Účinnost anti‑CGRP terapie u pacientů s obtížně léčitelnou migrénou

Společnost Teva zahájila v lednu 2021 sérii webinářů o přístupu k pacientům s chronickou a těžkou epizodickou migrénou, respektive o pacientech s bolestmi hlavy/migrénou z nadužívání medikace (medication overuse headache, MOH). V prvním webináři hovořil profesor Hans Christoph Diener (Univerzita v Duisburgu‑Essenu, Německo) o tom, jak zlepšit terapeutické výsledky u pacientů s obtížně léčitelnou migrénou z pohledu dat klinických studií. Jeho prezentace nesla název „Optimizing Patient Outcomes in Difficult‑to treat Migraine: What Do the Data Tell Us?“.

Chronická migréna postihuje více než 2 % populace, uvedl profesor Diener v úvodu své prezentace, což znamená, že v Německu žije 1,6 milionu pacientů s chronickou migrénou. Je velmi důležité předejít chronifikaci původně epizodické migrény správnou a včasnou léčbou a vyhnout se tak nad­uží­vá­ní analgetik [1].

Rizikové faktory vzniku obtížně léčitelné migrény

K rizikovým faktorům chronifikace patří nadužívání (medication overuse, MO) nebo neúčinnost akutní analgetické medikace, obezita, psychiatrické komorbidity (jako jsou deprese a úzkost), stresující životní události, nadužívání kofeinu a chrápání [1,2]. Je velmi obtížné pacienty s rizikovými faktory identifikovat a začít u nich co nejdříve s preventivní léčbou.

Richard Lipton se svými kolegy uveřejnil práci, v níž sledoval 8 233 pacientů s epizodickou migrénou, kteří užívali akutní léčbu. Celkem 54 % z nich udávalo nedostatečnou úlevu od bolesti za 24 hodin po podání léku [3]. Klíčovými rizikovými faktory nedostatečného analgetického účinku byly určité typy bolesti (více dnů s migrénou v měsíci, kožní alodynie, více migrenózních symptomů a velmi těžká migréna), MO, deprese a úzkost.

Monoklonální protilátky proti CGRP pro prevenci migrény

Podle doporučení European Headache Federation (EHF) mají být nabídnuty anti CGRP (calcitonin gene related peptide) monoklonální protilátky pacientům s epizodickou nebo chronickou migrénou, u nichž selhaly alespoň dvě předchozí preventivní léčby, respektive kteří nemohou užívat jinou preventivní terapii pro komorbidity, nežádoucí účinky a nedostatečnou compliance.

V současnosti jsou v Evropské unii dostupné tři monoklonální protilátky cílené proti CGRP – fremanezumab, erenumab a galkanezumab. Čtvrtou monoklonální protilátkou je eptinezumab, který čeká na schválení pro EU. Charakteristiky jednotlivých monoklonálních protilátek shrnuje tabulka 1 [4‒7].

Co říkají doporučené postupy

• Pacientům s chronickou migrénou, u nichž nedošlo k adek­vátní odpovědi na jakoukoliv perorální preventivní léčbu, by měl být nabídnut fremanezumab, erenumab nebo galkanezumab a ukončení podávání perorálních léků by mělo být zváženo později.
• Doporučení EHF z roku 2019 říká, že u pacientů, kteří nedostatečně reagovali na léčbu onabotulotoxinem A, by nejprve mělo dojít k ukončení aplikace onabotulotoxinu A a následně je možné zahájit terapii monoklonálními protilátkami. Od té doby byla zveřejněna data prokazující, že onabotulotoxin A nesnižuje účinnost monoklonálních protilátek v prevenci migrény.

