Užívání nových antikoagulancií – předběžné výsledky epidemiologické studie a možná doporučení

Úvod a metodika

Nová perorální antikoagulancia (new oral anticoagulants, NOAC) sice mají srovnatelný či lepší bezpečnostní profil a účinnost než warfarin, je však rovněž třeba brát v úvahu i to, že stejně jako ostatní léčiva mají své nežádoucí účinky a další limitace. Taktéž je namístě zhodnotit profil skupiny pacientů, kteří NOAC užívají. Na základě těchto cenných epidemiologických dat lze potom v rámci preventivní medicíny navrhnout další opatření pro uvedenou specifickou skupinu pacientů [1,2].

Do této epidemiologické studie byla sbírána a následně analyzována data od pacientů z kardiologické databáze užívajících dabigatran, apixaban a rivaroxaban. Pro analýzu předběžných výsledků byla použita data od prvních 150 pacientů z databáze kardiologické ambulance Benedor Ostrava (50 pacientů pro výše jmenovaný jednotlivý lék). Citlivá data byla zaslepena tak, aby byl dodržen zákon o ochraně osobních údajů. Údaje byly zpracovány v programech EpiData a exportovány do programů Excel, Stata a OpenEpi. Další analýza vybraných parametrů byla prováděna pomocí Pearsonova chí kvadrát testu, Fisherova exaktního testu a testu symetrie. Pokud se v některé kategorii vyskytl malý počet dat, byl použit Fisherův exaktní test. Rozdělení do skupin bylo v případě Fisherova testu stejné jako u Pearsonova chí kvadrát testu. Statistická významnost byla nastavena na hladině 5 %.

Výsledky ‒ popis souboru pacientů užívajících NOAC

Sledovaný soubor pacientů zahrnoval 89 mužů (59 %) a 61 žen (41 %). V souboru tedy převažovalo mužské pohlaví, v případě jednotlivých léků byl trend rozložení pohlaví stejný. U jednotlivých léků bylo zastoupení mužů a žen následující ‒ dabigatran užívalo 29 mužů a 21 žen, rivaroxaban měl stejný poměr mužů a žen jako dabigatran, apixaban užívalo 31 mužů a 29 žen. Průměrný věk pacientů byl 73,5 roku (minimum 34 let a maximum 92 let).

Fisherovým exaktním testem bylo zjišťováno, zda byly ve věkových skupinách pacientů rozdíly v užívání jednotlivých NOAC. Respondenti byli rozděleni do tří následujících skupin: do 50 let včetně, 51‒70 let včetně a nad 71 let. V užívání/předepisování NOAC nebyl mezi věkovými skupinami prokázán statisticky významný rozdíl, tedy užívání, resp. upřednostňování preskripce určitého léku je nezávislé na věku pacientů (p = 0,669).

U celého zkoumaného souboru byla sledována i tělesná výška a hmotnost osob. Následně byl vypočítán index tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) a dle jeho hodnoty byl pacient zařazen do jedné z šesti skupin: 1. BMI < 18,5 (podvýživa), 2. BMI 18,5‒24,9 (normální hmotnost ‒ ideální), 3. BMI 25‒29,9 (nadváha), 4. BMI 30‒34,9 (lehká obezita), 5. BMI 35‒39,9 (středně těžká obezita), 6. BMI > 40 (těžká, morbidní obezita). Žádný respondent ze sledovaného souboru netrpěl podvýživou. Nejvíce osob mělo nadváhu (39,3 %), druhou nejčastěji se vyskytující kategorií byla čtvrtá skupina (32 % osob trpělo středně těžkou obezitou), a až poté následovala skupina druhá (16 % osob s normální hmotností). Lze tedy říci, že 84 % osob v souboru trpí buď nadváhou, nebo jedním ze čtyř stupňů obezity. Je alarmující, že ideální hmotnost si udržuje pouhých 16 % pacientů z celého souboru.

