Ustekinumab v léčbě psoriázy

Souhrn:
Psoriáza je chronické, imunitně zprostředkované zánětlivé onemocnění kůže, které postihuje přibližně 2–4 % středoevropské populace. V jeho léčbě se v posledních letech používají tzv. biologika, která jsou vyhrazena pro středně těžké a těžké formy onemocnění, jež nereagují na konvenční systémovou terapii (methotrexat, cyklosporin, acitretin, fototerapie), anebo u pacientů, kteří tuto terapii netolerují. V současné době je k biologické léčbě chronické ložiskové psoriázy schváleno pět přípravků: léky blokující tumor nekrotizující faktor alfa (adalimumab, etanercept, infliximab), léky blokující interleukin 12 a 23 (uste­kinumab) a nově lék blokující interleukin 17 (secukinumab). Uvádíme případ pacienta s těžkou formou psoriázy, který byl úspěšně léčen ustekinumabem.

Key words: ustekinumab – IL-12, IL-23 – biologic treatment

Summary:
Psoriasis is a chronic, immune mediated inflammatory skin condition, affecting about 2–4% of the Central European population. So-called biologics have been used for its treatment recently; the biologics are reserved for moderate and severe forms of the disease which do not respond to conventional systemic therapy (methotrexate, cyclosporine, acitretin, and phototherapy) or which are not tolerated by the patients. Until now, five products have been approved for the biologic treatment of the chronic focal psoriasis: the tumor necrosis factor-alpha blockers (adalimumab, etanercept, infliximab), the interleukin-12 and -23 blocking agents (ustekinumab), and, recently, interleukin-17 blocking agent (secukinumab). The case of a patient suffering from severe form of psoriasis, successfully treated with ustekinumab, is presented.

Úvod

Psoriáza je chronické, imunitně zprostředkované zánětlivé onemocnění kůže postihující přibližně 2‒4 % středoevropské populace [1]. Poslední výzkumy ukázaly, že se nejedná pouze o chorobu kůže ‒ psoriáza je v současné době považována za systémové zánětlivé onemocnění spojené s řadou komorbidit, jako jsou psoriatická artritida, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, ankylozující spondylitida a metabolický syndrom (diabetes mellitus 2. typu, arteriální hypertenze, dyslipidemie, hyperurikemie, obezita) [2]. V roce 2009 byl uveden do klinické praxe ustekinumab, který byl zpočátku používán až po selhání terapie anti TNF, aktuálně patří do první linie léčby psoriázy [3].

Ustekinumab je plně humánní monoklonální protilátka, která se váže s vysokou afinitou na proteinovou podjednotku p40 interleukinu 12 (IL 12) a interleukinu 23 (IL 23). Blokuje vazbu IL 12 a IL 23 na receptor na povrchu T lymfocytů, čímž je zabráněno aktivaci T lymfocytů a jejich diferenciaci v podtypy Th1 a Th17. Aktivované T lymfocyty uvolňují celou řadu prozánětlivých cytokinů. Lymfocyty Th1 secernují interferon gama (IFNγ) a tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα). Lymfocyty Th17, které hrají u psoriázy klíčovou roli, produkují IL 17, který aktivuje další prozánětlivé mediátory a IL 22. Ustekinumab tím brání patologické aktivaci cytokinové kaskády v časnější fázi než přípravky anti TNFα [4,5].

