Tigecyclin u kriticky nemocných pacientů s prokázanou chřipkou vyvolanou virem A (H1N1)

Souhrn:
Na resuscitačních odděleních Všeobecné fakultní nemocnice v Praze jsou každoročně hospitalizováni pacienti s těžkým průběhem chřipky vedoucím k respiračnímu selhání s nutností agresivní umělé plicní ventilace, popřípadě napojení na mimotělní oxygenaci. Tito pacienti jsou překládáni z různých nemocnic, často užívají kombinovanou antimikrobiální léčbu, ve všech případech je potvrzena infekce virem chřipky, výsledky kultivace biologického materiálu z dolních cest dýchacích jsou většinou negativní nebo se uplatňuje nozokomiální flóra typická pro dané pracoviště. Článek se věnuje léčebnému využití tigecyclinu u těchto nemocných, které bylo ve většině případů úspěšné a vedlo ke zlepšení stavu pacienta včetně zlepšení oxygenace plic, jak dokládá závěrečná kasuistika. Antibiotikum jsme aplikovali ve zvýšené dávce s vědomím tzv. off label indikace, bez nežádoucích účinků a selekce rezistentní flóry, pacienti byli různého věku, s komorbiditami i bez komorbidit, včetně pacientů hematoonkologických.

Key words: influenza, pneumonitis, respiratory failure, extracorporeal oxygenation, tigecycline.

Summary:
Patients with severe influenza leading to respiratory failure and need for aggressive artificial pulmonary ventilation or extracorporeal oxygenation are being hospitalized at the resuscitation wards of our General University Hospital every year. These patients are being transferred from different hospitals, often with combined antimicrobial therapy; in each case, the infection with the influenza virus is confirmed, the cultivation of sputum from lower respiratory tract usually being negative or positive for a nosocomial flora typical of a given ward. The article deals with the use of tigecycline in these patients, which has been successful in most cases and lead to improvement in the patient’s condition including pulmonary oxygenation – see the case report. We used the antibiotic in a higher dose being aware of the off label indication, without adverse effects or selection of resistant flora. The individuals thus treated were of various ages, with or without comorbidities, including hemato oncological patients

Úvod

Chřipka je infekční virové onemocnění, které každým rokem postihne značnou část světové populace a je příčinou úmrtí tisíců lidí na celém světě. Pacienti se závažným průběhem onemocnění (těžká respirační insuficience) jsou hospitalizováni na resuscitačních odděleních a jednotkách intenzivní péče, kromě samotného chřipkového viru je ohrožuje i sekundární bakteriální a mykotická infekce. Rezistence původců těchto infekcí každoročně stoupá. Do léčby jsme proto nuceni zařadit vedle používaných antibiotik, antimykotik i antivirotik i přípravky jiné; starší, mezi něž patří např. colistin (dříve pouze diagnostické antibiotikum v bakteriologii), či léčiva nová, jako např. derivát minocyclinu tigecyclin, který je primárně schválen pro léčbu komplikovaných infekcí kůže a podkoží a komplikovaných nitrobřišních infekcí. Široké antibakteriální spektrum, schopnost překonání klíčových mechanismů rezistence a farmakologický profil umožňují využití tohoto léčiva i v terapii respiračních infekcí (pneumonie) imunokompetentních i imunokompromitovaných pacientů včetně pacientů hematoonkologických, byť je podání tigecyclinu v této indikaci zatím tzv. off label [1].

Virus chřipky A (H1N1)

V dubnu 2009 potvrdil americký institut CDC (Centers for Disease Control and Prevention) osm případů onemocnění novým kmenem viru chřipky A (H1N1) v Kalifornii a Texasu. Všechna onemocnění měla mírný průběh a všichni pacienti se plně uzdravili. Tehdy ještě nikdo netušil, že tento virus bude mít jen v uvedeném roce na svědomí přes 15 000 životů. Lidstvo čelilo v minulosti několika významným chřipkovým pandemiím, kdy ztráty na životech přesáhly milion obětí. Nejtragičtější následky měla pandemie tzv. španělské chřipky v roce 1918, která připravila o život téměř 50 milionů lidí, v letech 1956–1958 následovala asijská chřipka se čtyřmi miliony mrtvých, obětí hongkongské chřipky z roku 1968 bylo téměř milion [2].