Součástí sledování byla také počáteční diagnóza, která indikovala pacienty k zahájení léčby NOAC. Bylo zjištěno, že u 121 pacientů byla léčba zahájena z důvodu počáteční diagnózy fibrilace síní, u šesti pacientů kvůli flutteru síní, u devíti pacientů byla počáteční diagnózou embolizace plic a u dalších devíti nemocných flebotrombóza dolní končetiny. U zbylých pěti pacientů byl důvodem zahájení léčby NOAC například stav po cévní mozkové příhodě, po atrioventrikulární blokádě apod. Dále bylo zjištěno, že dlouhodobě užívá NOAC 145 osob, což představuje 97 % celého souboru. Zbývající 3 % pacientů užívají NOAC krátkodobě, například po prodělání flebotrombózy apod.

Kromě počáteční diagnózy byla v souboru zkoumána i přidružená onemocnění (komorbidity) pacienta. V dotazníku bylo zaznamenáváno, jakými dalšími onemocněními osoba trpěla. Výčet diagnóz obsahoval např. onemocnění jater, ledvin, štítné žlázy, diabetes mellitus, ale i ischemickou chorobu srdeční nebo ischemickou chorobu dolních končetin. Další pacienti prodělali infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu. Přehled všech diagnóz a jejich absolutní četnosti v souboru přináší graf 1. Mezi nejčastěji se vyskytující komorbidity patřily hypertenze (86,6 %), ischemická choroba srdeční (58,6 %) a onemocnění plic (33,3 %). Maximální počet přidružených onemocnění na jednoho pacienta byl osm z možných patnácti. Nejčastěji měli pacienti tři další onemocnění, jednalo se celkem o 38 osob (25,3 %), osob se dvěma komorbiditami bylo 29 (19,3 %).

Je evidentní, že většina pacientů je polymorbidních, s velkým množstvím přidružených onemocnění. Proto bylo současně zjišťováno celkové množství léků, které pacient užíval. Do celkových počtů byla zahrnuta rovněž NOAC. Každý pacient užíval průměrně sedm různých léků denně (medián 6), minimum užívaných léků bylo dva, maximum 19 léků. Mezi nejčastěji předepisované léky byly řazeny betablokátory, které užívalo téměř 65 % osob v souboru, diuretika užívalo 45 % pacientů a léky na snížení plazmatické koncentrace cholesterolu 42 % osob v souboru.

Celkem 109 pacientům (73 %), kteří jsou nyní léčeni NOAC, byl v minulosti podáván warfarin. Jako důvod změny preskripce byly udávány nežádoucí účinky či limitace léčby. Nejčastější příčinou vedoucí k přechodu z léčby warfarinem na jakýkoliv typ NOAC byla labilní hodnota mezinárodního normalizovaného poměru (international normalized ratio, INR). Dalším důvodem k přechodu na léčbu jiným antiko­agulanciem byl výskyt krvácivých příznaků, na něž si stěžovalo 15 pacientů. Celkem osm osob udávalo alergické reakce po warfarinu.

S onemocněním srdce a cév úzce souvisí také životní styl jednotlivce. Kromě již výše uvedené obezity je významným rizikovým faktorem pro vznik kardiovaskulárních chorob rovněž kuřáctví. Celkem 92 osob (61,3 %) udávalo, že nikdy nekouřilo, 23 osob (15,3 %) neuvedlo žádná data o kuřáctví a 20 pacientů (13,3 %) byli exkuřáci. Obdobně byla zjišťována data o pití alkoholu ‒ 54 osob (36 %) nepije alkohol, 70 pacientů (46,7 %) pije alkohol příležitostně a u 15,3 % pacientů data nebyla uvedena. Databáze umožnila získat informace o dalších životních návycích, konkrétně o pití kávy ‒ 96 pacientů (64 %) pije kávu (ať už pravidelně, nebo příležitostně), 31 osob (20,7 %) nepije kávu vůbec a u 23 osob (15,3 %) nebyly informace uvedeny. Jiné údaje týkající se faktorů životního stylu nebylo možné z databáze, resp. z dokumentace pacientů obdržet.

Limitace studie

Uvedená epidemiologická studie zaměřená na NOAC, resp. její předběžné výsledky zahrnují data od 150 pacientů. Co se týče rozsahu a velikosti, nelze údaje srovnávat s průkaznými studiemi ARISTOTLE, ROCKET AF či RE LY, nicméně sledování poskytuje jistý náhled na užívání NOAC. Sběr dat pokračoval až do konce roku 2017, v současné době jsou kompletně analyzována a je možné, že již přinesou přesnější informace o této specifické skupině pacientů.