Data u migrény s neadekvátní odpovědí na předchozí preventivní léčbu

Fremanezumab

Studie FOCUS, jejíž výsledky byly uveřejněny v časopise Lancet [8], sledovala pacienty (ve věku od 18 do 70 let) s epizodickou a chronickou migrénou, u nichž selhaly dva až čtyři předchozí profylaktické léky (z různých skupin), a to pro nedostatečnou účinnost (bez odpovědi po třech měsících léčby) nebo pro nesnášenlivost, respektive pro existující kontraindikace (například valproát u žen v plodném věku). Primárním cílovým ukazatelem byla změna od výchozí hodnoty v 12. tý­dnu v průměrném počtu dní s migrénou za měsíc (monthly migraine days, MMD), graf 1. Sekundární cílové ukazatele pak zahrnovaly podíl pacientů, u nichž došlo k 50% redukci počtu MMD za čtyři týdny a 12 týdnů (graf 2). Výsledky studie svědčí o setrvalém účinku fremanezumabu v čase [8].

Z grafu 3 je patrný trend snižování významu placeba se stoupajícím počtem tříd perorálních přípravků, které v prevenci selhaly, a do jisté míry pokleslo i očekávání účinnosti u fremanezumabu v závislosti na počtu předchozích neúčinných/selhávajících terapií [9].

Erenumab

Studie LIBERTY sledovala pacienty (ve věku 18–65 let) trpící epizodickou migrénou navzdory terapii dvěma až čtyřmi preventivními přípravky (tj. bez efektu po dobu 2–3 měsíců léčby) léčené erenumabem [10]. Primárním cílovým ukazatelem byl podíl pacientů, kteří dosáhnou alespoň 50% redukce počtu MMD za 9–12 týdnů (graf 4). Sekundární cílové ukazatele zahrnovaly změnu od výchozí hodnoty v počtu MMD (graf 5) a pacienty s redukcí přesahující 75 % nebo se 100% redukcí počtu MMD. „S tak výraznou redukcí počtu dní s migrénou jsme se nikdy nesetkali u předchozích typů preventivní léčby, toto očekávání máme až u monoklonálních protilátek,“ uvedl profesor Diener. Všechny rozdíly oproti placebu jsou statisticky signifikantní.

Data reálné praxe (real world data, RWD) z jednoho italského centra pro léčbu bolestí hlavy vycházejí ze sledování 89 pacientů s migrénou léčených erenumabem po neúspěšné terapii dvěma a více preventivními přípravky. Celkem 13 (14,6 %) nemocných léčbu erenumabem ukončilo: 12 pro neúčinnost, jeden pacient pro nežádoucí účinky; 64 (71,9 %) nemocných zaznamenalo více než 50% redukci počtu MMD; redukce mediánu činila 19–4 dny.

Galkanezumab

Studie CONQUER sledovala účinky galkanezumabu u pacientů s epizodickou a chronickou migrénou, kteří měli za měsíc minimálně čtyři dny s migrénou a alespoň jeden den v měsíci bez bolesti po dobu posledních tří měsíců [11]. Podmínkou vstupu do studie byly 2–4 předchozí neúspěšné preventivní léčby. Primárním cílovým ukazatelem byla průměrná změna od výchozí hodnoty v počtu MMD po tříměsíční léčbě galkanezumabem. Sekundární cílové ukazatele představovaly podíl počtu nemocných s více než 50%, 75% a 100% redukcí počtu MMD a změna skóre MSQ RFR (Migraine Specific Quality of Life Questionnaire role function restrictive) ve třetím měsíci. Galkanezumab redukoval počet MMD v průměru o 4,1 (placebo o jeden den; p < 0,0001), graf 6. Všechny rozdíly oproti placebu jsou statisticky signifikantní.

Tabulka 2 shrnuje charakteristiky a výsledky vybraných klinických studií.

Klinická data anti CGRP přípravků u pacientů s migrénou a nadužíváním medikace

Definice podle EHF

Nadužívání medikace (medication overuse, MO): užívání jednoduchých analgetik po více než 15 dní v měsíci nebo užívání specifických antimigrenózních přípravků (například triptanů) častěji než po 10 dní v měsíci.