Ustekinumab je indikován k léčbě střed­ně těžké a těžké ložiskové psoriázy u dospělých pacientů, u nichž se nedostavila klinická odpověď na konvenční systémovou léčbu (cyklosporin, methotrexat nebo fototerapie), popř. je u nich tato léčba kontraindikována nebo netolerována. Ustekinumab se aplikuje v úvodní dávce 45 mg subkutánně (s.c.) v 0. týdnu, další dávka 45 mg s.c. se aplikuje ve 4. týdnu, poté se lék podává v dávce 45 mg s.c. každých 12 týdnů. Dávkování po 12 týdnech je možné díky pomalé absorpci a eliminaci přípravku s průměrným poločasem 15‒45 dní. U pacientů s tělesnou hmotností více než 100 kg se aplikuje dvojnásobná dávka, neboť je účinnější [4,6]. Terapie probíhá v centrech biologické léčby. Nástup účinku ustekinumabu je rychlý a zřejmý již během dvou týdnů po zahájení léčby, léčebná odpověď onemocnění se hodnotí za 3‒4 měsíce, maximální léčebná odpověď bývá patrna mezi 20.‒24. tý­dnem terapie. Po jejím ukončení nedochází k rebound fenoménu a podobné odpovědi na léčbu bylo dosaženo i při opakované terapii [7]. Během léčby biologiky může dojít ke vzniku protilátek proti přípravku. Protilátky proti ustekinumabu se vyskytují u 5 % pacientů a jsou častější u osob s horší léčebnou odpovědí. Kontraindikací pro terapii ustekinumabem je přítomnost klinicky významné aktivní infekce (např. aktivní tuberkulózy) a hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku. Přípravek by neměl být podáván během těhotenství a laktace. Očkování živými vakcínami se nedoporučuje [8].

Kazuistika

Diskuse

Klinická účinnost, bezpečnost a snášen­livost ustekinumabu byla hodnocena ve dvou multicentrických studiích PHOE­NIX 1 a PHOENIX 2. V obou případech se jednalo o randomizované, placebem kontrolované dvojitě zaslepené studie ve fázi III a bylo do nich zařazeno celkem 1 996 pacientů. Závěry studií ukazují vysokou účinnost s vyrovnanou a přetrvávající klinickou odpovědí a zachování dlouhodobého terapeutického přínosu přípravku během tříletého sledování [9,10].

Dále byla provedena srovnávací multicentrická randomizovaná studie ACCEPT, která hodnotila účinnost ustekinumabu ve srovnání s etanerceptem ve 12. týdnu. Účinnost ustekinumabu byla vyšší než účinnost etanerceptu, ve 12. týdnu dosáhlo hodnoty PASI 75 celkem 68 % pacientů s dávkou 45 mg ustekinumabu, 74 % pa­cien­tů s dávkou 90 mg ustekinumabu ve srovnání s 57 % pacientů léčených etanerceptem [11].

Účinnost ustekinumabu byla rovněž sledována u nemocných s psoriatickou artritidou. Jednalo se o srovnávací randomizované studie PSUMMIT 1 (v 16. týdnu) a PSUMMIT 2 (ve 24. týdnu), které byly kontrolovány placebem. Výsledky obou studií ukázaly vyšší podíl responderů ve skupině aplikující ustekinumab ve srovnání s placebem [12].

Ustekinumab je indikován k léčbě středně těžké až těžké plakové psoriázy i u dospívajících pacientů ve věku od 12 let, kteří nereagují na jiné systémové přípravky nebo na fototerapii či tuto léčbu netolerují. Doporučená dávka závisí na tělesné hmotnosti. U pacientů s hmotností nižší než 60 kg se podává 0,75 mg/kg ustekinumabu, při hmotnosti nad 60 kg se podává stejná dávka jako u dospělých pacientů, také dávkovací schéma je totožné [6]. Přípravek je dále indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u nichž nenastala dostatečná odpověď na konveční terapii nebo na léčbu antagonisty TNFα či kteří tuto léčbu netolerovali, popř. jsou u nich tyto terapie kontraindikovány [6].

Závěr

Ustekinumab se ukázal být účinným v léčbě středně těžké a těžké psoriázy. Přípravek je indikován u pacientů s psoriázou, kteří nereagují na konvenční systémovou léčbu nebo ji netolerují. Ustekinumab je dobře snášen a snadno se aplikuje, díky výhodnému dávkovacímu schématu vykazuje velmi dobrou compliance pacientů.