Dalším limitem studie jsou zjištěné četné komorbidity a množství medikace. Pokud byly zaznamenány nežádoucí účinky, nelze s jistotou tvrdit, že je jejich výskyt důsledkem užívání NOAC.

V neposlední řadě je třeba zmínit i možnost chyby při vpisování záznamů do dokumentace pacientů několika různými lékaři a dalším zdravotnickým personálem, protože každá z těchto osob disponuje jiným systémem zápisu informací. Tento problém byl pozorován zejména v případě dat ze všeobecné anamnézy.

Diskuse

Předložená studie zpracovává data prvních 150 pacientů v souboru. Získány byly údaje o pohlaví, věkovém rozložení, o četných komorbiditách a množství užívaných léků. To vše jsou cenná data, na jejichž základě lze stanovit další opatření při komplexní péči o pacienty ‒ od preskripce až po doporučení a poučení o možnostech prevence týkajících se zejména kardiovaskulárních onemocnění.

Celkem 59 % sledovaného souboru tvořili muži a dále byl soubor členěn podle druhu užívaného NOAC. Každá léková skupina byla složena vždy z 50 pacientů, jejichž průměrný věk představoval 73,5 roku. Uvedená data v podstatě korespondují s údaji v „Profile of Czech AF (Atrial Fibrillation) 2012“, což byl epidemiologický výzkum s cílem poskytnout komplexní pohled na pacienty s nevalvulární fibrilací síní v České republice zaměřený na prevenci cévní mozkové příhody, jehož se zúčastnilo 197 českých lékařů – internistů a kardiologů. Vyhodnocena byla data 982 nemocných s průměrným věkem 69,9 ± 10,04 roku. Podobné závěry přinesl slovenský epidemiologický průzkum u pacientů s průměrným věkem 65,4 roku v případě mužů a 70,5 roku v případě žen. V tomto rozmezí se pohybuje rovněž průměrný věk pacientů naší epidemiologické studie, v níž majoritní podíl nemocných trpí právě fibrilací síní. Ve studii Profile of Czech AF 2012 mírně převažovali muži (55,3 %), tento trend (59 %) potvrzuje také naše epidemiologická studie s NOAC [3].

Sledovány byly hmotnost a BMI pacientů ‒ 84 % osob v souboru trpí buď nadváhou, nebo jedním ze čtyř stupňů obezity (ideální tělesnou hmotnost si udržuje pouhých 16 % pacientů). Nadváha i obezita jsou spojeny s rizikem úmrtí na kardiovaskulární onemocnění. Potvrzena je pozitivní lineární korelace mezi hodnotou BMI a celkovou mortalitou, při nadváze a zejména při obezitě narůstá též inzulinová rezistence, a tedy rozvoj poruchy glukózové tolerance a diabetu 2. typu. Dochází ke zvyšování krevního tlaku ‒ vysoká hodnota byla zaznamenána u 86,6 % pacientů v souboru. Dalšími následky obezity jsou zvýšení četnosti symptomů systémového zánětu a protrombotických stavů, vznik dyslipidemie a albuminurie, výskyt odchylek v kardiovaskulárním a cerebrovaskulárním systému (endoteliální dysfunkce, srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, fibrilace síní, cévní mozková příhoda, abnormální geometrie levé komory, systolická a diastolická dysfunkce, zvýšená aktivita sympatiku), což jsou stavy a onemocnění, kvůli nimž jsou často indikována právě NOAC. Snížení tělesné hmotnosti či její udržování směrem k normě by zabránilo rozvoji výše jmenovaných stavů a je pravděpodobné, že by nebylo zapotřebí preskripce jakékoliv medikace (vyjma případů vrozených vad a patologických stavů). Je tedy třeba zdůraznit, že nadváha a obezita způsobují většinu zjištěných komorbidit ve sledovaném souboru. Vyvstává zde otázka, zda počáteční diagnóza ‒ tedy diagnóza, na jejímž základě byla předepsána NOAC ‒ byla zapříčiněna onemocněním, jež mají na svědomí právě nepřiměřená hmotnost a nezdravý životní styl [4].