Bolesti hlavy z nadužívání medikace (medication overuse headache, MOH):

• Užívání delší než tři měsíce:
• neopioidní analgetika častěji než 15 dní v měsíci,
• specifická antimigrenika, kombinace analgetik nebo opioidů po více než 10 dní v měsíci.
• Více než 15 dní bolestí hlavy v měsíci u pacientů s již dříve existujícími bolestmi hlavy.

Bolesti hlavy z nadužívání medikace jsou časté, ale u různých populací se jejich četnost výrazně liší. Jako nejméně časté jsou pozorovány v Číně – u 0,6 % populace, v Německu u 1,1 % a nejvyšší v Rusku – u 7,2 %. Zda jsou v pozadí genetické příčiny, či zvyk užívat všechnu předepsanou medikaci, to se lze jen domnívat.

Podle EHF se mají pacientům s MOH nabídnout nejprve anti CGRP monoklonální protilátky a následně je snižována a ukončována akutní medikace. Dříve se doporučoval obrácený postup (guidelines z roku 2019): nejprve ukončit/změnit akutní medikaci a teprve po 2–4týdenní wash out periodě zahájit preventivní léčbu. U obtížně léčitelných pacientů se vážila možnost dosáhnout snížení/ukončení podávání léků (zejména opioidů, benzodiazepinů a barbiturátů) za hospitalizace. Stejně tak se mělo postupovat v přítomnosti komorbidit (deprese) nebo při relapsu po ukončení léčby. Současně je nutné s pacientem spolupracovat na behaviorálních změnách (vyhýbání se spouštěcím faktorům, přiměřená fyzická aktivita, stres management, kognitivně behaviorální terapie apod.).

Nová doporučení pro management MOH

• Edukace a poradenství.
• Preventivní léčba (onabotulotoxin, topiramát nebo anti-CGRP protilátky) při současném zmírňování MO, přičemž je možné aplikaci nadužívaných léků ukončovat postupně (slow tapering).
• Vliv fremanezumabu na MOH – post hoc analýza studií HALO a FOCUS

V těchto studiích nebylo pacientům poskytováno poradenství ohledně MO a nebyla prováděna detoxikace, ale byl sledován pouze efekt fremanezumabu na MO a MOH. U pacientů s chronickou migrénou a MOH došlo ke statisticky významné redukci počtu dní se středně těžkou až těžkou bolestí hlavy v prvních 12 týdnech léčby fremanezubamem [12], graf 7. „Před čtyřmi lety jsme se domnívali, že preventivní léčba u pacientů s nadužíváním medikace nefunguje,“ vzpomínal profesor Diener. Podle subanalýzy studie HALO je redukce počtu dní s bolestí hlavy srovnatelná u pacientů s MO i bez něj: fremanezumab ve čtvrtletní/měsíční aplikaci dosahuje 50% redukce počtu dní s bolestí hlavy u 41 %/42 % pacientů bez MO, u nemocných s MO v 35 %/39 %.

Další otázkou je, jaký podíl pacientů po tříměsíční léčbě fremanezumabem stále spadá do kategorie MO. Ve 12. týdnu léčby došlo k redukci počtu dní s akutní medikací o 9,0, resp. o 8,9. Nadužívání medikace se zbavilo 55 % pacientů léčených fremanezumabem ve čtvrtletní aplikaci a 61 % při měsíční aplikaci (u placeba to bylo 46 %) [12]. V analýze studie FOCUS se prokázalo, že fremanezumab snižuje počet MMD i u pacientů s MO a po selhání 2–4 preventivních léků o 3,7, resp. 4,7 na rozdíl od placeba (rozdíl 0 dní) ve čtvrtém týdnu od první aplikace. Za 12 týdnů činila redukce počtu MMD při léčbě fremanezumabem 3,2, resp. 4,6 (u placeba 0,5) [12].

