Studie UPLIFT

UPLIFT je randomizovaná, multicentrická, dvojitě slepá, paralelní studie kontrolovaná placebem, která trvala 4 roky. Studie srovnává efekt léčby pomocí inhalačního anticholinergika tiotropia s placebem u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN), u kterých byla dovolena jakákoliv další souběžná medikace (kromě používání jiných anticholinergik). Čtyřletá léčba tiotropiem (v porovnání s placebem) neměla vliv na pokles plicních funkcí (dle rychlosti ročního snižování FEV1) ve skupině všech nemocných s CHOPN. Zmírnění progresivního poklesu FEV1 u nemocných léčených tiotropiem však bylo patrné při subanalýze skupiny osob ve II. klinickém stadiu onemocnění. Navíc léčba tiotropiem zvýšila kvalitu života a vedla k redukci výskytu akutních exacerbací onemocnění a také k prodloužení doby přežití nemocných. Celkově tedy u pacientů trpících CHOPN inhalační léčba tiotropiem zlepšila plicní funkce, redukovala roční pokles FEV1 (u II. klinického stadia), zvýšila kvalitu života, snížila exacerbace a mortalitu.

Dřívější prospektivní studie zkoumající léčebný potenciál krátkodobě působících inhalačních anticholinergik (ipratropium), inhalačních kortikosteroidů (beklometason, budesonid, flutikason) a mukoaktivních léků (N-acetylcy-stein, erdostein) na plicní funkce u nemocných se stabilní chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) bohužel neprokázaly žádný léčebný vliv těchto farmak na plicní funkce, respektive na snížení ročního poklesu usilovně vydechnutého objemu vzduchu za první sekundu (FEV₁). Zatím nejvíce efektivním „terapeutickým“ postupem se u osob s CHOPN stále jeví ukončení rizikové expozice (aktivního nikotinismu), které skutečně zpomaluje pokles plicních funkcí (zejména v časnějších stadiích onemocnění). Slibné výsledky několika menších a kratších (prospektivních i retrospektivních) klinických studí s tiotropiem (dlouhodobě působícím parasympatolytikem selektivně blokujícím zejména muskarinové receptory M₃ bronchiálních žlázek, hladké svaloviny a zánětlivých buněk) prokázaly redukci dušnosti, snížení plicní hyperinflace, zvýšení tolerance námahy, zlepšení kvality života, pokles počtu exacerbací a také i náznak zpomalení poklesu plicních funkcí [1]. Jejich výsledky byly základem pro přípravu rozsáhlejší, dlouhodobé farmakologické studie. Její akronym zní UPLIFT (z anglického: Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium) a značí snahu porozumět dlouhodobému vlivu tiotropia na plicní funkce u nemocných s CHOPN.

Design studie UPLIFT spočíval v dlouhodobém (4 roky), velmi pečlivém (lékařské vizity po 1 měsíci, respektive po 3 měsících a nadstandardní centrální kontrolní mechanismy při posuzování spirometrického vyšetření a při analýze mortalitních dat) prospektivním klinickém a funkčním sledování nemocných s diagnózou CHOPN (středního, těžkého a velmi těžkého stupně, tj. II.–IV. stadium dle GOLD, Globální iniciativa proti CHOPN) [2]. Tato kohorta byla randomizována (1 : 1) do 2 skupin srovnatelných ve všech klinicky relevantních parametrech – pohlaví, věk, nikotinismus, plicní funkce, BMI, vstupní kvalita života a konkomitantní medikace. První skupina byla (dvojitě slepě) léčena tiotropiem (18 µg jedenkrát denně pomocí práškového inhalačního systému HandiHaler) a druhá placebem. Jako přídatná medikace mohl být použit kterýkoliv jiný dostupný léčebný postup (mimo užití dalších typů anticholinergik) včetně odvykacích protikuřáckých programů.

Primárním sledovaným funkčním parametrem v rámci této studie byl roční pokles FEV₁, a to jak tzv. trough hodnota (tj. ranní FEV₁ před podáním studijní medikace), tak postbronchodilatační hodnota FEV₁ (tj. hodnota po podání studijní medikace). Druhotnými veličinami analyzovanými v rámci studie UPLIFT pak bylo sledování ročního poklesu usilovné a pomalé vitální kapacity (FVC a SVC), doba do první exacerbace, čas do první exacerbace vyžadující hospitalizaci, počet exacerbací, počet exacerbací vyžadujících hospitalizaci, hodnocení kvality života, celková a respirační mortalita. Obligátními sledovanými ukazateli pak byla bezpečnostní data (monitorující případné nežádoucí efekty léčby) [3]. Ve 487 centrech ze 37 zemí, včetně České republiky, bylo od ledna 2003 do března 2004 randomizováno 5993 nemocných (jen na našem pracovišti 17 osob) splňujících vstupní kritéria (věk > 40 let, diagnóza CHOPN bez zjevného klinického překryvu s bronchiálním astmatem, minimálně měsíční období od poslední exacerbace, hodnota postbronchodilatačního FEV₁ ≤ 70 % náležitých hodnot, FEV₁/FVC ≤ 0,70, anamnéza > 10 balíčkoroků, nepřítomnost dlouhodobé domácí oxygenoterapie, absence jiné respirační komorbidity či plicní resekce atd.). Celkem 2986 osob bylo léčeno tiotropiem a 3006 pak obdrželo inhalační placebo, v obou případech s další běžnou respirační medikací. Z těchto nemocných přerušilo léčbu 44,6 % osob z placebové skupiny a 36,2 % pacientů léčených tiotropiem (p < 0,001), viz graf 1 [3].

Pacienti léčení tiotropiem měli v porovnání s placebovou skupinou patrný významný vzestup ranního (trough) a postbronchodilatačního FEV₁, a to po celou dobu trvání studie. Přesto v primárním sledovaném parametru (roční pokles = deklinace FEV₁) nebyl mezi nemocnými léčenými tiotropiem a placebem shledán žádný signifikantní rozdíl (viz tab. 1). Signifikantního rozdílu (p < 0,048) bylo dosaženo ve sledování postbronchodilatačního FEV₁ u 1554 osob bez současně podávané terapie inhalačními kortikosteroidy a inhalačními dlouhodobými b2-mimetiky. Pokud byla provedena subanalýza jednotlivých stadií CHOPN, byl v poklesu plicních funkcí (postbronchodilatačním FEV₁) nalezen signifikantní (p < 0,02) rozdíl u nemocných se středně těžkým stadiem onemocnění (II. stadium) – viz graf 2. Obdobné výsledky (významné zlepšení absolutních hodnot, avšak nepřítomnost změny roční deklinace) byly nalezeny také u tzv. trough a u postbronchodilatačních parametrů FVC a SVC [3, 4].

Pacienti užívající tiotropium měli statisticky významně (p < 0,001) zlepšenu kvalitu života monitorovanou pomocí respiračního dotazníku Nemocnice Sv. Jiří (SGRQ), prodloužený čas do první (ambulantně i nemocničně léčené) exacerbace a byla u nich patrná 14% redukce (p < 0,001) počtu exacerbačních příhod, viz graf 3. Dalším důležitým sekundárním parametrem byla mortalita. Po 4 letech léčby tiotropiem došlo k 16% redukci (p = 0,016) celkové mortality léčených osob (tzv. mortalita on-treatment), viz graf 4. Po ukončení terapie tiotropiem se mortalita původně léčených poněkud zvyšovala: 13% redukce (p = 0,034) v den ukončení studie a 11% redukce (p = 0,086) za 30 dnů poté (při léčbě ipratropiem). Neméně podstatnými byla data týkající se bezpečnosti léčby tiotropiem (viz tab. 2). Analýza dat prokázala jako nečastější běžné nežádoucí účinky suchost v ústech, nespavost a zácpu. Výskyt nežádoucích účinků (příhod) byl popsán u 92,6 % pacientů léčených tiotropiem a u 92,3 % nemocných, kterým bylo podáváno placebo. Závažné nežádoucí účinky se vyskytovaly u 51,6 % nemocných ze skupiny léčené tiotropiem a u 50,2 % pacientů, jimž bylo podáno placebo. Fatální nežádoucí příhody se vyskytly u 381 (12,8 %) pacientů s tiotropiem a u 411 (13,7 %) pacientů s placebem [3].

Komentář

Studie UPLIFT měla ve srovnání s jinými prospektivními klinickými studiemi týkajícími se CHOPN dvě nesporné přednosti. Trvala nejdéle, celkem 4 roky, a také byla „nejdemokratičtější“, neboť dovolovala použití jakékoliv konkomitantní medikace (vč. inhalačních kortikosteroidů a inhalačních dlouhodobě působících β2-mimetik či protikuřáckých programů). Byla to první z moderních studií o CHOPN reflektujících reálný život, kde „placebová“ větev je představována aktivní léčbou (pouze s vynecháním zkoumaného léčiva) [3, 4].

Její výsledky prokázaly dlouhodobě trvající příznivý účinek tiotropia na vzestup plicních funkcí (FEV₁, FVC), avšak neprokázalo se signifikantní snížení roční ztráty plicních funkcí. Vzhledem k velkému počtu zařazených osob (téměř 6000) a značnému procentu (cca 45 %) pacientů ve stadiu II byla následně provedena i subanalýza právě této podskupiny. Stadium II nazýváme středně závažnou CHOPN. Je prokázáno, že právě tato část nemocných má prokazatelně nejrychlejší roční ztráty plicních funkcí (ve srovnání s pokročilejšími stadii). Na druhou stranu je CHOPN stadia II pravděpodobně asociována s nejvýraznějším reverzibilním potenciálem. V této podskupině pacientů s CHOPN byla potvrzena statisticky významná (p = 0,02) odlišnost v rychlosti ročního poklesu FEV₁ mezi tiotropiovou a placebovou skupinou. Druhou podskupinou, u níž tiotropium zpomaluje (p = 0,046) pokles plicních funkcí, jsou nemocní bez terapie inhalačními steroidy a osoby s absencí dlouhodobě působících b2-mimetik (nejspíše se jedná o podobné nemocné jako ve stadiu II) [5]. Kromě příznivého působení na plicní funkce bylo studií UPLIFT potvrzeno pozitivní ovlivňování kvality života a komplexní redukce výskytu akutních exacerbací (oba tyto parametry byly výrazněji pozitivně ovlivněny u stadia II). Zejména snižování četnosti a závažnosti exacerbací se pak jistě podílí na redukci mortality (16 % u osob na terapii tiotropiem) nemocných. Velmi důležitým výstupem studie UPLIFT je vyvrácení dřívějších podezření, že tiotropium souvisí se vzestupem rizika náhlých kardiovaskulárních příhod [6]. Navíc bylo prokázáno, že terapie tiotropiem je asociována s redukcí počtu fatálních nežádoucích příhod (jak kardiálních, tak pulmonálních). Nutno zdůraznit, že všechna tato pozitivní data byla dosažena u nemocných, kteří ke komplexní konvenční terapii měli přidáno inhalační tiotropium. Z tohoto důvodu bychom o skupině bez tiotropia měli mluvit spíše jako o kontrolní (a nikoliv pouze placebové) [4].

Přirozeně, že i studie UPLIFT má některé limitace. Za asi nejvýznamnější může být považován poměrně vysoký počet osob, jež měly v době vstupu do studie pozitivní výsledek bronchodilatačního testu (více než 50 %) – nutno však zdůraznit, že se jednalo o zcela nestandardní a atypický test směřující k dosažení maximální možné bronchodilatace, a navíc provedený po dlouhé pauze od poslední bronchodilatační medikace. A dále pak skutečnost, že 62 % pacientů na počátku a 74 % nemocných na konci studie bylo léčeno inhalačními kortikosteroidy. Obě tyto poznámky implikují ne zcela vyloučenou možnost zařazení některých nemocných trpících překryvem mezi CHOPN a bronchiálním astmatem, případně otevírají nový pohled na reverzibilitu nemocných s CHOPN.
Současně předkládaná data ze studie UPLIFT jsou pouze „první částí“ zjištěných dat. Na další informace se můžeme těšit během tohoto roku (kongres American Thoracic Society a European Respiratory Society a publikace v The New England Journal of Medicine…).