Nový chřipkový virus A (H1N1) obsahuje genetický materiál z viru ptačí, prasečí a lidské sezonní chřipky. Virus je přenášen převážně kapénkovou cestou, přenos z vepřového dobytka je též možný. Nakažené osoby bývají infekční od prvního dne před vypuknutím příznaků až do sedmého dne nemoci; děti, starší lidé a pacienti s defektem imunity bývají infekční až 11 dní. Mezi klinické příznaky onemocnění patří febrilie, kašel, artralgie a myalgie, průjmy, nauzea a zvracení. U 88 % pacientů se závažným průběhem chřipky byly zjištěny následující rizikové faktory: kardiovaskulární onemocnění, chronická onemocnění dýchacích cest, diabetes mellitus, obezita a kouření.

V sezoně 2010–2011 bylo v České republice evidováno 156 závažných případů chřipky (vyžadujících intenzivní péči) a 39 úmrtí. Důvodem přijetí na jednotku intenzivní péče byla vždy těžká respirační insuficience (acute respiratory distress syndrome, ARDS). V sezoně 2011–2012 bylo hlášeno 17 závažných případů a 6 úmrtí, virus A (H1N1) byl potvrzen ve třech případech.

V sezoně 2012–2013 bylo zaznamenáno 532 závažných případů se 124 úmrtími, 60 % zemřelých podlehlo viru A (H1N1). Průměrný věk těchto pacientů byl 49 let. Vzhledem k rychle rostoucímu výskytu případů chřipky s velmi komplikovaným průběhem zřídilo Ministerstvo zdravotnictví České republiky v lednu 2013 ve Všeobecné fakultní nemocnici (VFN) v Praze nepřetržitou konzultační telefonní linku pro ošetřující lékaře z celé republiky. Tuto linku využily ke konzultacím desítky lékařů a do center mimotělní oxygenace (extracorporeal membrane oxygenation, ECMO) v Praze a Olomouci bylo umístěno celkem 12 pacientů, 10 pacientů bylo následně napojeno na ECMO a díky této metodě se osm z nich podařilo zachránit (MZ ČR, Zhodnocení chřipkové epidemie 2012/2013).

Léčba pacientů infikovaných virem chřipky A (H1N1)

Virus chřipky A (H1N1) je citlivý k oseltamiviru a zanamiviru, rezistentní je k amantadinu a rimantadinu. Léčba pacientů infikovaných chřipkovým virem spočívá v doplňování tekutin, podávání antipyretik, v indikovaných případech antivirotik, eventuálně antibiotik, u závažných případů je navíc nezbytná komplexní resuscitační péče s ventilační strategií jako u ARDS, pronační poloha, u některých pacientů vyžaduje závažnost stavu napojení na ECMO.

Tigecyclin

Tigecyclin je antibiotikum, které patří mezi glycylcycliny. Mechanismus jeho účinku spočívá v inhibici proteosyntézy [3]. Ve spektru antibakteriálního účinku se nachází celá řada grampozitivních i gramnegativních aerobních i anaerobních bakterií včetně multirezistentních kmenů, atypických původců (chlamydie a mykoplasmata) a netuberkulózní mykobakterie [4]. Farmakokinetika je charakterizována nízkou celkovou clearance, velkým distribučním objemem a dlouhým eliminačním poločasem. Tigecyclin je distribuován mimo plazmatický objem a výrazně se kumuluje ve tkáních. Tkáňová expozice v plicích je až 4krát větší než v plazmě.

V Evropě je toto antibiotikum užíváno od dubna 2006, látka je registrována pro podání u osob starších 18 let s komplikovanými infekcemi kůže a podkoží a komplikovanými nitrobřišními infekcemi [5]. Mezi výhody tigecyclinu patří široké antibakteriální spektrum včetně multirezistentních kmenů, možnost podání u pacientů s přecitlivělostí k betalaktamovým antibiotikům, nepřítomnost antagonismu mezi tigecyclinem a ostatními antibiotiky, absence interakcí na cytochromu P450. Rovněž není nutné upravovat dávky s ohledem na věk, pohlaví, renální a mírnou jaterní insuficienci.