Erenumab a galkanezumab

Efekt erenumabu u chronické migrény a MO ověřila randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie s 667 pacienty. U nemocných bez MO snížil erenumab počet MMD průměrně o 6,7 (placebo o 4,7) a u nemocných s MO došlo k redukci o 6,6 (u placeba o 4,6). Zajímavé je, že efekt na redukci počtu dní se specifickou léčbou migrény u pacientů s MO nebyl závislý na dávce erenumabu a podobné výsledky vykazovalo dávkování 70 mg erenumabu měsíčně, podobně jako 140 mg erenumabu za měsíc (po třech měsících léčby erenumabem). Stejně tak podíl pacientů s 50% redukcí počtu MMD byl u obou dávkování téměř totožný (36 %, resp. 35 %).

Post hoc analýzy byly provedeny také u galkanezumabu (studie EVOLVE 1 a EVOLVE 2, REGAIN), které prokázaly efekt této léčby i u obtížně léčitelné skupiny pacientů s MO. U nemocných s epizodickou migrénou došlo k redukci počtu MMD průměrně o 6,26 (120 mg měsíčně) a o 5,77 (240 mg měsíčně). U chronické migrény bylo pozorováno snížení počtu MMD o 4,76, resp. o 4,51. Galkanezumab taktéž redukoval podíl nemocných s MO. Výrazným prospěchem z léčby monoklonálními protilátkami zaměřenými proti CGRP je vynikající bezpečnostní profil a nízký výskyt nežádoucích účinků (ve 2–5 %).

Tipy a triky profesora Dienera

Na závěr přidal profesor Diener zkušenosti ze své praxe, poznatky kolegů a nedávno publikovaná RWD.

• Za nejprůkaznější důkaz účinnosti považuje profesor Die­ner podíl pacientů s 50% redukcí počtu MMD. Alternativou je průměrná redukce počtu MMD. Důležité je sdělení pacienta, zda u něj léčba funguje.
• Efekt léčby je optimální hodnotit nejdříve po třech měsících. U většiny nemocných se efekt projeví již v prvních čtyřech týdnech, ale u některých je nutné čekat déle.
• Podle kolegů profesora Dienera dosahuje podíl pacientů s dosaženou 50% redukcí počtu MMD 60–70 % (RWD), což svědčí o velmi vysoké účinnosti monoklonálních protilátek proti CGRP.
• Za neúčinnou lze monoklonální protilátku u konkrétního pacienta prohlásit ne dříve než po třech měsících léčby. Bohužel neexistuje jednoduchý prediktivní marker, který by naznačoval, zda bude efekt léčby dostatečný. Pravděpodobně půjde o genetický podklad neúčinnosti.
• Kdy léčbu ukončit? Pokud je po 12 měsících dosaženo nízké frekvence migrenózních záchvatů, můžeme se pokusit léčbu ukončit. Pokud dojde k návratu k původnímu stavu před léčbou, pak je namístě s léčbou začít znovu.
• Anti CGRP monoklonální protilátky lze kombinovat s tradiční preventivní léčbou, tyto lékové třídy neinter­agují a nesnižují svou účinnost.
• Diskutovanou otázkou je možná interakce nových gepantů s monoklonálními protilátkami, ale předběžná data naznačují, že půjde o bezpečnou kombinaci.
• Eskalace na vyšší dávku anti CGRP monoklonální protilátky (je li dostupná) může být u suboptimální odpovědi přínosem. Je možné rovněž zkusit použít monoklonální protilátku, která cílí na jinou strukturu (receptor vs. ligand), pokud je zvolená alternativa neúčinná (RWD).
• Při volbě měsíčního versus čtvrtletního dávkovacího schématu představuje pro pacienta tříměsíční injekce komfortnější variantu.
• Nejčastějším důvodem k ukončení léčby u erenumabu je obstipace (objeví se u 20 % léčených), proto je dobré tomuto příznaku věnovat pozornost, chceme li erenumab doporučit.

Redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková