setrvání pacientů ve studii: Studii dokončilo nebo se jí účastnilo, dokud nedošlo k příhodě definované primárním cílem, 25 577 pacientů (99,8 %). Studovaná léčiva přestalo užívat 24,5 % pacientů ve větvi s ramiprilem, 23 % pacientů ve větvi s telmisartanem a 29,3 % pacientů ve větvi léčené kombinací.

Výsledky

Příhody definované v primárním cíli se vyskytly ve skupině léčené ramiprilem u 1412 (16,5 %) pacientů, ve skupině léčené telmisartanem u 1423 pacientů (16,7 %; HR telmisartan vs. ramipril = 1,01, 95% CI: 0,94–1,09), ve skupině, jíž byla podávána kombinace obou léčiv, u 1386 pacientů (16,3 %; HR kombinace vs. ramipril = 0,99; 95 % CI: 0,92–1,07) – viz graf 1, 2.

Protože horní hranice konfidenčního intervalu pro noninferioritu účinku telmisartanu (vs. ramipril) byla definována jako 1,13, splňovala hodnota 1,09 kritéria pro noninferioritu telmisartanu. Statisticky významný rozdíl v účinku telmisartanu, ramiprilu nebo kombinace těchto látek nebyl prokázán ani v dalších předem definovaných sekundárních parametrech. Nežádoucí účinky zkoumaných léčiv vedoucí k ukončení medikace jsou uvedeny v tab. 2.

Počet pacientů, které je třeba léčit telmisartanem, aby se zabránilo jednomu přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků uvedených v tab. 2 oproti léčbě ramiprilem, byl 47 (NNH ramipril vs. telmisartan = 47).

Sponzoři studie: Boehringer Ingelheim, Heart and Stroke Foundation of Ontario, Canadian Institutes of Health Research.

Výsledky studie ONTARGET redakčně zpracoval:PharmDr. Zdeněk Kučera, Ph.D.

Graf 1  Kaplanovy-Meierovy křivky pro primární cíl studie ve sledovaných skupinách.

Graf 2  Relativní riziko výskytu primárního a hlavního sekundárního cíle studie. Hlavní sekundární cíl studie ONTARGET je identický s primárním cílem studie HOPE (PMID: 10639539).

Komentář ke studii ONTARGET

MUDr. Petr Janský

Klinika kardiovaskulární chirurgie UK 2. LF, Praha

Již téměř před 10 lety byly publikovány výsledky studie HOPE a o několik let později výsledky studie EUROPA, které jasně prokázaly pozitivní dopad podávání inhibitorů ACE na prognózu pacientů s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním či s diabetem mellitem. Podávání inhibitorů ACE v sekundární prevenci je považováno za plně indikované a velmi rychle se rozšířilo. Pro poměrně časté nežádoucí účinky (zejména kašel) jsou však inhibitory ACE mnoha pacienty špatně snášeny. Naproti tomu blokátory receptoru AT₁ pro angiotenzin II – sartany – patří k nejlépe tolerovaným lékům.

Nabízejí se tedy dvě otázky:

– Je podávání sartanu v sekundární prevenci stejně účinné jako léčba inhibitorem ACE?

– Vede kombinační léčba k úplnější inhibici systému renin-angiotenzin-aldosteron a zachovává zároveň potenciálně příznivé účinky zvýšené hladiny bradykininu?

Ambiciózní cíl definitivně odpovědět na tyto otázky si vytyčili autoři klinické studie ONTARGET, jejíž příprava začala krátce po zveřejnění výsledků studie HOPE. Do studie ONTARGET bylo v rekordně krátké době zařazeno obrovské množství pacientů, takže se jedná pravděpodobně o nejrozsáhlejší sekundárně-preventivní studii, jaká byla v kardiologii dosud provedena. Pacienti ve studii ONTARGET měli velmi podobné charakteristiky jako pacienti ve studii HOPE (věk > 55 let, anamnéza ICHS, ICHDK, CMP nebo DM s prokázanými orgánovými komplikacemi). Vzhledem k časovému posunu však byly přítomny některé rozdíly, např. větší zastoupení katetrizačních revaskularizačních výkonů a vyšší podíl účinné farmakoterapie – např. statinů a b-blokátorů. Dalším rozdílem bylo poněkud hojnější zastoupení různých etnických skupin. Sledované parametry účinnosti a bezpečnosti byly rovněž velmi podobné studii HOPE. Design studie byl jednoduchý a přehledný: třetina pacientů dostávala ramipril v dávce 10 mg denně, třetina užívala telmisartan v denní dávce 80 mg a třetina pacientů byla léčena kombinací obou látek v uvedených dávkách.

Přestože v úvodu studie měli pacienti průměrně téměř normální hodnoty krevního tlaku, jen malá část musela být v run-in titrační fázi vyřazena kvůli příznakům hypotenze. Po téměř 5letém sledování se ukázalo, že výskyt primárního cíle byl ve skupině léčené ramiprilem a ve skupině léčené telmisartanem takřka identický. Tento výsledek velmi přesvědčivě splnil předem definované kritérium noninferiority pro telmisartan. Podobný výsledek byl zjištěn pro všechny jednotlivé komponenty primárního cíle a byl prokazatelný ve všech významných podskupinách pacientů. Léčba telmisartanem byla navíc podstatně lépe tolerována.

Odpověď na druhou otázku je pro mnohé překvapením. Kombinační léčba nebyla ani v náznaku účinnější než léčba ramiprilem samotným, nadto byla spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků (častější výskyt hypotenze včetně synkopálních stavů, častější zhoršení renálních funkcí). Studie ONTARGET má tedy z hlediska sekundární prevence zásadní význam. Velmi přesvědčivě byla prokázána účinnost a vynikající snášenlivost telmisartanu v sekundární prevenci u širokého spektra rizikových pacientů. Druhý výsledek studie ONTARGET je bohužel zklamáním. Kombinační léčba není účinná, a navíc je hůře snášena. Toto zjištění také poněkud zpochybňuje naše dosavadní představy o mechanismu účinku těchto léčiv, zvláště o úloze bradykininu. Vzniká také otázka, zda výsledek studie je možno zobecnit a aplikovat jej i na ostatní sartany. Vzhledem k řadě unikátních vlastností telmisartanu (dlouhý biologický poločas, absence interakcí, příznivé metabolické účinky atd.) však spíše převládá názor, že výsledky nejsou automaticky platné pro celou lékovou skupinu blokátorů AT₁. Při rozhodování mezi inhibitorem ACE a telmisartanem v sekundární prevenci bude jistě důležitou roli hrát podstatně lepší bezpečnostní profil a tolerabilita telmisartanu, které vedou k vyšší adherenci k léčbě. Vzhledem k srovnatelné účinnosti pak zásadní význam bude mít i cenová dostupnost obou léků.