Kasuistika

Pacient, 34 let, doposud nestonající, byl přijat 25. 1. 2013 na ARO nemocnice v Liberci pro akutní respirační selhání na podkladě chřipky A (H1N1). Zprvu toleroval neinvazivní ventilaci, 26. 1. 2013 došlo pro zhoršení stavu k intubaci a napojení na umělou plicní ventilaci. Vstupně byla nasazena antimikrobiální terapie ceftriaxonem 2 g po 12 hodinách (hod.) + clarithromycinem 500 mg po 12 hod. intravenózně + oseltamivirem 150 mg po 12 hod. do sondy. Pro progresi hyposaturace při agresivní ventilaci v pronační poloze byl telefonicky domluven překlad na Kliniku anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny VFN. Při příjmu přetrvávala výrazná hypoxemie; bronchoskopie a transezofageální echokardiografie neprokázaly výraznější patologický nález. Konsensuálně bylo rozhodnuto o napojení pacienta na venovenózní ECMO.

Od 1. 2. 2013 stoupaly parametry zánětu, dle zobrazovacích metod bilaterálně obraz „bílé plíce“ s volným bronchogramem, pacient byl hemodynamicky stabilní. Stávající antimikrobiální terapie byla změněna na imipenem 1 g po 6 hod. + clarithromycin 1 g po 12 hod. intravenózně + colistin 1 milion jednotek po 8 hod. inhalačně + oseltamivir 150 mg po 12 hod. do sondy, v bronchoalveolární laváži (BAL) byl vykultivován masivně Acinetobacter sp. a Enterococcus faecalis. V době od 4. 2. do 7. 2. došlo při léčbě k poklesu zánětlivých parametrů, ventilace se však nezlepšila (opakované propady v oxygenaci). 8. 2. 2013 se stav výrazně zhoršil pod obrazem septického šoku s nutností navýšení podpory oběhu, byla provedena kontrolní echokardiografie, která neprokázala infekční endokarditidu. Po konzultaci byla nasazena vitální antibiotická terapie imipenem 1 g po 6 hod. + colistin 3 miliony jednotek po 6 hod. intravenózně + linezolid 600 mg po 12 hod. intravenózně + oseltamivir 150 mg po 12 hod. do sondy, při ní došlo k postupnému poklesu zánětlivých parametrů a stabilizaci stavu, ventilační parametry však zůstaly beze změn. 11. 2. 2013 prokázalo CT plic obraz nevzdušného plicního parenchymu, CT mozku bylo bez patologie a CT angiografie plic bez známek plicní embolizace, vlevo patrný pneumotorax a vpravo fluidotorax, byla zavedena drenáž.

Dne 12. 2. 2013 prodělal pacient další ataku sepse, s vysokou podporou noradrenalinem a peakem leukocytů a laktátu. V BAL se objevila masivní nálož nefermentující tyčky Pseudomonas aeruginosa, navíc Enterococcus faecalis a Enterococcus faecium a dle citlivosti agens se terapie změnila na piperacillin 4 g/tazobactam 0,5 g po 8 hod. + ciprofloxacin 400 mg po 8 hod. + linezolid 600 mg po 12 hod. + fluconazol 400 mg po 12 hod. intravenózně. Ve dnech 14.–19. 2. 2013 klesaly parametry zánětu i podpora oběhu, pacient byl však nadále plně závislý na ECMO s minimálním příspěvkem plic, z tohoto důvodu byl po konzultaci s plicním chirurgem zařazen na urgentní čekací listinu pro transplantaci plic. Zároveň byla rodina seznámena se stavem pacienta a v tuto chvíli i s nepříznivou prognózou. 20. 2. 2013 došlo opět k elevaci zánětlivých parametrů a navýšení katecholaminové podpory, kultivace byly bez nálezu, byla nasazena kombinace tigecyclin 100 mg po 12 hod. + ceftazidim 2 g po 8 hod. + colistin 3 miliony jednotek po 8 hod. intravenózně.

Od 22. 2. 2013 došlo k postupnému poklesu hodnot C reaktivního proteinu i leukocytů, 27. 2. se výrazně zlepšily ventilační a oxygenační funkce plic, 28. 2. proběhl weaning pacienta od mimotělní oxygenace a pacient byl vyřazen z čekací listiny pro transplantaci plic. 1. 3. byla širokospektrá terapie deeskalována na perorální doxycyclin 200 mg po 12 hod. do sondy. 11. 3. 2013 se objevily febrilie, dle klinika velmi suspektní kanylová sepse, byl vyměněn centrální žilní katétr, na odstraněném katétru byla následně vykultivována Pseudomonas aeruginosa a Enterococcus faecalis. Dle citlivosti agens byl pacient cíleně léčen kombinací ampicilin 2 g po 6 hod. + ciprofloxacin 400 mg po 8 hod. intravenózně. 18. 3. 2013 došlo k aspiraci a k následnému rozvoji aspirační pneumonie s nutností opětovné eskalace antimikrobiální terapie na intravenózní imipenem 1 g po 6 hod. + linezolid 600 mg po 12 hod., z BAL vykultivována Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis a Enterococcus faecium. Při této léčbě se stav zlepšoval a od té doby již setrvale klesaly parametry zánětu, 2. 4. 2013 byl pacient dekanylován a 8. 4. 2013 přeložen ve stabilizovaném stavu na resuscitační oddělení nemocnice v Liberci bez antimikrobiální terapie.

Závěr

V chřipkové sezoně 2012–2013 bylo na resuscitačních odděleních VFN v Praze hospitalizováno 21 pacientů s prokázanou chřipkou A (H1N1). Tito pacienti byli v těžkém stavu překládáni z jiných zdravotnických zařízení, na širokospektré antimikrobiální terapii probíhající různě dlouhou dobu, u některých z nich si jejich stav vyžádal napojení na mimotělní oxygenaci (ECMO). Celkem u pěti pacientů byl do terapie zařazen tigecyclin v dávce 100 mg po 12 hodinách, s vědomím off label indikace v době, kdy selhávala dosavadní antimikrobiální terapie včetně vitálních přípravků a stav nemocných se stále nelepšil, kultivační nálezy byly většinou negativní. Průměrná doba podávání antibiotika byla 10 dní, antibiotikum nebylo nikdy podáno samostatně, vždy v kombinaci. Nicméně u všech pacientů jsme při podávání těchto kombinací zaznamenali zlepšení stavu, pokles zánětlivých parametrů, katecholaminové podpory i zlepšení oxygenační funkce plic. Obdobné zkušenosti s tímto přípravkem jsme měli už během první epidemie chřipky A (H1N1). Během léčby tigecyclinem se u žádného pacienta neobjevily nežádoucí účinky, které by vedly k nutnosti ukončení terapie tímto antibiotikem.

Protože ve spektru tigecyclinu nejsou všechny bakterie (např. kmeny Pseudomonas aeruginosa, Proteus sp. aj.), je nutné s možnou kolonizací, event. superinfekcí těmito kmeny během déletrvající terapie tímto přípravkem počítat, viz kasuistiku.

Otázkou však zůstává, jestli dostatečně využíváme potenciál tohoto antibiotika u pacientů s těžkým respiračním selháním na podkladě (nejen?) chřipkové pneumonitidy (průnik do tkání, biofilmu, široké spektrum účinku včetně atypických původců), jestli lze v budoucnu vytipovat „vhodnou“ skupinu pacientů, kterým tento přípravek podáme, v jaké fázi onemocnění, jak dlouhou dobu a v jaké dávce. V případě pneumonií a závažných infekcí je vhodné použít vyšší dávkování, než je doporučováno v SPC. Klinická účinnost a bezpečnost vyššího dávkování byly již dokumentovány několika studiemi včetně randomizovaných. Další studie na větším souboru pacientů nejen v České republice by zajisté byly přínosem.