Dále bylo zjištěno, že nejčastěji měli pacienti tři další onemocnění ‒ celkem se jednalo o 38 nemocných (25,3 %) ‒, osob se dvěma komorbiditami bylo 29 (19,3 %). Ve studii Profile of Czech AF 2012 měli pacienti naopak nejčastěji dvě přidružená onemocnění (27,5 %, tedy o 8,2 % více než v případě naší epidemiologické studie), tři přidružená onemocnění se vyskytla u 19,8 % osob (tedy o 5,5 % méně než v naší studii). Tyto o něco málo rozdílné výsledky mohly vzniknout v důsledku menšího vzorku pacientů či vybrané specifické skupiny nemocných z jednoho geografického místa. V případě Profile of Czech AF 2012 se jednalo o 197 kardiologů a internistů a byla hodnocena data 982 nemocných. Naše epidemiologická studie pracuje s průběžnými daty od 150 pacientů ze tří kardiologických ambulancí na území města Ostravy [3].

Ke dvěma nejčastějším komorbiditám u sledovaných pacientů patřily hypertenze (86,6 %) a ischemická choroba srdeční (58,6 %), tedy onemocnění ryze kardiovaskulární. Hypertenze představuje hlavní rizikový faktor rozvoje ischemické choroby srdeční, srdečního selhání, cerebrovaskulárních onemocnění, ischemické choroby dolních končetin, renálního selhání a vzniku fibrilace síní. Zde se nabízí možnost nejdříve vyřešit hypertenzi, ideálně nelékovou cestou, tedy efektivní změnou životního stylu, která uvede krevní tlak do fyziologických hodnot. Pokud by byl krevní tlak v normě, je pravděpodobné, že rizika rozvoje uvedených patofyziologických stavů se maximálně sníží a onemocnění se dostanou pod částečnou kontrolu [4].

Všechny výše jmenované počáteční diagnózy se sa­mo­z­řej­mě shodují s indikacemi pro podávání NOAC. Nejpočetnější diagnózou byla fibrilace síní u 121 pacientů, dále následovaly diagnózy flutter síní, embolizace plic a flebotrombóza dolní končetiny. U dalších nemocných byl důvodem zahájení léčby NOAC například stav po cévní mozkové příhodě, po atrioventrikulární blokádě apod. [5‒7].

Warfarin užívalo před preskripcí NOAC 109 pacientů. Tito pacienti byli z léčby warfarinem převedeni na NOAC převážně kvůli nestabilní hodnotě INR, některému typu krvácení či alergické reakci. V ostravské epidemiologické studii se krvácení jako nejčastější nežádoucí účinek při užívání warfarinu objevilo u 15 pacientů (13,7 %). Výskyt krvácivých komplikací v tomto vzorku nemocných byl vyšší, než je uváděno v literatuře (1‒10 %). Alergické reakce na warfarin bývají obecně velmi vzácné, obvykle nepřekračují 0,01 %, v našem souboru byly zaznamenány u osmi jedinců (7,3 %). Otázkou je, proč se u této specifické skupiny pacientů alergická reakce vyskytovala tak často oproti standardu a zda nežádoucí účinek nebyl chybně zařazen do skupiny alergie. Přesná odpověď by byla možná pouze po podrobnější analýze vzorku pacientů, prostřednictvím přímého rozhovoru s nemocnými nebo s jejich ošetřujícími kardiology [8].

Výzkumem bylo dále zjištěno, že celých 10 % pacientů kouří buď pravidelně, či příležitostně. Velmi pozitivním trendem je fakt, že 92 osob ze souboru (61,3 %) udávalo, že nikdy nekouřily. Celkem 20 pacientů (13,3 %) v této studii byli exkuřáci. Jak vyplývá z českých doporučení pro léčbu závislosti na tabáku, je kouření v Evropě i v České republice příčinou každého pátého úmrtí, což u nás představuje každý rok přibližně 18 000 úmrtí. Vliv kouření na rozvoj kardiovaskulárních onemocnění je zprostředkován řadou mechanismů. Uplatňují se genetická predispozice, změny vazomotorických funkcí endotelu, strukturální poškození endotelu, změny poddajnosti cévní stěny, změny spektra krevních lipidů, změny funkce krevních destiček a trombofilie, působení volných kyslíkových radikálů, snížení koncentrací antioxidantů, přítomnost zánětlivých změn a infekce v cévní stěně [9].

Celkem 54 osob (36 %) ze souboru nepije alkohol, 70 osob (46,7 %) pije alkohol příležitostně a u 15,3 % osob data nebyla uvedena. Zdravotní dopady rizikového a škodlivého pití jsou významné z hlediska zdravotního stavu celé populace. Zpráva o alkoholu a zdraví ve světě vydaná Světovou zdravotnickou organizací (WHO) v roce 2011 o tom přinesla řadu vědecky dokumentovaných poznatků. Alkohol se podle zprávy podílí na celkové roční úmrtnosti ve světě 4 %, přičemž nejčastěji jde o úmrtí v důsledku úrazů, nádorových onemocnění, kardiovaskulárních chorob a onemocnění jater [10].

Celkem 96 pacientů (64 %) pije kávu (ať už pravidelně, nebo příležitostně), 31 pacientů (20,7 %) nepije kávu vůbec a u 23 osob (15,3 %) nebyly informace uvedeny. Podle desetileté americké studie mají lidé, kteří konzumují až pět šálků kávy denně, nižší mortalitu včetně úmrtí na srdečně cévní choroby a diabetes mellitus než osoby, které kávu nepijí. Stejné výsledky byly zjištěny také u kávy bez kofeinu. Stále přibývá vysoce kvalitních studií dokládajících, že lidé, kteří pijí kávu, jsou celkově zdravější. Káva obsahuje kromě kofeinu řadu prospěšných látek, jako jsou fenolové kyseliny, flavonoidy a draslík. Možné ovšem je, že pití kávy jde ruku v ruce se zdravými návyky, jako je cvičení nebo zdravější strava, což ve sledováních často nebývá zohledňováno. Výsledky většiny takových hodnocení tedy nelze jednoduše interpretovat tak, že pití kávy je spojeno s nižší celkovou mortalitou [11,12].

Možná doporučení pro praxi

Kardiovaskulární onemocnění (včetně většiny indikací NOAC, jako je například cévní mozková příhoda, žilní tromboembolie, plicní embolie a fibrilace síní) jsou celosvětově hlavní příčinou úmrtí nejen u nás a v Evropě, ale i na celém světě. Proto je třeba se touto problematikou intenzivně zabývat a navrhovat efektivní opatření pro snížení prevalence těchto onemocnění a jejich dopadu na celou společnost.

Tento epidemiologický výzkum naznačil, že mnoho pacientů užívajících NOAC je polymorbidních, užívají v průměru sedm léků denně (minimálně dva léky), a navíc trpí velmi často nadváhou (39 %) či obezitou (45 %), hypertenzí (86,6 %), ischemickou chorobou srdeční (58,6 %) a necelá čtvrtina i diabetem 2. typu (22 %). Majoritní většinu těchto chorobných stavů lze správnou životosprávou dostat pod kontrolu nebo je eliminovat na minimum. Česká kardiologická společnost uvádí, že více než třem čtvrtinám všech úmrtí na kardiovaskulární onemocnění lze zabránit přiměřenou úpravou životosprávy.

Evropská kardiologická společnost (ESC) a Česká kardiologická společnost vydaly v roce 2014 dokument „Souhrn Evropských doporučení pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění v klinické praxi“. Tento dokument uvádí metodiku prevence kardiovaskulárních onemocnění, odpovídá na otázku, proč je prevence v této oblasti zapotřebí, pro koho má být přínosná, jak tuto prevenci provádět a kde programy prevence nabízet [4].

Česká kardiologická společnost uvádí důležitá fakta o kardiovaskulárních onemocněních. Tyto choroby postihují muže i ženy; ze všech úmrtí osob ve věku do 75 let v Evropě jsou zodpovědné za 42 % případů u žen a za 38 % případů u mužů. Preventivní opatření mají být uplatňována po celý život, od narození (případně již prenatálně) až do stáří. Celopopulační prevence a prevence u osob s vysokým rizikem se musejí vzájemně doplňovat. Přístup omezený pouze na osoby s vysokým rizikem je méně účinný, stále ještě chybějí edukační programy zaměřené na celou populaci. Navzdory mezerám v našich poznatcích existuje velké množství důkazů pro intenzivní intervenci uplatňovanou na celkové úrovni i v individuálním přístupu [4].

