Studie RE-LY – subanalýzy

Cílem prospektivní, randomizované, otevřené a multicentrické studie RE-LY bylo posoudit non-inferioritu dabigatranu proti warfarinu u nemocných s fibrilací síní a vysokým rizikem cévních mozkových příhod. Článek shrnuje výsledky subanalýz této studie u nemocných s fibrilací síní a předchozí ischemickou cévní mozkovou příhodou, u nemocných s rozdílnou historií užívání warfarinu a u nemocných podstupujících kardioverzi. Výsledky subanalýz potvrzují bezpečnost a účinnost dabigatranu v jednotlivých podskupinách.

Ve studii RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy) bylo 18 113 pacientů z 967 center ve 44 zemích randomizováno k léčbě 110 mg nebo 150 mg dabigatranu dvakrát denně, nebo k podávání warfarinu tak, aby se hodnoty INR pohybovaly v rozmezí 2,0–3,0. Medián sledování byl dva roky. Hlavním cílovým ukazatelem byly cévní mozkové příhody nebo systémové embolie; primární bezpečnostní ukazatel zahrnoval velká krvácení.

Dabigatran je přímý inhibitor trombinu, který může být podáván ve fixních dávkách neadjustovaných na tělesnou hmotnost a věk, bez nutnosti monitorování antikoagulace. Studie RE-LY měla za cíl posoudit non-inferioritu dabigatranu proti warfarinu u nemocných s fibrilací síní a vysokým rizikem mozkových cévních příhod. Ve srovnání s warfarinem (W) byla incidence mozkových příhod a systémových embolizací při léčbě 110 mg dabigatranu (D110) srovnatelná a při léčbě 150 mg (D150) nižší. Naproti tomu dávka D110 měla díky nižšímu výskytu krvácení lepší bezpečnostní profil než warfarin; při podávání dávky D150 byla incidence velkého krvácení srovnatelná s léčbou warfarinem. Avšak četnost intrakraniálního krvácení byla nižší v obou větvích léčených dabigatranem.

Design studie RE-LY počítal s provedením některých prespecifikovaných subanalýz a některých subanalýz ad hoc. Jedna z nich se zabývá nemocnými s již prodělanou cévní mozkovou příhodou, druhá nemocnými, kteří byli již před vstupem do studie léčeni antagonisty vitaminu K, ve srovnání s těmi, kteří je dostali poprvé během studie, a třetí srovnáním nemocných podstupujících kardioverzi [1].

Subanalýza RE-LY u nemocných s již prodělanou cévní mozkovou příhodou

Ve studii RE-LY mělo anamnézu cévní mozkové příhody (CMP) 19,6 % nemocných randomizovaných k podávání D110, 20,3 % nemocných randomizovaných k podávání D150 a 19,8 % nemocných randomizovaných k podávání W. Nemocní s anamnézou CMP byli v průměru o jeden až dva roky mladší než nemocní bez anamnézy mozkové příhody, měli ale vyšší CHADS skóre a byli častěji před vstupem do studie léčeni warfarinem [2].

Mozkové příhody a periferní embolizace byly proti warfarinu u nemocných léčených dabigatranem (D110 i D150) ovlivněny nesignifikantně. Významná redukce rizika proti W byla zaznamenána pouze u nemocných bez anamnézy CMP léčených D150 (tab. 1). Jak ale ukazuje tab. 1, dabigatran významně snížil riziko hemoragických příhod bez ohledu na anamnézu CMP/TIA (tranzitorní ischemická ataka) a bez ohledu na dávku. Podávání dabigatranu v dávce 110 mg bylo pak spojeno i s menším rizikem velkých krvácení, rovněž bez ohledu na anamnézu CMP/TIA.

Interpretace výsledků je taková, že léčba oběma dávkami dabigatranu vedla u nemocných s anamnézou CMP/TIA k obdobným výsledkům jako léčba warfarinem s ohledem na výskyt primárního cílového ukazatele. Významná redukce rizika byla pozorována jen u skupiny nemocných bez historie CMP/TIA léčených dabigatranem v dávce 150 mg 2krát denně. U všech podskupin léčených nižší dávkou se snížilo riziko krvácivých komplikací a u obou dávek dabigatranu bylo dokumentováno také nižší riziko mozkových hemoragií.

Subanalýza u nemocných bez předchozí léčby a s předchozí léčbou antagonisty vitaminu K

Další hodnocení bylo provedeno s ohledem na historii léčby antagonisty vitaminu K, tedy převážně léčby warfarinem, před zařazením do studie. Ve všech skupinách byla anamnéza užívání warfarinu přibližně u poloviny nemocných [3].

Nemocní s anamnézou užívání warfarinu měli významně lepší procento doby, během níž dosahovali terapeutického rozmezí INR při randomizaci k této terapii, než nemocní, kteří warfarin nikdy neužívali (67 % vs. 62 %).

Srovnání nemocných s anamnézou užívání warfarinu a bez ní neukázalo v jednotlivých skupinách konzistentní rozdíly. Jedinou výjimkou byla kardiovaskulární úmrtí ve skupině léčené D110, kde nemocní s pozitivní historií warfarinu měli nižší riziko. Pro toto pozorování však chybí racionální vysvětlení a může být dílem náhody.

Celkově tedy byly výsledky obdobné jako v celé studii, a to bez ohledu na anamnézu užívání warfarinu. Byl tedy prokázán superiorní výsledek D150 a srovnatelný výsledek D110. Prospěch z redukce krvácení při léčbě dabigatranem měla však především skupina s anamnézou užívání warfarinu. Redukce hemoragických mozkových příhod byla prokazatelná bez ohledu na dávku dabigatranu a anamnézu léčby warfarinem (tab. 2).

Analýza ukázala, že bez ohledu na definici anamnézy užívání warfarinu je podávání dabigatranu bezpečnou a v případě dávky 150 mg i účinnější alternativou k užívání warfarinu.

Dabigatran versus warfarin u nemocných podstupujících kardioverzi

Během studie RE-LY byla léčba kardioverzí povolena. Bylo doporučeno maximálně využívat jícnovou echokardiografii (TEE), zejména u nemocných léčených dabigatranem. Celkem bylo provedeno 1983 kardioverzí u 1270 nemocných. Většinou se jednalo o kardioverze elektrické (81–86 %). Zhruba 88 % verzí pak bylo úspěšných [4].

Počet verzí byl podobný ve všech skupinách (D110 = 647, D150 = 672 a W = 664), použití TEE bylo četnější u nemocných léčených dabigatranem (D110 25,5 %, D150 24,1 % a W 13,1%) s nálezem trombu (D110 1,8 %, D150 1,2 % a W 1,1 %). Léčba aktivní antikoagulací více než tři týdny před verzí byla častější u warfarinu.
Tato studie představuje jeden z největších souborů kardioverzí vůbec. Přesto je její statistická síla k průkazu případných rozdílů mezi terapiemi nedostatečná. Studie prokázala, že počty komplikací v souvislosti s kardioverzí u pacientů léčených warfarinem jsou malé a dabigatran představuje efektivní alternativu k léčbě warfarinem před kardioverzí (tab. 3).

Celkově lze konstatovat, že subanalýzy studie RE-LY potvrdily bezpečnost a účinnost dabigatranu v jednotlivých podskupinách a ukázaly, že tato léčba je vhodnou alternativou k terapii warfarinem s dobrým profilem bezpečnosti a účinnosti v závislosti na zvolené dávce.