Obecně se v prevenci kardiovaskulárních nemocí jedná o celkovou změnu v chování, kde jsou efektivní zejména kognitivně behaviorální metody. Základem zlepšení kardiovaskulárního zdraví a zdraví obecně je zanechání kouření, dodržování zásad zdravého a přiměřeného stravování. Dále je potřebné začlenění vhodné a dostatečné pohybové aktivity do běžného života pacienta a s tím související redukce nadváhy, obezity a také snižování krevního tlaku. Rovněž psychologická intervence může pomáhat při zvládání psychosociálního stresu, který je zodpovědný za vznik či zhoršování některých kardiovaskulárních nemocí. Je třeba mít pod kontrolou diabetes mellitus 2. typu, zejména prostřednictvím dodržování výše uvedených doporučení [4].

Prevenci v oblasti kardiovaskulárních chorob mají na starosti jak praktičtí lékaři, tak i kardiologové a další lékaři a zdravotníci ve všech možných specializacích, kteří se ve své běžné praxi s těmito pacienty potkávají. Edukace nemocných v ordinacích by měla být automatická i pro zdravotní sestry.

Dále je třeba doplnit, že lékaři předepisující NOAC by měli zohledňovat u každého jednotlivého pacienta specifické rizikové faktory. Zejména jejich věk, hmotnost, životní styl a užívání dalších léků. Ve studii se objevil pacient, který užíval 19 léků včetně NOAC. Zde by byla vhodná spolupráce či konzultace s ostatními odbornými lékaři, aby nedocházelo k nadměrné zátěži pacientů zbytečnou medikací, a tím i k vystavení riziku vzniku a rozvoje nežádoucích účinků. Pokud by se u nemocného objevily nežádoucí účinky, nelze s přesností zjistit, který z jeho četných předepsaných léků tyto nežádoucí reakce způsobil.

Závěr

Nová perorální antikoagulancia představují velký pokrok v kardiologické terapii. Jejich velkou výhodou je zejména fakt, že není třeba monitorovat léčbu. Díky tomu se zvyšuje dostupnost terapie pro špatně pohyblivé nemocné, zejména pro seniory. Dále kleslo riziko vzniku lékových a potravinových interakcí, snížil se výskyt závažných krvácení a zrychlil se nástup účinku. Tyto vlastnosti jsou výhodné v řadě indikací a usnadňují léčbu zejména nemocných s fibrilací síní či s tromboembolickou nemocí. Dalším aspektem je bezpečnost léčby. Vycházíme li z dat z klinických studií, pak vyšší bezpečnost terapie je zcela nepochybně další významnou předností [13].

Nicméně jako každý lék mají i NOAC své limitace a nežádoucí účinky, jimiž je třeba se nadále zabývat. Je vhodné zjišťovat co nejvíce informací o specifické skupině pacientů užívajících tyto léky. Na základě získaných informací lze zefektivnit péči o tyto nemocné, včetně návrhu preventivních opatření. Z našeho výzkumu vyplynulo, že by bylo vhodné se zaměřit na preventivní opatření, jež by snížila zejména hmotnost a krevní tlak pacientů, tedy výskyt hlavních rizikových faktorů pro vznik či rozvoj onemocnění (například ischemické choroby srdeční, fibrilace síní, srdečního selhání). Uvedené nemoci jsou často indikací pro preskripci jak NOAC, tak i dalších skupin léků.

Péči o pacienty užívající NOAC je třeba zajistit komplexně. Lékař, ale i nelékařský personál mají povinnost nemocné řádně edukovat o správném užívání léku, o možných nežádoucích účincích a také je poučit o možné (někdy velmi potřebné) úpravě životního stylu, která by pacientům zlepšila zdraví, potencionálně snížila počet užívaných medikamentů a tím významně zkvalitnila a ulehčila jejich život.